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Il. Essais PHARMACODYNAMIQUES SUR LE CHLORHYDRATE D'APOMORPHINE AMORPHE

EXPÉRIENCE XVII (9 août 1892).

Chlorhydrate d'apomorphine trouvé dans les collections du laboratoire, n'ayant pas d'autres indications, mais présentant tous les caractères physico-chimiques que nous attribuons aux sels amorphes. — Solution à 2 pour 100.

Petit chien, 10 kilogrammes, en parfait état. — Injection, dans la jugulaire, de 14 centigrammes de médicament.

Au moment de l'injection, trouble respiratoire passager, caractérisé surtout par une accélération légère avec augmentation de l'amplitude des mouvements ; le pouls faiblit et’ devient très dépressible, On note aussi des mâchonnements avec hypersécrétion salivaire ; l'animal a de plus des borborygmes bruyants suivis presque immédiatement de défécations et, après quelques mouvements de défense sans énergie, il se trouve soudainement plongé dans un calme profond.

Il reste inerte sur la table, sans défense, sans force, en résolution musculaire complète ; on peut le piquer, le pincer, le frapper assez fortement, il paraît ne pas sentir ou très imparfaitement, La respiration est ralentie, superficielle, les yeux sont en strabisme interne la paupière dilatée, mais la muqueuse conjonctivale a conservé sa sensibilité et la paupière se ferme au contact,

Si ce n’était cette persistance de la sensibilité de la conjonctive, on aurait absolument la reproduction d’un sommeil chloralique profond et, sans forcer les rapprochements, l'attitude générale de notre chien est absolument celle d’un animal profondément anesthésié.

Quand on le déplace il n'a aucune résistance ; si on le porte, il se laisse aller comme un cadavre ; la tête, les pattes, l’en-

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semble du corps, en complète résolution, pendent et oscillent comme si tout était mort. On peut donner à l'animal les positions les plus bizarres, même les plus incommodes, illes conserve sans tenter le moindre effort pour prendre une attitude naturelle.

Pas la moindre excitation, pas d’hyperexcitabilité.

Cet état de choses a duré une demi-heure environ, après quoi on à vu apparaître quelques mouvements spontanés, des extensions des membres comme en présentent les sujets qui s'étirent au moment du réveil ; la sensibilité est toujours un peu émoussée, mais la résolution musculaire a disparu.

Quand notre chien cherche à se mettre debout, il le fait avec difficulté ; son train postérieur est excessivement faible et, comme dans la deuxième phase de l'action de l’apomorphine cristallisée, 1l conserve franchement l'attitude hyénoïde. Il reste de préférence couché sur le ventre, les pattes allongées en arrière, manifestant quelques tendances àtourneren cercle. Au fur et à mesure qu'il se rétablit, ce besoin de mouvement s'accuse et devient une cause d’agitation continuelle.

Pas plus au début que longtemps après l'injection, cette bête

n'a jamais vomi.

EXPÉRIENCE XVIII (5 août 1892).

Chlorhydrate d'apomorphine amorphe d’origine inconnue, mais ayant tous les caractères de ce sel.

Voulant étudier les effets des doses fortes, j'injecte, par seringues de 5 centimètres cubes et coup sur coup, 75 centigrammes de chlorhydrate amorphe, dans la jugulaire d’un chien de 10 kilogrammes.

Dès les premières seringues, un peu de suffocation, hypersalivation légère, troubles respiratoires, mais pas de vomissements,

On entend des borborygmes très bruyants, même à distance,

et l'animal a des défécations répétées, sans efforts d'expulsion apparents.

Après l’injection des 66 premiers centigrammes, la respiration s'arrête complètement, l'animal est inerte, insensible et en résolution musculaire,

Les mouvements respiratoires ne réaparaissant pas, on pratique la respiration artificielle.

Au bout de quelques minutes cette syncope a disparu, mais le chien est plongé dans l’immobilité la plus absolue.

Il n’a plus aucune défense, plus de mouvements spontanés ; il est à peine sensible et supporte sans rien manifester les excitations et les contacts habituellement douloureux.

Seule la conjonctive a conservé sa sensibilité, mais à part cela on pourrait confondre l'état de notre animal avec celui d'un sujet profondément anesthésié au chloral,

Cinq minutes environ après l'injection des 75 centigrammes, la respiration s'arrête encore mais d'une façon définitive cette fois, car peu de temps après le cœur s'arrête aussi.

A l'autopsie j'ai relevé une congestion intense de tous les tissus. Le poumon est gorgé d’un sang noir, la rate est violacée ainsi que le foie.

