I. Essai chez le Lapin

EXPÉRIENCE XXXVI (16 février 1897).

D « 4 : - À. Chlorhydrate d'apomorphine cristallisé (Merck). — Injec-

tion tres lente d'une solution à 2 pour 100 dans la veine du lapin. Dès les premiers centimètres cubes, l'animal commence à

a? “ n APE 2e

s'agiter et présente des mouvements de défense brusques et

d'apparence convulsive, qui n'ont pas cessé un seul instant et se sont au contraire exagérés progressivement.

La mort est survenue au milieu d’une convulsion violente, après l'introduction de 7 centimètres cubes, soit 14 centigrammes de sel.

Le lapin pesant 2 kg. 075, on a 67 milligrammes par kilogramme.

B. Chlorhydrate d'apomorphine amorphe (Merck). — Injection tres lente d'une solution à 2 pour 100 dans la veine d’un lapin,

Dès les premiers centimètres cubes, l'animal présente de l’agitation et quelques secousses d'une violence modérée; mais cette agitation spontanée se calme peu à peu et le sujet ne garde qu une très vive hyperexcitabilité. 11 meurt sans crise finale, après l'injection totale de ro centimètres cubes, soit 20 centigrammes de poison.

Ce lapin pesait 1 kg. 980 grammes; ce qui donne, comme coefficient toxique, 101 milligrammes par kilogramme.

C. Chlorhydrate de morphine. — Injection très lente d’une solution à 2 pour 100, dans la veine d’un lapin de 2 kg, 110.

Pendant toute la durée de l'expérience, le lapin est très calme ; vers la fin seulement il devient très hyperexcitable, s’agite par moment, sursaute au moindre bruit et sous l'influence du moindre contact.

Finalement, il meurt au milieu d’une crise et d'un spasme tétaniforme, après avoir reçu 65 centimètres cubes, ce qui, d’après le titre de la solution, représente 1 gr. 30 de morphine. Le lapin pesant 2 kg. 110, on a 61 centigrammes par kilogramme.

En résumé, dans ces premiers essais, le degré de toxicité de chaque agent s’est trouvé fixé à :

0,067 par kilogramme de lapin, pour le chlorhydrate d’apomorphine cristallisé ;

0,101 par kilogramme de lapin, pour le chlorydrate d’apomorphine amorphe ;

- 0,610 par kilogramme de lapin, pour le chlorhydrate de mor-

phine.

ue 100

EXPÉRIENCE XXXVII (17 février 1897).

A, Chlorhydrate d'apomorphine cristallisé (Merck). — Dans les mêmes conditions que précédemment, injection très lente d'une solution à 2 pour 100 dans la veine d'un lapin de 1 kg. 980.

Le premier demi-centimètre cube est à peine injecté, que survient l'agitation avec secousses brusques périodiques et renforcement du cœur.

Malgré la modération apportée à l'introduction du poison, l’agitation et l’hyperexcitabilité vont en s'accusant, pendant toute la durée de l’expérience.

Enfin, l'animal prend une crise violente de tétanisme et meurt peu de temps après, ayant reçu 6 centimètres cubes de la solution, soit 12 centigrammes de chlorhydrate d’apomorphine.

Le lapin pesant 1 kg, 980, on a 66 milligrammes comme coefficient de toxicité.

B. Chlorhydrate d'apomorphine amorphe (Merck), — Injection très lente d’une solution à 2 pour roo dans la veine d'un lapin de 2 kg. 170.

Comme le précédent, l'animal commence à s’agiter aussitôt après avoir reçu le premier demi-centimètre eube. Cette agitation se traduit par des secousses brusques, périodiques, avec hyperexcitabilité ; puis survient une période de calme pendant laquelle le lapin ne bouge pas spontanément, il est seulement très hyperexcitable.

Après l'injection de 9 centimètres cubes surviennent encore quelques secousses convulsives et l'animal meurt, sans spasme, par arrêt primitif et subit de la respiration, ayant reçu 12 centimètres cubes, soit 24 centigrammes de poison.

