INFLUENCE DE LA QUALITÉ DU SEL D'APOMORPHINE

.: Dans l’action d'un médicament quel qu'il soit, 1l y a lieu de tenir grand compte de la qualité du produit, qui, on le conçoit aisément, joue un rôle'énorme.

On ne doit jamais espérer obtenir des effets identiques avec des agents qui ne le sont pas et nombreux sont les exemples qui prouvent que, suivant l’origine, la provenance, le mode de préparation, le degré de purification, elc., on voit un médicament, vendu sous la même étiquette, manifester des électivités un peu différentes et provoquer des effets secondaires qui entravent ou comphiquent les effets principaux ; effets secondaires en toutes circonstances désagréables, quand ils ne vont pas jusqu’à être nuisibles.

Parmi les médicaments qu'il nous a été donné de soumettre à l’expérimentation, nous en avons rarement rencontré qui, comme qualité, soient plus sujets à varier que les apomorphines ; nous en avons rarement vu qui, dans leurs principaux effets, soient aussi incertains et aussi peu constants. D'ailleurs, des sels cristallisés et des sels amorphes, ce sont encore ces derniers qui, à ce point de vue-là, l'emportent sur les autres et de beaucoup.

I y a d’abord à cela une raison excellente, c’est que les sels amorphes sont très rarement purs et-renferment

ne res toujours des traces du sel cristallisé, dont on n'a pas encore pu les débarrasser complètement. Ces traces sont elles-mêmes sujettes à varier beaucoup; elles peuvent devenir des quantités appréciables, de telle sorte que, suivant la préparation et son degré de purification, un produit présenté comme chlorhydrate d’apomorphine amorphe peut contenir des proportions assez grandes d’apomorphine cristallisée et constituer un mélange indéterminé des deux sels.

D'après ce que nous savons, il y à naturellement dans ce fait une cause de variabilité importante, dont nous possédons d’ailleurs de nombreux exemples ; mais ce n'est pas tout. En dehors de cette cause de varialion explicable, ilen est certainement d’autres sur la nature desquelles nous sommes beaucoup moins fixés, mais que nous avons vues se manifester de différentes façons.

Nous avons dit, plus haut, que le type d'apomorphine cristallisée, qui nous a paru le plus constant el le plus fixe dans ses caractères et ses propriétés, est le sel blanc, en belles petites aiguilles biréfringentes.

Or, parmi les échantillons que nous avons reçus et qui paraissaient tous aussi beaux et aussi purs, nous avons noté quelquefois, nous ne dirons pas des ditfférences, mais des nuances différentielles qui se sont manifestées dans les réactions physico-chimiques et physiologiques de ces sels.

Ces nuances différentielles, nous nous empressons de le dire, sont très légères, mais elles existent cerlainement.

Avec d’autres alcaloïdes, aussi bien définis que

en 178 Le devrait l'être le chlorhydrate d’apomorphine cristallisé, on ne les constate pas, voilà pourquoi nous en parlons. Malgré cela, nous persistons à croire que le sel bien cristallisé et bien blanc de Merck est le plus constant et le plus fixe à tous égards.

En dehors de ce chlorhydrate cristallisé blanc, nous en avons vu et essayé d’autres, présentés sous le couvert du même nom chimique, mais qui avaient des réactions et un degré de toxicité fort variables.

Quant aux sels amorphes, quelle que soit leur provenance, nous n’en avons pas encore rencontré que nous puissions présenter comme le type du genre ; ils ont tous été plus ou moins variables dans certains de leurs effets, bien que se rapprochant toujours de la description que nous avons donnée plus haut.

Il suffit, pour en avoir la preuve, de consulter les coefficients de toxicité que nous avons obtenus, chez le chien et chez le lapin ; on peut voir que, dans les différents essais, les résultats les plus constants et les plus comparables sont ceux que nous ont donnés les sels cristallisés, tandis que les sels amorphes ont présenté les écarts les plus importants.

Ces constatations, que nous avons eu l’occasion de faire maintes fois, en des circonstances diverses, ont une importance réelle dans l'interprétation de certains

résultats expérimentaux ou thérapeutiques.

nn ‘179 —

IT. INFLUENCE DU VIEILLISSEMENT DES SOLUTIONS D APOMORPHINE SUR LEURS PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES

À côté de ce que nous venons de dire de la qualité des sels d’apomorphine, dépendant de leur préparation et de leur purification, nous devons parler de l’influence de la conservation et du vieillissement des solutions sur leurs effets généraux.

Nous répétons encore que tout ce qui se rapporte au vomissement sera présenté à part.

