QUATRIÈME PARTIE

Pharmacologie.

La pharmacologie des produits organiques comprend :

1° Le choix et la préparation des animaux qui fournissent les glandes ;

2° Les méthodes de préparation et surtout de conservation des médicaments organiques ;

3° La forme sous laquelle l'organe doit être utilisé ;

4° L’essai et la diagnose de ces médicaments.

On utilise presque toujours les animaux de grande taille, particulièrement les sujets d’abattoir; des considérations d'ordre économique, ou bien fondées sur l’expérience et l’observation, guident souvent le choix que l’on doit faire.

Le cheval étant fréquemment sacrifié pour cause d'âge où de maladie n’est presque jamais utilisé. Le bœuf, le mouton, le veau et le porc lui sont toujours préférés. Pour la glande thyroïde on choisit le mouton, parce que chez cet animal elle est plus riche en iode que chez tout autre. Le veau et le mouton fournissent également les capsules surrénales qu’ils ont à peu près toujours saines; l'ovaire est pris chez la brebis; le pancréas s'obtient du veau ou du porc. Ce dernier donne aussi son foie qui, d’après Gilbert et Carnot, jouirait à un haut degré

de propriétés accumulatives et antitoxiques. Ces mêmes auteurs recommandent les animaux jeunes ou adultes à l’exclusion des vieux; on prend les uns ou les autres suivant la propriété recherchée. On sait, en effet, que les organes de l’adulte sont moins toxiques que chez le jeune; au contraire, le jeune serait plus antitoxique parce qu'il possède des tissus plus toxiques. C’est ainsi qu'il faut prendre le thymus, la thyroïde, les capsules surrénales sur des sujets jeunes.

L'idée de la préparation physiologique des animaux se retrouve chez les anciens pharmacologistes, ainsi que je lai montré dans la partie historique. Aujourd’hui, l'entrainement n’est plus tout à fait le même, les vertus recherchées étant elles-mêmes différentes.

Cette préparation, il faut bien le dire, n’est pas toujours commode à réaliser; on peut même avancer qu’en pratique il est difficile d'obtenir complètement les conditions voulues. On peut y arriver quelquefois avec les petits animaux de laboratoire, mais lorsqu'on doit recourir aux animaux de boucherie — et c'est le cas le plus fréquent — les conditions changent et ne coïncident pas toujours avec les intérêts du boucher.

J'en dirai cependant quelques mots que j'emprunte à l'excellente monographie de MM. Gilbert et Carnot. Cette préparation physiologique doit avoir pour but l'entrainement de la glande pour obtenir l’exaltation de sa fonction et de ses propriétés. C’est ainsi que les injections de glycose, de sels ammoniacaux, ont été essayées par les auteurs déjà cités pour accroître les fonctions glycogénique et uropoïétique du foie. Les glandes passant par des alternatives d’activité et de repos, on doit les extraire au moment où elles sont le plus chargées de principe actif; on admet généralement que le suc pancréatique d’un animal à jeun est inactif. En outre, lorsqu'une glande ne donne pas la sécrétion complètement active, il faut savoir la transformer artificiellement en sécrétion définitive; il en est ainsi pour les glandes digestives. Il y a dans le pancréas à l’état frais un corps soluble dans l’eau et dans la glycérine que l’on désigne sous le nom de zymogène ou proferment. Cette substance est incapable de digérer les matières albuminoïdes, mais elle donne lentement naissance à un ferment

soluble propre au pancréas, c'est la trypsine. Ce zymogène semble se comporter comme une combinaison de trypsine et de matière albuminoïde, car les acides étendus, l’eau aidée de la chaleur, de l'alcool, transforment ce proferment inactif sur la fibrine en un ferment actif.

De même si on fait macérer la muqueuse gastrique bien lavée d’un mammifère adulte dans l’eau distillée, on obtient une liqueur qui ne possède pas la propriété de caséifier le lait; mais si l’on additionne cette liqueur de 1 pour 1000 d’acide chlorhydrique et si on neutralise quelque temps après par le carbonate de soude, on a un liquide capable de caséifier le lait. Arthus appelle zymogénèse cette transformation du zymogène en ferment définitif.