La dose toxique par kilogramme est done 110 milligrammes,

C. Chlorhydrate de morphine. — Injection tres lente, d'une solution exactement titrée à 2 pour 100, dans la veine d’un lapin de 2 kg. 080. Pendant toute la première partie de l’expé-

rience, l'animal paraît très calme et ne se défend pas. C'est seulement après avoir reçu 14 à 15 centimètres cubes qu'il montre une hyperexcitabilité qui s'accuse progressivement et s'exagère de plus en plus. Vers la fin, il prend une crise tétaniforme, mais il ne meurt que peu de temps après, sans spasme final, ayant reçu la dose totale de 60 centimètres cubes, représentant 1 gr. 20 de poison,

Le lapin pesant 2 kg. 080, on a 58 centigrammes par kilogramme,

Le résumé de ces essais établit, comme coefficient toxique de chaque médicament :

66 milligrammes par kilogramme de lapin, pour le chlorhydrate d'apomorphine cristallisé ;

110 milligrammes par kilogramme de lapin, pour le chlorhydrate d'apomorphine amorphe ;

580 milligrammes par kilogramme de lapin, pour le chlorhydrate de morphine.

EXPÉRIENCE XXXVIII (29 mai 1897).

Dans les mêmes conditions que précédemment, nous avons déterminé le coefficient toxique des deux apomorphines et de la morphine. Les effets observés pendant l'injection ont été ceux que nous venons de décrire, aussi donnons-nous seulement ici les résultats numériques.

A. Lapin de 2 kg. 330 grammes, Lué par 15 centigrammes d'apomorphine cristallisée, soit 64 milligrammes par kilogramme.

B. Lapin de 2 kg. 405 grammes, tué par 21 centigrammes d'apomorphine amorphe, soit 87 milligrammes par kilogramme.

C, Lapin de 2 kg. 40 grammes, tué par 1 gr. 18 de chlorhydrate de morphine, soit 578 milligrammes par kilogramme.

Ces trois séries d'expériences nous ont donné des résultats assez concordants. En prenant la moyenne des chiffres, nous arrivons à fixer ainsi l'équivalent toxique

RE

expérimental des trois sels d’alcaloïdes dont nous nous sommes OCCUpé :

65 milligrammes pour le chorhy dit d’apomorphine cristallisé ;

99 milligrammes pour le chlorhydrate d’apomorphine amorphe ; ;

588 milligrammes pour le chlorhydrate de morphine.

Chez le lapin, les deux sels d’apomorphine se montrent donc plus toxiques que la morphine d’où ils dérivent, mais le chlorhydrate cristallisé est plus toxique que le chlorhydrate amorphe.

Dans les expériences suivantes, failes d'après les mêmes méthodes, nous verrons qu'il n’en est pas de même chez le chien :

Il. Équivalent toxique expérimental des apomorphines et de la morphine chez le chien.

EXPÉRIENCE XXXIX (10 avril 1897)

A. Chlorhydrale d'apomorphine cristallisé (Merck).— Injection lente d'une solution à 2 pour 100 dans la veine d'un petit chien de 3 kg. 200.

Ce petit animal est très vigoureux, très résistant et jeune.

Dès l’arrivée dans le sang des premiers centimètres cubes, le sujet commence à s'agiter, il a des mouvements de défense énergiques que la moindre stimulation provoque.

Cette agitation, avec hyperexcitabilité, s'exagère progressivement et rapidement; l'animal est dans un perpétuel mouvement que rien ne calme et ne peut modérer, Il salive abondam-

ment, il a du réveil du péristaltisme et évacue des excréments.

Vers la fin de l’expérience, des spasmes convulsifs apparaissent avec contraction tétanique de courte durée et, après l'un des accès, plus violents que les autres, l'animal meurt, Il a reçu 16 centimètres cubes de la solution, soit 32 centigrammes de poison ; ce qui donne 10 centigrammes par kilogramme.

B. Chlorhydrate d’apomorphine amorphe (Merck). — Injection lente d’une solution à 2 pour 100, dans la veine d’un chien de 3kg.890. Cet animal jeune et bien portant est naturellement très excitable.

Dès les premiers centimètres cubes introduits dans la veine, ses cris etses mouvements de défense cessent ; il est immédiatement calmé et ce calme persiste en s’accusant de plus en plus, Jusqu'à ce qu'on arrive à l'inertie complète que produit habituellement le sel amorphe.