L'attention doit être tout spécialement attirée sur l'influence du vieillissement des solutions, parce que c'est une question qui a été nombre de fois soulevée; sur laquelle les auteurs ne sont ou ne paraissent pas d'accord, surtout en ce qui concerne l'influence que peut avoir ce vieillissement sur les effets et la toxicité du médicament.

Plus que pour tout autre alcaloïde probablement, on a été engagé à étudier l'influence de la conservation prolongée des préparations apomorphiniques, parce que cette conservation s'accompagne très apparemment d’un changement d’aspect physique, qui frappe beaucoup, qui est très caractéristique et que nous avons, après d’autres, décrit complètement dans les premières pages de ce travail.

La coloration foncée, que prennent les solutions d'apomorphine, que l’on attribue à leur oxydation progressive, a beaucoup préoccupé les premiers observateurs et plusieurs parmi eux y ont vu l'indice d’une

he —

altération assez profonde pour que le médicament, passé au vert et au brun, ait, d'après eux, perdu une bonne partie de son action.

Aïnsi, pour Mosler, la solution d'apomorphine qui daterait de cinq à six jours serait toxique.

Bourgeois prétend que l’apomorphine passée à la couleur émeraude doit être rejetée.

Dabadie est non moins affirmatif pour maintenir l'opinion contraire et déclarer que la facile altération de l’'apomorphine « n’a pas d'importance ».

Dans le même ordre d'idées, Kohler‘,se servant d’une solution faite depuis plusieurs semaines, a constaté que, malgré une altération évidente, elle n’avait pas ou très peu perdu de son activité.

Riegel ? va même plus loin et soutient que la préparaüon n’est pas facilement décomposable.

En fait, la plupart des expérimentateurs sont de l'avis de Dabadie et pensent que, dans la modification produite par le vieillissement des solutions apomorphiniques, 1l y a simplement un changement de couleur, qui n’altère en rien les propriétés fondamentales du médicament.

Ce point de détail a fait l’objet de quelques-uns de nos essais, el voici, quant aux propriétés pharmacodynamiques, les résultats que nous avons obtenus :

! Kohler, Deutsche Klinik, 1873.

? Riegel, Arch. für klinische Medic., t. IX.

ro —

EXPÉRIENCE LI (24 février 1897).

Dans un flacon bien clos et bien bouché, j'ai conservé environ 80 centimètres cubes de la solution à 2 pour 100 de chlorhydrate d'apomorphine cristallisé qui m'a servi à l'expérience inscrite à la date du 5 août 1892 (v. page 92).

Cette solution est donc préparée depuis quatre ans et demi ; elle est d'un noir d'encre, très foncée en couleur et possède, au maximum, {ous les caractères physiques des solutions anciennes, La lecture de l'observation démontre que, quand elle était fraiche, elle était manifestement excitante. |

Le 24 février 1897, nous en injectons 9 centimètres cubes dans la jugulaire d'un chien de 12 kilogrammes,

Les effets excitants habituels sont très nets et très apparents ; l'animal est affolé, agité, hyperexcitable, et se met à se débattre avec une grande vigueur.

Dix minutes environ après l'injection, il a deux efforts de vomissements assez pénibles, mais rien de plus. Nous notons qu'il est exceptionnel de voir l'apomorphine cristallisée, à la dose de 18 centigrammes dans la veine, produire si vite le vomissement, ce qui est une indication d'une perte d'activité. Mais, à part ce détail, il est évident que le vieillissement n'a pas changé les carac- . tères essentiels de cette apomorphine cristallisée.

On verra plus loin que son pouvoir vomitif était aussi fort peu atteint.

Dans les mêmes conditions el à la même date (5 août 1892), je préparais, essayais (voir expérience XVIII), et conservais une solution de chlorhydrate d'apomorphine amorphe.

Actuellement, cette solution, âgée elle aussi de quatre ans et demi, est très foncée et ne se distingue en rien de la solution du sel cristallisé. Leur coloration s'oppose à la recherche de leurs réactions chimiques mais elles ont absolument mêmes caractères

physiques.

De cette solution vieille d’apomorphine amorphe, j'injecte 9 centimètres cubes dans la veine d'un chien pesant 14 kilogrammes.

Dés le début, l'animal présente un peu d’accélération respiratoire; il s’agite assez violemment, mais en quelques instants il perd ses forces, se laisse aller et tombe sur le flanc sans mouvement, plongé dans la lourde narcose que nous avons déjà décrite si souvent et qui est le propre des sels amorphes.

Tout se passe absolument comme quand le produit était frais : pas de suites fâcheuses, pas de vomissements de retour; le médicament a conservé ses caractères primitifs essentiels.

Nous avons cherché à mieux vérifier ces résultats de pure observation, par l'emploi de la méthode graphique, qui les a confirmés.

EXPÉRIENCE LIT (12 avril 1897).

