PRÉLIMINAIRES

ÎJ. LA MORPHINE

La morphine, le premier alcaloïde qui ait été découvert et isolé, est également un de ceux qui ont le plus intéressé les physiologistes et les thérapeutes ; aussi, les travaux qui ont été publiés à son sujet, à des points de vue divers, sont-ils fort nombreux.

Avant qu'elle soit complètement isolée, Boyle avait remarqué qu’en précipitant la solution d’opium par le carbonate de soude et reprenant par l'alcool on obtenait un extrait plus actif. Derosne, en 1802, el Seguin, en 1804, parviennent aussi à obtenir le principal alcaloïde de l’opium, mais n’en font qu'une étude très imparfaite.

C’est en 1817 que Sertuerner publia le résultat de ses recherches sur l’opium, dont il a extrait la morphine cristalhisée, en indiquant de plus le caractère nettement basique de ce nouveau corps.

Voici d'ailleurs, à son sujet, comment il s'exprime :

« Ces cristaux, lavés à plusieurs reprises, sont la morphine, la partie efficace de l’opium. C'est une base alcaline, substance très singulière, qui semble se rapprocher de l’'ammoniaque. »

Après avoirisolé la morphine, Sertuerner avait aussi commencé l'étude de ses effets physiologiques sur luimême et sur les gens de son entourage, prétendant que les expériences sur les animaux ne donnent pas des résultats exacts.

Il avait signalé ses propriétés soporifiques et indiqué très explicitement, dans son mémoire, la partimportante qui revient à la morphine dans les principaux effets de l'opium ; mais son travail, fort incomplet, n'a actuellement qu'un intérêt historique qui méritait cependant d'être rappelé, car c'est le premier en date.

Depuis, le haut intérêt qui s’attache à un agent dont l’usage est si courant et qui, soit à l’état d’opium, soit à l’état de morphine, tombe dans le domaine de la physiologie, de la médecine, de l'hygiène, de l'anthropologie, de la démographie, voire même de la psychologie, a suscité l'apparition d’un nombre considérable de travaux qui pourrait faire croire que tout a été dit à son sujet.

Il suffit cependant de lire quelques mémoires relatifs, par exemple, à l'action de la morphine sur certaines foncüions pour voir qu'il n'en est rien et que tous les auteurs ne sont pas d'accord dans l'interprétation de ses effets. |

Nous avons étudié cet alcaloïde au laboratoire,

en généralisant les expériences AU grand nombre

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d'animaux et surtout en les poursuivant sur des animaux d'espèces différentes ; nous avons, à l’aide de procédés d'investigation variés, porté tout particulièrement notre attention sur certaines modifications fonctionnelles peu ou mal connues, multipliant les essais autant que possible, et c’est ainsi que nous nous sommes bien convaincu qu'il y avait encore beaucoup à apprendre sur la physiologie comparée de la morphine. Pas un des médicaments que nous avons pu soumettre jusqu’à présent au contrôle de l’expérimentation ne s’est offert à nous avec des effets aussi variés ; nous n’en connaissons pas qui, au point de vue de leur action sur les différentes espèces, offrent autant de particularités intéressantes à signaler.

Comme au point de vue physico-chimique cet alcaloïde est depuis longtemps parfaitement connu et décrit et que nous n'avons rien de spécial à ajouter, nous laisserons de côté cette partie de son étude.

Il n’en sera pas de même pour l’apomorphine dont nous nous proposons également de faire l'histoire, en la comparant souvent à la morphine d’où elle dérive.

Il. L'APOMORPHINE ET SES SELS

Caractères physico-chimiques. Découverte et préparation de l’'apomorphine.— L'apomorphine a été découverte bien longtemps avant son introduction en thérapeutique, car déjà, en 1845, le chimiste Arppe*

1 Liebig’s Annalen der Chimie und Pharmacie, &. LV, 1845.

RME BP:

l'avait préparée en chauffant la morphine avec l’acide sulfurique. Laurent et Gerhardt, en 1848, l’obtiennent à leur tour, mais ne s'occupent pas de ses propriétés.

En étudiant l’action de l'acide chlorhydrique sur la morphine, Mathiessen et Wrigth”, en 1870, retrouvent le même corps et lui donnentle nom d’apomorphine sous lequel il est maintenant connu. Ces deux savants eurent de plus l’idée de rechercher ses propriétés physiologiques et, les premiers, attirèrent l'attention sur les remarquables effets émétiques qu’il possède.