Toute la durée de l'expérience se passe ainsi; le chien semble dormir profondément, il a une respiration lente, superficielle ; il est insensible, en résolution musculaire. Il a eu des défécations abondantes.

Jusqu'à la fin rien ne change et la mort s'annonce simplement par des pauses respiratoires et des plaintes très faibles; pas de crises, pas de secousses musculaires, pas la moindre convulsion ; il faut observer le sujet très attentivement pour voir la respiration s'arrêter la première et l'animal mourir, après injection de 17 centimètres cubes représentant 34 centigrammes de sel. La dose par kilogramme est donc de 87 milligrammes.

C. Chlorhydrate de morphine. — Chien, pesant 10 kilogrammes. Injection lente d'une solution de chlorhydrate de morphine à 2 pour 100 dans la veine.

Dès les premiers centimètres cubes, après une très légère agitation, l'animal est calme, il se met à ronfler bruyamment, les yeux en strabisme convergent, mais la conjonctive toujours sensible.

La sidération est telle que le sujet peut supporter les piqûres, les contacts douloureux sans réagir, il ne paraît pas sentir et les réflexes sont peu marqués. Parfois, on voit des petites secousses brusques se produire en plein sommeil, mais seule-

EMISTREE

ment après l'injection des 17 premiers centimètres cubes. Jusqu'à 30 centimètres cubes, ces secousses sont très espacées et peu nombreuses; mais, lorsqu'on atteint les doses fortes, elles prennent plus d'importance, elles impressionnentdavantage le sujet qui, à chaque mouvement brusque, ouvre les yeux et semble se réveiller. Son sommeil d'ailleurs est moins profond, moins calme, il est manifestement troublé par des impressions nouvelles ; la dépression cérébrale est évidente, mais le chien est soumis à des influences stimulantes très apparentes.

Après l'injection des 100 centimètres cubes, portant à 2 grammes la dose de morphine, il est devenu très manifestement hyperexcitable, alors qu'au début il réagissait à peine au contact. Le moindre bruit, un choc, un contact, le fait sursauter violemment. Cette hyperexcitabilité va en s'exagérant avec la quantité d’alcaloïde introduite, la moindre piqûre détermine un mouvement réflexe d'une grande violence comme si le sujet était strychinisé ; il semble même qu'il ne dort plus.

Soudainement il prend, à trois reprises, un spasme tétanique violent qui disparaît assez vite, mais le corps est constamment agité par des tremblements généraux intenses, tremblements presque ininterrompus et devenant de plus en plus forts et prolongés ; l'animal est secoué par un grand frisson. Il est toujours très hyperexcitable, et, pendant les crises, la sécrétion salivaire, jusque-là tarie, s'est réveillée et exagérée.

Mort à 212 centimètres cubes. Cette quantité de liquide correspond à 4 gr. 24 de morphine, ce qui, d'après le poids du chien, donne, comme équivalent toxique expérimental, 424 milligrammes par kilogramme.

EXPÉRIENCE XL (3 mai 1897).

Chien, pesant 3 kg, 350. Injection veineuse lente d’une solution à 2 pour 100 de chlorhydrate d’apomorphine cristallisé. Après l'introduction de 2 centimètres cubes, vomissements, dé-

fécätions, agitation manifeste. Après g centimètres cubes, vomissements nouveaux.

Après 13 centimètres cubes, grande crise épileptiforme avec mouvements cloniques violents; sécrétion salivaire abondante, etc.

À partir de 15 centimètres cubes, état convulsif permanent, avec agitation et crises; hypertension et accélération du pouls,

Après 25 centimètres cubes, spasme tétanique et exagération des crises convulsives.

Mort après l'injection de 27 centimètres cubes; température rectale 41°3.

L'animal a été tué par 54 centigrammes de poison, son poids étant de 5 kg, 350 grammes, nous avons 10 centigrammes par kilogramme.

Apomorphine amorphe., — Petit chien, de 4 kg. 250 grammes, très excitable et se défendant bruyamment. On lui injecte Jentement dans la veine une solution d'apomorphine amorphe à 2 pour 100.