Essai d'une solution de chlorhydrate d’apomorphine cristallisé, conservée depuis le 5 août 1892.

Petit chien, pesant 11 kilogrammes, dont on inscrit la respiration, la pression earotidienne et le tracé sphygmographique. A l'étal normal on note :

140 millimètres de pression:

108 pulsations ;

18 mouvements respiratoires.

On injecte dans la jugulaire 7 centimètres cubes de notre solution ancienne cristallisée, Au bout de sept secondes, la respiration s'accélère et prend plus d'amplitude, mais les six mouvements qui se succèdent perdent progressivement leur force et brusquement la respiration s'arrête.

Pendant ce temps, après une chute rapide, la courbe mano-

métrique s'élève jusqu'à 204 millimètres et retombe au niveau

moyen de 159 millimètres ; le cœur s'accélère beaucoup au début, mais seulement pendant la brusque élévation de la pression ; après il se ralentit (84 pulsations) et prend le rythme couplé.

L'arrêt de la respiration a duré exactement cinquante-huit secondes, après quoi, les mouvements ont reparu, d'abord superficiels, puis assez irréguliers, car l'animal très hyperexcitable s’agite et se secoue constamment, cherchant à se dégager avec toute la vigueur qu'il peut dépenser.

Cinq minutes après cette première injection, on relève les modifications suivantes :

160 millimètres de pression ;

216 pulsations ; Respiration illisible.

On laisse encore cinq minutes s’écouler ; l'animal s'est toujours agité et on relève les résultats suivants :

148 millimètres de pression :

228 pulsations ; Respiration illisible.

En somme, notre chlorhydrate d’apomorphine cristallisé a conservé ses propriétés, et, s'il n'a pas élevé beaucoup la pression, il ne lui a jamais imprimé aucune tendance à la chute.

Nous nous en sommes néanmoins assuré encore, dans cette expérience, en faisant une deuxième et dernière injection de 6 centimètres cubes de la même solution,

Cette nouvelle dose ne modifie pas l’état du cœur, qui reste aussi rapide ; les pulsations sphygmographiques ne prennent pas ou peu d'énergie, mais la courbe manométrique remonte à

159 millimètres.

On poursuit l'expérience pendant une dizaine de minutes encore et, pour terminer, on relève les dernières observations

suivantes :

157 millimètres de pression ; 212 pulsations ; Respiration illisible.

Ajoutons que pendant toute la durée de l'essai, l'animal a salivé un peu.

Débarrassé des appareils et mis à terre, notre chien, qui sur la table se débattait avec une vigueur peu ordinaire, paraît beaucoup plus calme ; bien que légèrement excitable, il ne manifeste pas la stimulation motrice que nous pouvions attendre ; 1l se promène et se déplace constamment, mais a conservé son facies normal : il lèche sa plaie, s'inquiète de ce qui se passe autour de lui et ne cherche pas à fuir quand on l'approche. Aucune modification de la sensibilité et pas de parésie du train postérieur. Cet animal s’est parfaitement rétabli,

EXPÉRIENCE LIII (3 mars 1897).

Essai d'une solution de chlorhydrate d'apomorphine amorphe conservée depuis le 5 août 1892.

Chien de chasse, vigoureux, pesant 16 kilogrammes, est fixé sur la table pour inscrire : respiration, pression carotidienne et tracé sphygmographique,

A l’état normal on note :

152 millimètres de pression ;

78 pulsations ; par minute, 18 mouvements respiratoires ; \

On fait, dans la jugulaire, une première injection de 10 centimètres cubes de notre solution ancienne d'apomorphine amorphe,

Immédiatement elle trouble la respiration passagérement,

produit une hypertension brusque qui, après une légère oscilla-

tion de la courbe manométrique, maintient celle-ci pendant une bonne minute et demie à 188 millimètres ; pendant ce temps, les pulsations cardiaques sont renforcées et la respiration ralentie, sans aucune tendance à la syncope.

Cependant après une minute et demie, la pression se met à baisser et atteint 74 millimètres, sans aucune modification immédiate dans le rythme des pulsations. Ce n’est que peu à peu que le tracé sphygmographique se modifie et traduit l’accélération avec affaiblissement des impulsions du cœur.

Après une série d’oscillations, la courbe manométrique prend un niveau moyen qu'elle conserve définitivement, de telle sorte

que, 15 minutes après la première injection, nous inscrivons :

104 millimètres de pression ; 144 pulsations faibles ; 15 mouvements respiratoires.

On injecte dans la veine, une nouvelle dose de 10 centimètres cubes de la solution ; celle-ci produit de grandes oscillations de la courbe manométrique qui passe très graduellement de 80 à 96, de 96 à 52, de 52 à 102 millimètres sans prendre carrément et définitivement une direction vers l'hypotension.