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L'organe étant recueilli dans de bonnes conditions, il faut ensuite en assurer la conservation. Le moyen le plus simple est la dessiccation, c'était même le seul qui fût utilisé par les anciens pharmacologistes. Cette dessiccation doit être faite à une température relativement basse pour éviter la coagulation des matières albuminoïdes ei l’altération des ferments; il ne faut donc jamais dépasser la température de 45 ou 5o degrés. Pour hâter l'opération qui, ainsi conduite, est toujours longue, les tissus sont divisés finement avec des instruments autant que possible aseptiques, puis on a recours au vide obtenu facilement soit avec une pompe spéciale, soit plus simplement avec une trompe à eau. Ce mode opératoire donne la glande complète. Lorsqu'on ne veut obtenir qu'un extrait partiel, liquide par exemple, on peut recourir à la stérilisation par la bougie, mais ce procédé a l'inconvénient de retenir une notable proportion des matières albuminoïdes. MM. Gilbert et Carnot ont imaginé un autre procédé qui consiste à mettre l'organe broyé en macération dans l’eau additionnée d’acide chlorhydrique jusqu’à réaction franchement acide; après plusieurs jours, on neutralise l’acide libre avec de la soude. Mais, dans ce cas, la dialyse devient nécessaire pour éliminer l’excès de chlorure de sodium formé.

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J'ai indiqué aussi l'addition d’une petite quantité de formol pour empècher l’altération des tissus pendant leur dessiccation, les propriétés des glandes ne paraissent pas influencées par cet antiseptique que l’on peut d’ailleurs éliminer par le vide et une légère élévation de température. Depuis j'ai pratiqué avantageusement un autre moyen qui sera décrit plus loin à propos des extraits partiels.

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La forme thérapeutique la plus simple et la plus facile à obtenir avec les organes est la poudre totale. On vient de voir qu'elle se prépare par dessiccation de la pulpe glandulare à une température voisine de 45° et ne dépassant pas 50 degrés. Cette pulpe peut être desséchée seule ou additionnée d’acide borique et mieux de sucre de lait; la présence de ce dernier favorise la conservation et surtout la pulvérisation du produit sec. Bien que la poudre totale fasse ingérer des tissus inutiles, elle est cependant préférée surtout quand on ignore exactement quel est le principe actif de l'organe. On peut obtenir également des extraits partiels au moyen des dissolvants neutres tels que l’eau, l'alcool, la glycérine, les solutions salines ou sucrées.

J'ai préparé les plus simples (extraits aqueux) en épuisant à plusieurs reprises la glande, réduite en pulpe fine, par vingt fois son poids d’eau distillée froide; après filtration les liquides étaient évaporés à 45° et dans un vide partiel. Pour effectuer les dosages relatifs à ces recherches, le résidu a été ensuite porté à l’étuve à 105° jusqu’à ce qu’on obtienne un poids constant. L’extrait sec total a été enfin repris par l'alcool à 80° afin d'évaluer la quantité de substances solubles dans ce véhicule. Cette seconde liqueur, évaporée après filtration, a donné un extrait que l’on peut vraisemblablement regarder comme un. extrait alcoolique‘. Cette forme n’est jamais employée, car elle a été regardée jusqu’à présent comme peu

1. Pour obtenir un véritable extrait alcoolique, il faudrait épuiser l'organe

sec directement par l'alcool ; dans ce cas, le rendement est très faible et le produit ne possède qu'une action incertaine,

active; en effet, par ce moyen, on n'obtient qu’une partie des matières extractives, des traces de sels minéraux, mais pas du tout de substances albuminoïdes.

La glycérine épuise à peu près complètement les tissus et entraîne surtout les ferments, les extraits qu’elle fournit restent limpides après filtration; mais dès qu'ils sont étendus d’eau et mis à l’étuve, ils donnent des cultures où on retrouve fréquemment le staphylocoque. D'autre part, ces solutions glycérinées ne sont guère administrables que par la voie hypodermique, c’est pourquoi je les ai laissées de côté.

Avec les dissolutions salines, j’espérais épuiser plus facilement les tissus et surtout obtenir des globulines lorsque la porportion de chlorure de sodium est portée jusqu’à ro pour 100; les essais poursuivis dans ce but n’ont pas permis de réaliser cette hypothèse.

Voici sous forme de tableau les rendements obtenus chez les différents organes avec tous ces véhicules, les résultats grammes de glande fraiche et desséchée.