Rien autre de notable.

EXPÉRIENCE XIX (8 août 1892).

Chlorhydrate d'apomorphine amorphe, essayé déjà le 5 avril.

Chien de 12 kilogrammes, bien portant; injection intra -veineuse de 3o centigrammes de sel,

Troubles respiratoires ; pas de vomissements, borborygmes, défécations, hypersalivation. Immobilisation rapide, Le chien mis sur le sol ne bouge plus; inerte, plongé dans un abrutissement complet, il est insensible et en résolution musculaire comme un animal anesthésié.

La respiration, très ralentie, s'arrête brusquement ; toutes les dix secondes, l'animal a simplement un mouvement spontané

d'inspiration avec flexion de la tête et ouverture spasmodique. de la bouche.

Cet état persiste pendant quinze minutes, mais au bout de ce temps le cœur s'arrête et le sujet meurt.

Dans cette, expérience, on a laissé la syncope respiratoire persister sans chercher à la combattre ; il est possible que des mouvements et des manœuvres de respiration artificielle eussent pu la faire disparaître et prolonger la survie du sujet,

EXPÉRIENCE XX (1 mars 1897).

Chlorhydrate d'apomorphine amorphe (Merck) ayant tous les caractères physico-chimiques ci-devant décrits :

Gros chien danois, 40 kilogrammes, jeune; fortement déprime par une pleuro-pneumonie aiguë assez grave. Injection de 15 centigrammes de chlorhydrate d'apomorphine amorphe dans la jugulaire.

Troubles respiratoires immédiats ; hypersécrétion salivaire ; bruits intestinaux indiquant le réveil du péristaltisme, d'ailleurs vérifié par des défécations.

Pas de vomissements; mais après quelques mouvements de défense, l'animal est brusquement plongé dans l'inertie la plus complète avec insensibilité et résolution musculaire.

Etendu sur le flanc, il a les apparences du chien chloralisé, moins cependant la persistance du réflexe cornéen.

Malgré la petite quantité de médicament injecté par rapport au poids du sujet, celui-ci est resté dans le même étatet ne s’est pas rétabli. Il est mort par arrêt primitif de la respiration, trois heures et demie après le début de l’expérience. Pas de vomissements.

Ce résultat, rapidement mortel, doit être mis sur le compte de l’état pathologique du sujet. |

EXPÉRIENCE XXI (2 avril 1897).

Petit chien boule, 12 kilogrammes; injection veineuse de 18 centigrammes de chlorhydrate d’apomorphine amorphe (Merck),

Au moment de l'injection, la respiration s'accélère en devenant plus profonde, Aussitôt après, l'animal, pendant quinze secondes environ, entre dans une phase d'excitation assez violente; il crie et se débat avec énergie; mais rapidement ses forces l’abandonnent ; il se calme et tombe lourdement sur le flanc. Des défécations involontaires signalent le réveil du péristaltisme intestinal, mais toujours pas de vomissements.

La dépression générale s’accuse de plus en plus et, bientôt, le sujet est réduit à l’état d’un corps inerte, en résolution musculaire, dont la sensibilité a disparu ou est considérablement émoussée.

D'ailleurs, l'examen plus minutieux des fonctions apprend que le cœur est faible, accéléré ; le pouls très dépressible; la respiration ralentie, La muqueuse oculaire est vivement congestionnée; les yeux sonten strabisme,convergents, comme chez les animaux endormis. À part la sensibilité cornéenne qui persiste, le sujet inerte, insensible, est plongé dans une narcose profonde.

Il est dans cet état depuis dix minutes environ, lorsqu'on le metsur la table pour explorer sa sensibilité de plus près.

Sans aucun moyen de contention ni de fixation, sans même qu'il paraisse s’en apercevoir, on pratique une large incision sur toute la longueur de la partie inférieure du cou; on dissèque et sépare les muscles et on va à la recherche de la carotide et du cordon vago-sympathique.

Pendant toutes ces manipulations, le sujet n’a pas le moindre mouvement de défense:ilest tout aussi immobile, par moment, cependant, la respiration s'accélère un peu, mais c'est tout,

L'isolement du vago-sympathique et sa section en travers ne

sont pas mieux sentis; pas plus que l'excitation de son bout central qui détermine instantanément et rapidement la dilatation de la pupille.