Ce que voyant, on injecte une troisième et dernière dose de 10 centimètres cubes. |

Les effets de celle-ci ne se sont pas fait attendre ; la respiration s'est arrêtée brusquement pendant une demi-minute, pour reprendre ensuite avec accélération ; les pulsations sphygmographiques ont pris plus de force et la courbe de pression est définitivement tombée à un niveau inférieur qu'elle a conservé

jusqu'à la fin de l'expérience, que nous avons poursuivie encore

pendant vingt minutes,

L'état des fonctions inscrites était alors :

56 millimètres pour la pression :

167 pulsations faibles ; 69 mouvements respiratoires très superficiels,

Pendant toute la durée de l'expérience, l'animal, qui s'agitait

beaucoup au début, a été très calme ; il ne se défendait plus et paraissait narcotisé.

Libéré des appareils et mis à terre, on constate qu'il est incapable de se tenir debout ; il est en résolution musculaire absolue et sa sensibilité est complètement émoussée, au point qu'on peut le piquer, le pincer, simuler même une opération douloureuse, sans provoquer la moindre manifestation.

Cependant la cornée est sensible et le réflexe conjonctival persiste. Pas de vomissements primitifs ni lointains.

En résumé, cette expérience, faite avec une solution âgée de plus de quatre ans et demi, nous prouve que l’apormorphine amorphe a conservé tous ses caractères essentiels ; elle s'est simplement atténuée dans son activité, ce qui s’est traduit par la plus grande lenteur avec laquelle la chute de pression s’est établie, et la dose plus forte qu’il a fallu injecter pour arriver à la maintenir définitivement à un niveau inférieur.

Lessuites de cette introduction de 60 centigrammes de poison, dans la veine, ont été tres simples, l'animal s’est parfaitement rétabli et le lendemain ne manifestait aucun trouble, aucun malaise.

ITT. ÉQUIVALENT TOXIQUE DES SOLUTIONS ANCIENNES D’APOMORPHINE CHEZ LE LAPIN

Ayant des termes fixes de comparaison, dans les expériences précédentes, nous avons cherché un complément de renseignements, sur les modifications possibles de nos solutions anciennes, en déterminant, chez le lapin, leur degré exact de toxicité.’ Voici les résultats que nous avons obtenus.

M nl SE et:

EXPÉRIENCE LIV (5 mars 1897).

A. Solution de chlorhydrate d'apomorphine cristallisé, datant du 5 août 1892. — Injection lente, dans la veine d'un lapin pesant 1 kg. 970.

Dès l’arrivée des premiers centimètres cubes, on voit apparaître une agitation modérée, qui s’est prolongée en s'aggravant pendant toute la durée de l'expérience,

L'animal mâchonne, salive abondamment, et necesse de bouger ; il est d’ailleurs très hyperexcitable et sursaute au moindre bruit.

Il meurt assez brusquement, par arrèt de la respiration, après l'introduction de 10 centimètres cubes de la solution, représentant 20 centigrammes de sel.

D'après le poids du lapin on arrive au coefficient toxique de 101 milligrammes par kilogramme.

B. Solution de chlorhydrate d’apomorphine amorphe, datant du 5 août 1892. — Injection lente dans la veine d'un lapin pesant 1 kg. 800.

Dés l’introduction des premiers centimètres cubes, l'animal à de petites secousses brusques, qui se montrent périodiquement mais sans trop de violence ; il reste généralement calme, avec une respiration un peu accélérée, mais c’est tout.

Le renforcement des doses qui se surajoutent peu à peu exagère la fréquence et la violence des mouvements de défense, et l'animal paraît manifestement hyperexcitable. Au moindre bruit il sursaute.

Enfin vers le dix-huitième centimètre cube, apparaissent des crises tétaniformes plus soutenues que les précédentes, la respiration devient plus superficielle et après une deuxième convulsion elle s'arrête définitivement et avant le cœur, comme toujours.

La quantité injectée est de 19 centimètres cubes,soit 38 centi-

grammes de sel, représentant 211 milligrammes par kilogramme d'animal.

On se souvient qu'avec les solutions fraîches on arrive aux chiffres de 66 milligrammes pour l’apomorphine cristallisée, de 110 milligrammes pour l'apomorphine amorphe, ces chiffres représentant le coefficient moyen de toxicité de ces sels chez Île lapin.

Le vieillissement a donc eu pour résultat d’atténuer l’activité toxique de nos solutions et non de les rendre plus dangereuses comme certains l'ont prétendu.

Comment et dans quelle mesure, par rapport au temps, se produit cette atténuation; c'est ce qu'il est très difficile de dire, car une suite de renseignements échelonnés est assez compliquée à obtenir d’une manière bien précise. Cependant nous avons essayé d’y arriver, et, sans entrer dans tous les détails de nos essais, nous pouvons simplement indiquer ce qu'ils nous ont appris.