Il ressort de ces essais que le chlorure de sodium à dose

sont rapportés à 100

élevée (10 pour 100) ne favorise nullement la solubilisation des matières albuminoïdes; au contraire, cette liqueur fournit un rendement beaucoup plus faible en extrait, la défalcation du chlorure étant faite. La solution physiologique (7; pour 1000) et l'eau pure elle-mème suffisent comme dissolvants dans la généralité des cas. L'eau est surtout indiquée pour le corps thyroïde auquel elle enlève 14,52 de matières albuminoïdes pour 100 grammes de tissu frais; ces albumines étant constituées par des corps iodés actifs.

Enfin, les solutions chlorurées ont encore l'inconvénient d'introduire dans les extraits un corps étranger dont la saveur très marquée peut être un obstacle pour l'absorption par la bouche.

On a vu précédemment que les liqueurs aqueuses provenant de l'épuisement des glandes devaient être concentrées dans le vide et à basse température; afin d'éviter les cultures microbiennes qui sont quelquefois la conséquence de la longueur de ces manipulations, j'ai eu recours au froid pour pratiquer en même temps la concentration rapide et la conservation

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A fois

des liquides. Ce procédé physique facilement applicabie, supprimant l'intervention des agents conservateurs étrangers, m'a déjà donné des résultats très encourageants.

L'idée n’est pas absolument nouvelle, elle a été réalisée depuis longtemps et avec succès pour les extraits végétaux; c’est même ce qui m'a engagé à en faire l'application aux extraits organiques pour lesquels rien de semblable ne paraît avoir été publié jusqu'ici.

Je ne retracerai pas les expériences faites pour les extraits de plantes, cette question ayant été fort bien traitée par M. Adrian dans son étude historique sur les extraits pharmaceutiques, publiée en 1889, et aussi par Vée à la mème époque; il me suffira de rappeler que dans cette méthode on met à profit la propriété qu’a l’eau en se congelant de se séparer des matériaux solides qu’elle tient en dissolution.

Ce principe énoncé, il me reste à indiquer le mode opératoire suivi et les résultats obtenus.

Une solution organique quelconque, préparée par macération à froid avec de l’eau chloroformée, est décantée après repos, puis versée dans un vase cylindrique en métal ou en verre que l’on maintient à une température de — ro avec un mélange réfrigérant composé d’azotate d’ammoniaque, de chlorhydrate de la même base et d’eau. Lorsque le macéré est suffisamment chargé de principes solubles, une agitation continue empêche la formation d'un glacon compact et lon obtient une épaisse bouillie de petits cristaux de glace que l'on peut facilement séparer du liquide par essorage. Quand on a une petite quantité de matière, cette dernière opération peut être faite au moyen d’un appareil centrifugeur ou plus simplement dans un entonnoir muni d'une gaine réfrigérante, le tout étant adapté sur un flacon dans lequel on fait le vide avec une trompe à eau. Il s'écoule alors un liquide beaucoup plus concentré que le premier, mais devant presque toujours subir une nouvelle congélation pour éliminer encore une partie de l’eau. J'ai pratiqué cette seconde opération à une température plus basse, vers — 18°, avec un mélange de glace pilée, de chlorure de sodium et de chlorhydrate d’ammo-

niaque.

otre

On pourrait avec avantage se servir d’acide sulfureux liquéfié. Lorsque la bouillie est formée, elle est essorée comme précédemment et on recueille ainsi un produit très riche en extrait sec, la glace n'ayant retenu que fort peu de principes solides. Voici d’ailleurs deux exemples qui montreront les résultats auxquels on peut facilement arriver par cette méthode.

190 grammes de glandes thyroïdes fraîches (de mouton), Épuisées comme il a été dit, donnent après décantation Goo centimètres cubes de macéré ayant une densité égale à 1020; après la première congélation, l’essorage donne 320 centimètres cubes de liquide; ce dernier étant congelé de nouveau puis essoré, 1l reste 180 centimètres cubes d’extrait très dense (densité 1045), donnant 110 grammes de résidu sec par litre et contenant en tout 6o milligrammes d’iode. La glace éliminée dans ces deux manipulations donne après fusion une liqueur de très faible densité (1009) avec 24 grammes seulement d'extrait par litre et 19 milligrammes d’iode. Il y a de ce chef une légère perte, mais elle est facile à récupérer, puisqu'on peut utiliser ce liquide appauvri pour épuiser de nouvelles glandes.