À partir de ce moment, un grand nombre d’auteurs se sont occupés de l’apomorphine, et l’année 1874, notamment, se signale par l'abondance de notes et de travaux se rapportant aux propriétés et à l’utilisation possible de ce corps en thérapeutique. Nous aurons l’occasion d'en ciler un grand nombre.

La formule de préparation de l’apomorphine a été indiquée par Mathiessen et se résume en ceci :

Dans des tubes scellés, on chauffe pendant deux ou trois heures, vers 140 degrés, de la morphine en présence d’un excès d'acide chlorhydrique; le contenu des tubes est neutralisé ensuite par le bicarbonate de soude et on voit se former un précipité qu'on reprend par l'éther ou le chloroforme, qui ne dissolvent que l’apomorphine et laissent la morphine non transformée comme résidu,

Le nouveau corps obtenu diffère de la morphine, d’où il provient, par un équivalent d’eau (H?O) en moins et

* Mathiessen et Wrigth, Proceedings of the Royal Sociely, t. XVII, et Ziehig's Annalen, t. VII, 1870.

répond à la formule CH{7AzO?, ou mieux C#H$#Az20#4,

C’est une substance qui se présente sous la forme d’une

poudre amorphe, brunâtre ou grisàtre, peu soluble dans l’eau et dans l’alcool, donnant avec les acides, l'acide chlorhydrique notamment, des sels qui sont beaucoup plus employés.

Le chlorhydrate d'apomorphine est, en effet, la préparation à laquelle on s'adresse habituellement. Il est obtenu bien simplement en ajoutant quelques gouttes d'acide à la solution mère d’apomorphine et en faisant cristalliser.

Sa formule est alors C'*Ht7AzO?, HCI.

Des chlorhydrates d'apomorphine. — Le chlorhydrate d’apomorphine, dit Dujardin-Beaumetz, a l'aspect d’une poussière cristalline, légèrement grisàtre, dont la pureté est en rapport avec son degré de cristallisation et sa blancheur. |

Quelques auteurs insistent encore sur ce caractère üré de la forme cristalline, mais 1ls ne sont pas nombreux et, à part la question de pureté, ils ne semblent pas avoir saisi tout l'intérêt de cette base de différenclation.

Pétresco déclare se servir d’une apomorphine cristalline et pure, mais n’ajoute rien de plus.

Bourgeois et Routy reconnaissent simplement que la structure cristalline du sel employé est une garantie et une qualité à rechercher.

Dusch ordonne et se sert exclusivement du chlorhydrate d’apomorphine cristallisé de Merck. Quant à Prévost, il reconnaît parfaitement que les différentes

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préparations d’apomorphine sont variables ; mais 1lne donne pas les caractères qui les différencient et déclare seulement s'être servi d’une apomorphine de Duvernoy, de Stuttgard, sans dire si elle était cristalline ou amorphe.

Comme son maître Dusch, Jurasz se sert du chlorhydrate cristallisé de Merck, mais il ajoute que, comme expectorant, on peut avoir recours au sel amorphe qui est moins actif mais coûte moins cher.

Dabadie fait remarquer que le chlorhydrate d’apo morphine fourni par le commerce ne présente pas trace de structure cristalline, ce en quoi 1l se (trompe, car cette variété est très bien préparée.

Déjà, dans une revue critique que nous avons publiée en 1894, avec notre excellent ani, M. le pro fesseur agrégé J. Boyer, nous avons annoncé que nos recherches expérimentales nous ont appris qu'il y a lieu d'ajouter une grande importance à l’élat physique et aux réactions chimiques du chlorhydrate d’apomorphine qu'on utilise; non pas seulement à cause de la question de pureté et de qualité chimique des produits, mais surtout parce que nous avons relevé des différences nolables dans les effets pharmacodynamiques du sel cristallisé et du sel amorphe.

Nous avons essayé des chlorhydrates d’apomor. phine de toute provenance el en assez grand nombre, nous avons étudié les produits de Merck et nous avons acquis la cerlitude qu’en se basant sur les modifications que produisent Lous ces sels il est possible de les diviser en deux groupes bien distincts, correspondant d’ail-

leurs à des caractères physiques très différents :

A el

1° Les sels d'apomorphine cristallisés :

2° Les sels d'apomorphine amorphes.