Certains éléments du sel d'apomorphine que l'on conserve en dissolution subissent une oxydation qui est très certainement la cause de la modification de couleur que l’on constate et qui, d’ailleurs, est plus ou moins rapide suivant les préparations.

Ce changement de couleur peut, dans une certaine limite, donner la mesure de l’altération parallèle que doit subir le médicament dans son activité ; mais il n'y a certainement pas proportionnalité entre la rapidité, l’intensité de la coloration et la modification pharmacodynamique du sel.

En règle très générale (sauf variations toujours possibles) bien qu'ayant très notablement changé de couleur, une solution d’apomorphine datant de trois à cinq mois peut avoir conservé encore son activité primitive ; elle est du moins fort peu atlénuée.

Mais après, au fur et à mesure que la couleur se modifie pour passer du vert foncé au vert jaune, du vert jaune au jaune brun et au noir, l'activité du médicament s'atténue; elle ne se modifie pas dans ses caractères, mais s’atténue simplement et dans des limites très modérées, car, bien souvent, quand on ne porte son attention que sur un seul symptôme, le vomissement par exemple, cette atténuation peut passer inaperçue.

Dans tous les cas, les modifications de couleur et d'activité ne sont pas indéfimies, elles doivent atteindre un maximum après lequel elles changent fort peu et restent assez fixes.

Quand une solution est arrivée à être complètement d'un noir d'encre, quand, à ce degré-là, il est devenu physiquement et même chimiquement impossible de distinguer les solutions de sels cristallisés des solutions de sels amorphes, on est arrivé au maximum d’altération de couleur et peut-être d'atténuation. À partir de ce moment ces modifications pourront se continuer, surtout celles qui portent sur l’activité, mais avec une très grande lenteur et d’une façon sensiblement progressive.

Telles sont les observations que nous avons pu faire sur la conservation d’un certain nombre d'échantillons de sels d'apomorphine, que nous avons laissés vieillir

( — 190 — au laboratoire, pour les examiner et les essayer à des époques diverses.

L'intérêt de ces faits est peut-être secondaire, mais, en somme, un résultat est pour nous bien acquis, c’est l’innocuité absolue des solutions anciennes aussi bien d’apomorphine cristallisée, que d’apomorphine amorphe. 6

IV. INFLUENCE DE LA VOIE D INTRODUCTION SUR LES EFFETS PRODUITS PAR LES SELS D'APOMORPHINE

Lorsque, en thérapeutique générale, on s'occupe de l'administration des médicaments dans les veines, et lorsqu'on se livre à l'interprétation des actions pharmacodynamiques qu'on obtient par cette voie, 1l faut être bien convaincu que, si l'injection d’une sub- stance active dans un vaisseau procure des effets rapides, avec des doses faibles et rigoureusement exactes, que, si ces effets sont exempts de toute complication d’origine locale et des aléas inhérents à l'absorption, on ne peut, avec ce mode d'administration, prétendre développer toujours les effets purs des médicaments où du moins les effets qu'ils produiraient s'ils étaient administrés par une autre voie.

Des expériences nombreuses apprennent, par exemple, que, dans les injections sous-cutanées, la lenteur relative de l'absorption peut permettre la destruction d’une substance qui, introduite directement dans le sang, fait apparaître des troubles phÿ$iologiques qui

age ne s'observent pas quand l'introduction est faite sous la peau. D'autre part, cette lenteurrelative de l’absorp ton a aussi pour conséquence une pénétration progressive et graduelle des molécules médicamenteuses, dont le contact avec les éléments réactionnels se fait ainsi moins brusquement et plus graduellement. On na pas cette imprégnation rapide et soudaine que l’on peut réaliser en poussant directement le médicament dans le torrent circulatoire ; qui surprend les éléments cellulaires et modifie ou peut modifier leur façon de réagir au contact étranger qu'ils éprouvent,

Nous en avons déjà donné un bon exemple, lorsque nous nous sommes occupé des propriétés pharmacodynamiques du chlorhydrate d’apocodéine, que personne avant nous n'avait étudié complètement et auquel on attribuait précisément un effet qu'il n’a pas: c'est-à-dire le vomissement.

Tant que nous avons injecté l’apocodéine dans les veines, elle s’est présentée à nous sous un jour spécial : elle a manifesté immédiatement et toujours des propriétés convulsivantes qui lui appartiennent fort bien, mais qui seules dominaient dans les modifications organiques que nous produisions dans ces conditions. C’est seulement lorsque nous avons administré ce médicament par une autre voie, que nous avons vu dominer au contraire des effets sédatifs et somnifères absolument caractéristiques.