Aussitôt après l'écoulement des deux premiers centimètres cubes, l'animal prend une syncope respiratoire, qui disparaît bientôt; quelques cris, puis calme complet.

Pas de vomissements, mais défécations abondantes. La pression carotidienne est très faible, le pouls petit et accéléré, On continue l'injection très lentement, mais rien de saillant ne se montre. Mort par arrêt primitif de la respiration, à 11 centimètres cubes, ce qui représente 22 centigrammes de poison et donne 51 milligrammes par kilogramme.

EXPÉRIENCE XLI (12 mai 1897).

A. Chien, pesant 8 kilogrammes. Injection veineuse d'une solution à 2 pour 100 d'apomorphine cristallisée. Dès les premiers centimètres cubes, vomissements répétés, agitation, hyperexcitabilité, salivation. L'excitation et l'hyperexcitabilité

augmentent avec la dose et à 42 centigrammes apparaissent les premières crises convulsives ; leur violence va s'exagérant de telle sorte qu’elles se succèdent presque sans interruption. Ce sont des crises épileptiformes franches, comme celles déjà décrites, Le sujet meurt dans un spasme tétanique, après avoir reçu 88 centigrammes : soit, par rapport au poids, 11 centigrammes par kilogramme.

B. Chien très excitable, pesant 5 kg. 500. Injection veineuse d'une solution d'apomorphine amorphe à 2 pour 100. Mouvements de défense brusques aux premiers centimètres cubes, suivis bientôt de la phase dépressive et narcotique décrite ; pas de vomissements. Pendant toute la durée de l'expérience, rien ne change, et l'animal, toujours narcotisé et immobile, meurt à la suite de spasmes respiratoires, après avoir reçu 48 centigrammes de poison, soit, par rapport au poids, 80 milligrammes par kilogramme,

EXPÉRIENCE XLI (17 mai 1897).

Chlorhydrate de morphine. — Chien, pesant 12 kg. 900. — Injection lente d’une solution de chlorhydrate de morphine à 2 pour 100 dans la veine, Calme et sommeil immédiats qui persistent, avec quelques rares secousses, jusqu'aux 80 premiers centimètres cubes. Après cette dose, les secousses et les mouvements cloniques deviennent plus fréquents ; l'animal est aussi plus hyperexcitable et réagit vivement au contact. Le sommeil devient plus léger ; avec les doses, l'hyperexcitabilité augmente et bientôt le sujet entre dans la phase des crises convulsives et des spasmes tétaniques, qui aboutit à la mort, après injection de 312 centimètres cubes, représentant 6 gr. 24 de morphine. Par kilogramme, l'équivalent toxique est de 483 milligrammes.

En résumé, dans les essais précédents, nous avons obtenu successivement comme dose toxique, par kilo-

ee 157 LT gramme de chien, pour chacun des alcaloïdes qui nous occupent:

10, 10 et 11 centigrammes, pour l’apomorphine cristallisée ;

87, o1.et8o milligrammes, pour le chlorhydrate amorphe:

424 et 483, pour le chlorhydrate de morphine.

Ces résultats nous donnent les moyennes suivantes :

103 milligrammes pour le chlorhydrate d’apomorphine cristallisé ; ne

72 muilligrammes pour le chlorhydrate d'apomorphine amorphe.

453 milligrammes pour le chlorhydrate de morphine.

Comme chez le lapin, nous remarquons la toxicité beaucoup plus grande des sels d'apomorphine par rapport à la morphine; mais, comparativement au lapin, le chien se montre plus sensible à ce dernier alcaloïde.

Par contre, l’apomorphine cristallisée est moins toxique pour le chien que pour le lapin, tandis que c'est le fatinverse qui s'observe avec l’apomorphine amorphe, qui est plus toxique que le sel cristallisé chez le chien.

En somme, comme dans tout ce que nous avons vu, l'espèce canine est toujours plus sensible aux agents déprimants et paralysants qu'aux substances exeitantes, et ces divers essais de toxicité établissent bien une différence nette entre le chlorhydrate d’apomorphine cristallisé et le chlorhydrate amorphe,