Physiologiquement, ces deux catégories d'agents ont des caractères différentiels bien tranchés, que nous décrirons plus loin avec détails, mais, auparavant, nous allons montrer que, au point de vue physico-chimique même, 1l y a des différences notables entre les sels à structure cristalline et les sels amorphes.

Ghlorhydrate d'apomorphine cristallisé. — Le chlorhydrate d’apomorphine cristallisé de Merck estun beau sel blanc constitué par de très fines et très petites aiguilles, biréfringentes, appartenant au système clinorhombique. Ce sel, dans des flacons colorés et bien bouchés, se conserve assez longtemps sans changer d'aspect; sa blancheur seule se modifie parfois, par oxydation légère des cristaux qui, vus en masse, ont un reflet un peu verdâtre. Mais, généralement, 1l peut se conserver très bien, pendant plusieurs années, sans changer d’aspect.

Les solutions aqueuses de chlorhydrate d'apomorphine cristallisé, à 1 où 2 pour 100, sont, au moment où on les prépare, absolument claires et transparentes; par l'agitation elles donnent une mousse fine qui ne persiste pas ou très peu de temps. Peu à peu et assez rapidement même, quinze à trente minutes après leur préparation, ces solutions commencent à se teinter très légèrement en vert; la coloration se fonce progressivement, devient d’un beau vert émeraude pur et, finalement, au bout de plusieurs jours surtout, elle est tellement foncée qu’elle paraît noire. Nous verrons plus

es

loin ce que deviennent les propriétés du médicament, pendant qu'il s’oxyde ainsi, mais nous pouvons rappeler de suite que, d'après la remarque de Lépine et de Blaser, il est possible d'empêcher cette altération en ajoutant du glucose à la solution.

Tous les chlorhydrates d’apomorphine cristallisés se rapprochent plus où moins de la description que nous venons de donner du produit de Merck; les cristaux ont à peu près le même aspect, mais le sel peut se présenter avec des leintes qui varient du blanc gris au

gris sale où au gris verdâtre.

Chlorhydrate d'apomorphine amorphe. — Le chlorhydrate d’apomorphine amorphe a l'aspect d’une poudre fine, gris jaunâtre, dont la couleur varie d’ailleurs beaucoup suivant les échantillons.

Vu au microscope ce sel n’a aucune apparence cristalline et se montre seulement constitué par des masses brunes indéfinissables,

Quand on fait dissoudre cette poudre amorphe dans l'eau, à 1 où 2 pour 100, elle se prend d’abord, au fond du flacon, en une pâte brune qui du reste se dissout très bien et très vite. ;

La solution ainsi obtenue est immédiatement colorée en jaune sale, tirant sur le brun, souvent très foncé. Par agitation, elle donne une mousse blane jaunâtre abondante, épaisse et persistante. De plus, ces solutions de chlorhydrate d’apomorphine amorphe ont une odeur résineuse bien accusée où parfois une odeur qui, en plus mauvais, rappelle celle des airelles.

Quand ces solutions vieillissent, elles brunissent

de plus en plus; mais au jaune brun se mêlent des tons verdâtres qui s’accusent progressivement et rappellent la coloration des solutions foncées d’apomorphine cristallisée.

Aussi, à la longue, lorsque les solutions de chlorhydrate d’apomorphine ont été conservées pendant longtemps, elles ont absolument même apparence, qu'il s'agisse du sel cristallisé ou du sel amorphe.

Elles ne sont plus simplement brunes ou vert foncé, mais noires ; d'un noir d'encre, opaque, colorant fortement l’eau et devant être dilué dans quarante parties d’eau environ pour donner un liquide transparent sous une épaisseur de 2 centimètres.

Cette solution diluée est alors d’un jaune brun.

Une particularité intéressante des solutions anciennes, c’est qu'elles paraissent avoir acquis une propriété astringente spéciale; elles altèrent facilement les pistons de caoutchouc et rendent très difficile leur glissement dans le corps de la seringue.

Réactions des sels d’apomorphine. -— À partces particularités, quand il s’agit des sels ou des solutions fraîches, au point de vue des propriétés physiques, 1l n’y a pas de confusion possible à faire entre le chlorhydrate d'apomorphine cristallisé et le chlorhydrate d’apomorphine amorphe.

Mais nous avons cherché encore à mieux les différencier, en essayant quelques réactions chimiques données comme appartenant en bloc à ce que l'on appelle, sans distinction, le chlorhydrate d'apomorphine. Ces réactions chimiques, nous Îles avions répé-