Il importe donc, pour que l’action calmante de l’apocodéine puisse se développer, que ce médicament passe à l'absorption lentement et progressivement et n'arrive pas en- masse au contact des éléments nerveux qu'il

doit impressionner. La voie veineuse ne convient pas pour cela ; mais, par contre, on réussit admirablement par la voie hypodermique, très bien aussi par la voie digestive en augmentant un peu les doses.

D'ailleurs, comme l’expérience nous l’a appris, on peut obtenir également des effets sédatifs, en injec- (ant le médicament dans la veine, mais à la condition toutefois d'employer des solutions diluées à 1 pour 200 par exemple, et de pousser l'injection avec une crande lenteur.

Le chlorhydrate d’apocodéine fournissait donc une démonstration frappante des différences qui, dans les modifications fonctionnelles médicamenteuses, sont liées à la voie et à la méthode d'introduction.

Nous en avons autant à dire à propos du chlorhydrate d’apomorphine, particulièrement du chlorhydrate d'apomorphine amorphe.

L'influence de la voie d'introduction sur les effets de ce dernier est considérable, peut-être même dominante, à telles enseignes que les différences très importantes que nous avons signalées, entre lui et son « frère » erislallisé, ne ressortent vraiment bien que dans les cas où on l’introduit dans une veine.

Nous pouvons même ajouter que, si nous n'avions toujours administré les différents sels d’apomorphine que par le tissu conjonctif sous-cutané, nous aurions couru la chance d'arriver à les considérer simplement comme des excitants et des convulsivants, à action dépressive el parésiante sur les parties postérieures de la moelle. Ils se seraient peut-être dis- Ungués cependant par ce fait que les sels amorphes

Fa 193 es sont, même par cette voie, plus parésiants et en général plus fréquemment déprimants nervins que les sels cristallisés. Mais c’est tout. 14

Pour bien voir les effets narcotiques et sédatifs primitifs du chlorhydrate d’apomorphine amorphe, il faut donc l’injecter dans une veine : contrairement à l'apocodéine, 1l importe, pour que l’action dépressive de l’apomorphine amorphe puisse se développer, que ce médicament pénètre dans l'organisme rapidement, brusquement et arrive en masse au contact des éléments nerveux qu'il doit impressionner. |

Voilà pourquoi jusqu'ici nous n’avons toujours parlé que des résultats que nous avons obtenus à la suite des injections veineuses ; si nous nous élions intéressés en même temps à ceux que fournissent les injections hypodermiques, nous aurions singulièrement compliqué les choses et rendu impossibles les comparaisons et les différences que nous tenions à bien faire ressortir entre les effets généraux du chlorhydrate d'apomorphine cristallisée et ceux du chlorhydrate d’apomorphine amorphe.

Ces différences connues, nous devons parler des effets des injections hypodermiques de ces sels, pour l'intérêt pratique qu'ils peuvent avoir et en vue d'apporter une nouvelle preuve au principe de thérapeutique générale que nous rappelions plus haut.

Et d’abord, il est un fait qui doit être souligné, c'est que la voie et le mode d'introduction du chlorhydrate cristallisé n’ont aucune influence sur ses effets ; ceux que l’on obtient à la suite de l'injection hypodermique sont absolument ceux que déterminent les

en injections veineuses. Les doses seules peuvent les faire varier en intensité, mais ne modifient pas leurs caractères essentiels.

EXPÉRIENCE LV (28 juin 1890).

A. Chienne de 16 kilogrammes, reçoit, dans le tissu conjonc- : tif sous-cutané, 15 milligrammes de chlorhydrate d'apomorphine cristallisé.

Dix minutes après, les nausées et les vomissements apparaissent et durent vingt-cinq minutes environ, se produisant par série à des intervalles irrégulièrement espacés.

Après ces effets qui disparaissent au bout d'une demi-heure environ, l'animal paraît légèrement excité ; il cherche à se déplacer constamment, un peu plus excitable qu'à l'état normal, mais tout s’en tient là.

B. Jeune chien, d'assez forte taille, pesant 18 kilogrammes, reçoit, par la voie hypodermique, 8 centigrammes de chlorhydrate d’apomorphine cristallisé, Six minutes après, surviennent des vomissements abondants qui se répètent quatre à cinq fois, mais, en moins de douze minutes, on n’en voit plus.

En revanche, le sujet est très agité; maintenu à l’attache, il se débat et tire sur sa chaîne avec vigueur. Il salive abondamment; la peau est chaude ; l’hyperexcitabilité extrême. On ne peut pas faire le moindre bruit autour de ce chien ou s’approcher de lui sans que, craintif et effaré, il cherche à fuir et se lance à bout de lien comme un fou,

Il se secoue fréquemment comme un animal qui sort de l'eau, ce qui peut être le résultat d’excitations périphériques par variations dans la vascularisation cutanée,

L’agitation et les mouvements désordonnés se continuent pendant près de deux heures; mais l'animal étant reconduit dans sa loge, hors de toute excitation, il paraît se calmer, et le lendemain il est dans son état normal,

2 po

EXPÉRIENCE LVI (4 juillet 1890).