L'excitation est portée ensuite sur le bout périphérique et détermine fort bien l'arrêt ou le ralentissement du cœur, suivant l'intensité du courant. | © Dans cette expérience, nous avons ainsi acquis la preuve que, au lieu d’être hyperexcitante et convulsivecomme l'apomorphine cristallisée, l’apomorphine amorphe, introduite dans une veine, détermine une narcose profonde non seulement accompagnée de résolution musculaire, mais d'une insensibilisation effective et réelle, permettant de faire les opérations les plus douloureuses. Nous enregistrons le fait et le reprendrons en détail plus loin, car il mérite d'être vu de très près à différents égards.

EXPÉRIENCE XXII (2 avril 1897).

Dans les mêmes conditions que précédemment, nous injectons, dans la veine d'un chien de 14 kilogrammes, 20 centigrammes de chlorhydrate d'apomorphine amorphe. Nous assistons au déroulement des mêmes symptômes immédiats et consécutifs décrits dans l'observation précédente.

Troubles respiratoires , hypersalivation légère, défécations, un peu d'agitation, puis, rapidement, calme complet, résolution musculaire, insensibilité, etc. Pas de vomissements.

Dix minutes après on peut, dans des conditions d’immobilisation complète et d'insensibilisation suflisante, pratiquer une opération légère, après laquelle l'animal est conservé pour voir les suites.

C'est au bout de trente-cinq minutes environ qu'il se relève, montrant, comme les autres, une grande faiblesse dans le train postérieur; il est un peu agité et cherche à tourner en cercle,

mais une fois reconduit dans sa loge, il paraît assez calme. Aucun vomissement de retour,

EXPÉRIENCE XXII (2 avril 1897).

Petit chien très vigoureux, pesant 14 kilogrammes. Injection xéineuse de 10 centigrammes de chlorhydrate d’apomorphine amorphe (Merck).

Un peu d'accélération respiratoire au moment de l'injection, suivie de cris avec mouvements de défense très énergiques ; mais ceci ne dure pas, et 30 secondes ne se sont pas écoulées que déjà survient une grande dépression nerveuse suivie de près par la narcose profonde, que nous avons déjà vue, narcose, avec résolution musculaire, insensibilisation mais persistance du réflexe cornéen,

Cette action narcotique a duré environ une quinzaine de minutes; relativement à celles que nous avons déjà vues, elle a été plus courte, mais tout aussi profonde, cependant. Au réveil un peu d'agitation, attitude hyénoïde légère ; aucune suite fâcheuse.

Cet animal n’a pas vomi une seule fois, pas plus au début

que longtemps après.

Nous aurons certainement encore l’occasion de décrire accessoirement les effets du chlorhydrate d'apomorphine amorphe, mais les expériences précédentes suffisent pour démontrer que, quand ce sel est Introduit dans la veine du chien, il détermine des troubles et des modifications fonctionnelles bien différentes de ceux qui suivent l'administration de l’apomorphine cristallisée.

Les particularités à bien mettre en évidence et sur lesquelles nous attirons l’attention sont les suivantes :

Au début, même à dose modérée, action dépressive, narcotique, conduisant à la résolution musculaire

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complète; comme durée, cette action paraît assez en rapport avec la quantité de médicament administrée.

Cette action dépressive est, ou non, précédée d’une legère excitation primitive, fugace ; mais elle se produit toujours avec réveil du péristaltisme, défécalions, parfois hypersécrétion salivaire, mais jamais de vomissements. |

Pendant qu’ils sont ainsi narcotisés, inertes el insensibles, les animaux conservent encore leur réflexe cornéen.

Quand ces phénomènes disparaissent, on peut voir apparaître un peu d’agitation, en grande partie gênée par une faiblesse du train postérieur, qui force le sujet à se coucher les membres étendus en arrière. Parfois se montrent des mouvements forcés, en manège ou en aiguille, le corps étant incurvé en cercle d’un côté.

Mais, quand les doses sont modérées et les sujets en bonne santé, tout disparaît sans aucune suite fàcheuse.

Nous avons vu, dès le début, que les doses fortes, 30 centigrammes pourles chiensde 12 à 15 kilogrammes, sont dangereuses; elles occasionnent avec la plus grande facilité des syncopes respiratoires et tuent les animaux sans la moindre crise, en plein collapsus, par arrêt primitif de la respiration.

Si ce tableau est mis en parallèle avec celui que nous avons donné des effets de l’apomorphine cristallisée, les différences que nous faisions pressentir, entre les deux agents de même nom dont nous nous occupons, sont suffisamment démontrées: mais nous allons

trouver dans des expériences graphiques un complément de renseignements et un moyen de pousser plus avant notre analyse pharmacodynamique.