Gros chien, pesant 19 kilogrammes, reçoit dans le tissu con- Jenctif sous-cutané, 32 centigrammes de chlorhydrate d'apomorphine cristallisé.

Afin de l'observer plus attentivement, on l’abandonne à luimême dans une petite cour fermée.

Il commence par se blottir dans un coin et n'en bouge pas pendant les trois premières minutes qui suivent l'injection. Mais ce temps écoulé, il se redresse, présente quelques nausées et vomit deux fois seulement.

Cinq nouvelles minutes se passent encore, le sujetest inquiet, il commence à se promener anxieusement dans la petite cour et s'effraie du moindre bruit fait autour de lui, ce qui le pousse à accélérer son allure. Progressivement d’ailleurs, l'animal, de plus en plus agité et excitable, accélère son mouvement et se met à courir bientôt à une allure aussi vive qu'il le peut.

Il est effrayé, très excitable, craintif, alors que dans son état normal il était d'une méchanceté telle, qu’on avait dû le prendre et le maintenir avec les grandes pinces de contention.

Il reste dans cet état et court pendant dix-sept bonnes minutes, après quoi, fatigué, épuisé, tirant démesurément la langue, tres essoufflé et la respiration haletante, il s’arrête et tombe lourdement sur le flanc, devenu incapable de se relever et de se tenir debout. Il a salivé abondamment et courut avec une telle ardeur qu'il s'est arraché les ongles et usé jusqu'au sang les coussinets plantaires,

On le fait porter au laboratoire où il reste étendu, inerte, sans défense ; la bouche sèche, largement ouverte; la langue pendante, violacée.

Il n’est cependant pas insensible et réagit fort bien au pincement et à la piqûre. Les yeux sont fermés, la troisième paupière saillante, la pupille très rétrécie.

Pouls 184, irrégulier ; respiration 76.

er 196 sa

La température de cet animal est extraordinairement élevée ; sur la peau, au niveau du pli du coude, elle atteint 43°8, et dans le rectum 44°6.

Certainement, il faut attribuer ces troubles graves à l’action secondaire de l'agitation et de la course effrénée qu'a provoquée l'apomorphine, plutôt qu'à l’apomorphine elle-même,

Environ une heure et demie après le début de l'expérience, la respiration devient très irrégulière; entre deux respirations diaphragnratiques peu profondes, se place un mouvement respiratoire thoracique complet profond et brusque, paraissant s’exécuter avec effort.

Tout à coup un dernier spasme apparaît ; les membres se rassemblent brusquement sous le tronc, le dos se vousse et la respiration s'arrête brusquement au milieu d’une extension brusque de tous les muscles des membres, du dos et de la tête, qui conservent cette position dernière et entrent immédiatement en rigidité cadavérique.

Autopsie. — A l'ouverture du cadavre, les vaisseaux sont gorgés d'un sang noir ; tous les organes internes sont congestionnés à l'excès; les poumons, le foie, la rate, la muqueuse intestinale sont hyperémiés et gorgés de sang ; cette dernière présente un piqueté hémorragique intense d’un rouge vif, Le duodénum ainsi que la vésicule biliaire sont distendus par la bile. L'estomac est plein d’un mucus spumeux ; sa muqueuse est également très congestionnée,

En somme, nous trouvons là des lésions de congestion qui en grande partie, peuvent être attribuées aux dernières manifestations de vive excitation provoquées par l'apomorphine.

Cette expérience ne doit pas nous laisser supposer que l’animal a été tué par les seuls 32 centigrammes de chlorhydrate d’apomorphine qu'il a reçus ; nous en verrons d'autres qui en ont supporté davantage et nous en avons vu d’autres aussi qui avaient toléré des quantités plus élevées, même dans la veine. Certaine-

= 197 — ment les choses ont été aggravées et compliquées par la vive surexcitation et les conséquences qu’elle a eues | sur les grandes fonctions.

EXPÉRIENCE LVII (9 juillet 1890).

Chienne, pesant 16 kilogrammes. Injections hypodermiques de 2 centigrammes de chlorhydrate d'apomorphine cristallisé.

Vomissements six minutes après ; vomissements abondants et fréquemment répétés pendant près de quarante-cinq minutes.

Une période d’agitation très légère a succédé à ces premières

manifestations, mais elle n’a pas duré longtemps.

EXPÉRIENCE LVIII (29 mars 1897).

Chien mouton de 13 kilogrammes, d’un naturel triste et peu expansif.

Injection hypodermique de 5 milligrammes de chlorhydrate d’apomorphine cristallisée,

Au bout de cinq minutes surviennent des vomissements répétés, nombreux, qui se prolongent pendant plus de quarante-cinq minutes.

Une heure après cette première injection, qui n’a pas déterminé la moindre modification générale apparente, le chien paraît plus triste encore qu'il l'était à l’état normal. On lui injecte, encore sous la peau, 20 centigrammes de chlorhydrate d’apomorphine cristallisé.

Quelques vomissements au bout de deux minutes, mais, chose assez particulière, malgré la dose forte qu'il vient de recevoir, ce chien n’est pas excitable comme la généralité de ceux qui sont soumis à l'influence du sel cristallisé.

Il n’a pas d'hyperexcitabilité, pas d’agitation, pas de stimula-

tion motrice : il reste couché en décubitus sternal, le bout du nez dans l’angle d’un mur, les membres seulement animés de mouvements continuels.

Quand on l'excite il ne cherche pas à fuir avec affolement, et se distingue ainsi de la plupart des animaux dont nous avons parlé jusqu'ici.

Il était dans cette situation, lorsque je lui ai fait subir, sous anesthésie, une opération assez douloureuse, pendant laquelle il n’a pas poussé un cri et ne s'est pas défendu. Sa sensibilité était donc en grande partie émoussée et c'est un point sur lequel nous aurons à revenir plus tard.

EXPÉRIENCE LIX (21 juillet 1890).

Dans cette expérience nous avons employé un chlorhydrate d'apomorphine dont la provenance nous est inconnue, car nous l’avons trouvé dans les collections du laboratoire. L'étiquette du flacon ne porte aucune indication spéciale, mais nous constatons que le médicament se présente sous la forme d’une poudre brune, rappelant un peu, comme couleur, le kermès ; elle n’a pas d'apparence cristalline et donne avec l’eau une solution d’un jaune sale tirant sur le brun, immédiatement tres foncée.

H s’agit certainement, d'un chlorhydrate d'apomorphine amorphe peut-être un peu modifié par le temps ; nous ignorons depuis quelle époque il est au laboratoire.

Avec une solution à 2 pour 100, nous faisons la série d’essais que voici : |

A. Chien, pesant 12 kilogrammes. Injection hypodermique de 2 centigrammes d'apomorphine. Au bout de quatre minutes les vomissements se sont montrés et se sont prolongés longtemps; le dernier effort noté se produisait trente-quatre minutes après l’injection ; les matières rejetées à ce moment-là étaient fortement chargées de bile,

Après avoir ainsi vomi, l'animal est resté assez calme : il paraissait un peu inquiet, mais n'avait pas l’effarement et le besoin de fuir des animaux qui ont reçu des doses fortes.

B. Jeune chien de 14 kg, 500. Injection hypodermique de 9 centigrammes d’apomorphine. |

L'animal a vomi après deux minutes, en plusieurs fois et à différents intervalles, mais, après dix minutes environ, ces vomissements avaient cessé.

Par contre, notre sujet est manifestement excité ; il se met à courir en manège à droite, sur un cercle assez grand d’abord mais qu'il restreint de plus en plus, de telle sorte que quinze

à vingt minutes après il tourne sur place autour de son train postérieur, qui paraît notablement affaibli et a certainement un commencement de parésie, Chose intéressante à noter, l’animal n'était pas très excitable,

Lorsque notre chien a cessé de tourner, il est resté incurvé en demi-cercle très fortement, mais tout s’est terminé très simplement.

C. Chien, pesant 14 kilogrammes, Injection hypodermique de 18 centigrammes d’apomorphine.

Deux minutes après cette injection l'animal vomit trois fois, mais c’est tout; en revanche, il manifeste rapidement (après quatre minutes) une vive agitation qui se traduit par un peu d’effarement, de la timidité, une légère hyperexcitabilité et de la tendance à courir. Mais nous notons ceci de particulier, c'est que, très rapidement aussi, la parésie du train postérieur s'est montrée ; l'animal, en attitude hyénoïde, est tres faible surses membres de derrière ; il se déplace avec difficulté et seulement quand on le stimule. Laissé libre, il s'affaisse brusquement, se couche sur le ventre, prend l'attitude de l’ours.

Vers la fin des troubles précédents, l'animal s’est mis aussi à tourner en manège, mais lentement, mollement, car il est toujours très faible du train postérieur.

D. Chien, pesant 10 kilogrammes. Injection hypodermique de 26 centigrammes d'apomorphine. Deux minutes après, l'animal a deux vomissements abondants, qui sont d’ailleurs les seuls,