Il eût peut-être été préférable de grouper ces recherches avec celles du même genre que nous avons faites sur la morphine, mais la démonstration que nous poursuivons justifie le changement que nous croyons devoir apporter 1ci à notre plan général,

Dans nos essais graphiques, nous avons employé un outillage dont nous nous servons couramment au laboratoire de physiologie, et qui nous donne un tracé de respiration avec le pneumographe direct, un tracé du pouls avec le sphygmographe à doigt de gant de Chauveau et les variations de la pression, avec un manométrographe à mercure inscrivant horizontalement. Les données que l’on obtient par l'association de ces trois procédés d'analyse sont, comme on va le voir, très instruclives.

IIf. DIFFÉRENCIATION DES EFFETS DU CHLORIYDRATÉE CRIS- TALLISÉ ET DU CHLORIHYDRATE AMORPHE PAR L'ÉTUDE GRAPHIQUE DE CERTAINES MODIFICATIONS CIRCULATOIRES ET RESPIRATOIRES

EXPÉRIENCE XXIV (12 février 1897).

Chlorhydrate d'apomorphine cristallisé (Merck).

Gros chien de 35 kilogrammes, dont on inscrit la respiration, le pouls et la pression carotidienne. On prend un premier fragment de tracé normal, qui doit servir de terme de comparaison

et nous donne l'état des fonctions avant l'injection du médicament. k Ce tracé (fig. 1) indique: 165 millimètres de pression; 158

pulsations et 9 mouvements respiratoires par minute,

Fig. 1. — Tracé normal avant médicamentation : m, Pression carotidienne; — P, sphygmographe; — R, respiration; — S, secondes (o pour la pression). (Réduction 1/3.)

On injecte 20 centigrammes de chlorhydrate d’apomorphine cristallisé dans la jugulaire. Le premier résultat de cette injection est une chute immédiate de la courbe manométrique, qui descend à 64 millimètres et remonte ensuite brusquement à 244 millimètres

Tout ceci, indiqué sur la figure 2, se passe en moins de vingt secondes.

Un autre phénomène est très apparent aussi sur le même tracé, c’est le ralentissement du cœur et le renforcement considérable des pulsations, qui ont trois fois plus d'amplitude que sur le tracé normal,

Cet état persiste environ cinq minutes, tant que le sujet ne

s'agile pas trop; mais après ce temps survient l'excitation et

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tous les effets habituels de l'hyperexcitabilité que détermine l'apomorphine cristallisée, La respiration s'accélère, les pulsations sphygmographiques ont moins de force et sont plus rapides, mais la pression se maintient toujours à un niveau supérieur (tracé 3),

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Fig. 3. — Cinq minutes après l'injection d'apomorphine. (Réduct, 1/3.)

Peu à peu, la pression retombe et paraît devoir reprendre son niveau normal, pendant que les pulsations cardiaques ellesmêmes sont beaucoup moins énergiques. Une deuxième injection de 20 centigrammes remonte de nouveau la pression et la maintient élevée jusqu'à la fin de l'expérience où on relève les renseignements inscrits sur le tracé 4.

Le chien est débarrassé des appareils et mis à terre; il est manifestement excité, mais il n’a pas cet affolement des sujets dont nous avons parlé déjà; cependant il ne reste pas en place et cherche toujours à tourner en manège.

Trente minutes après la fin de l'expérience, une heure un

quart environ après le début, l'animal présente des. vomissements répétés et assez violents,

Ce premier tracé, dont les résultats seront confirmés par les suivants, est remarquable par la netteté avec laquelle se sont.

manifestées des actions cardiaques de renforcement et l’hypertension artérielle,

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Fig. 4. — Après injection de 20 cenligrammes d’apomorphine ; cristallisée. (Réduct. 1/3.)

EXPÉRIENCE XXV (9 février 1897).

Chlorhydrate d'apomorphine cristallisé (Merck).

Chien 15 kilogrammes: dont on inscrit la respiration, le pouls et la pression. ;

Injection de 20 centigrammes de chlorhydrate d'apomorphine dans la jugulaire. Après neuf secondes, la courbe HO |; trique s'élève brusquement, sans présenter la chute immédiate que nous avons vue parfois; les mouvements respiratoires co plus rapides et plus profonds et le cœur, en s'accelérant, étiEn plus faible; tout ceci se voit très bien sur le tracé 5 qui coïncide

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exactement avec le moment de l'introduction de la solution dans la veine.

Cependant, ces premiers effets sont rapidement remplacés par des modifications fonctionnelles plus en rapport avec celles que

nousavons vues dans le précédent essai. Quinze secondes après,

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