Le foie de porc m'a donné les chiffres suivants

Volume de la macération primitive, . . 2900 cent. cubes. DENT RE ER RE ET OO — EX ITAITSECPATAITEE ES 29 grammes.

Après une première congélation, l’essorage fournit :

Liquide e der Sora tee 80 cent. cubes.

DESSIN RS RE = HXÉLaltESCCADAr IT EE 51 grammes.

Une deuxième congélation suivie d’essorage laisse finale-

ment :

Étquide se MOURIR EE 60 cent. cubes.

Dentelle == ERtrUSEC par dire 1 UN RIREE 65 grammes.

Je n’ai pas essayé une nouvelle congélation bien qu’elle fût

Le 97 — encore possible, toutefois il faut savoir qu’elle devient pius difficile au fur et à mesure que le liquide s’enrichit en produits solubles; d’ailleurs les résultats obtenus sont déjà suffisants puisqu'on peut éliminer ainsi de 70 à 75 pour 100 d’eau et que les extraits peuvent ensuite être rapidement amenés à l’état sec dans le vide et sur l'acide sulfurique.

oœréable, se con-

D servent très longtemps et restent parfaitement attaquables par

Ces extraits ne possèdent pas d’odeur désa

les ferments digestifs. Cette méthode offre donc les avantages suivants :

1° Elle permet de concentrer rapidement les macérations aqueuses d'organes ;

2° Elle empêche l’altération des liquides pendant tout le temps que durent les manipulations;

3° Les extraits ainsi préparés conservent les propriétés caractéristiques de la glande qui les à fournis et sont exempts de substances étrangères, antiseptiques ou autres.

On peut aussi préparer avec les glandes des extraits sucrés ou plutôt des sirops. C’est une forme qui ne paraît pas avoir été employée jusqu'ici, elle est cependant facile à obtenir, très favorable à la conservation des propriétés de l’organe et se garde longtemps sans altération. Elle est surtout applicable au corps thyroïde qui se laisse complètement épuiser par l’eau, de ses principales substances actives, les matières albuminoïdes 1odées.

Le mode opératoire que j'ai suivi a été le suivant 175 grammes, par exemple, de glandes thyroïdes très fraiches, mondées et pulpées finement avec un peu de sucre pour faciliter l’opération, sont épuisées en plusieurs fois par macération et décantation au moyen de 975 centimètres cubes d’eau distillée sucrée. La pulpe qui reste comme résidu doit être à peu près décolorée et exempte diode; ce dont on s’assure ainsi qu'il a été dit au chapitre de la chimie. On fait ensuite avec le macéré un sirop à froid en ajoutant une quantité suffisante de sucre pour obtenir 2000 centimètres cubes de sirop; lorsque la solution est complète, on filtre sur du papier et en lieu frais. On a ainsi un sirop légèrement rougi par la présence de l’hémoglobine et qui, une fois mis dans des flacons

propres, secs et même stérilisés, peut se conserver de longs mois sans altération. J’en ai ainsi gardé datant d’une annce et qui avait conservé toutes les propriétés de la glande thyroïde. Je m'en suis d’ailleurs assuré en instituant sur un lapin les expériences suivantes :

L'animal pesant 2 k. 380 a reçu tous les jours une ration alimentaire établie pour son poids; elle se composait de 120 grammes de choux, 50 grammes de carottes et 19 grammes sirop de sucre. Au bout de deux jours, le lapin ne pesant plus oime fut porté à 150 grammes de

5 5 choux, 8o grammes de carottes et 15 grammes sirop simple;

que 2162 grammes, son ré

dans ces conditions le poids corporel resta à peu près stationnaire pendant cinq Jours. Les pesées journalières furent successivement 2150 grammes, 2150 grammes, 2160 grammes, 2130 grammes et 2160 grammes.

Dès lors, le régime alimentaire resta absolument le même mais les 15 grammes de sirop de sucre furent remplacés par le même poids de sirop thyroïdien, ce qui équivaut sensiblement à une demi-glande, c’est-à-dire un lobe du poids moyen de 1 gr. 20. Pendant tout le cours de ce traitement, l'animal maigrit en passant par les poids de 1900, 1870, 1800 et 1700 grammes. Cette expérience me paraît suffisamment concluante et démontre bien que la forme de sirop est applicable au corps thyroïde dont elle conserve les propriétés thérapeutiques ; les matières albuminoïdes et les ferments ne subissant jamais l’action de la chaleur on ne risque pas de les altérer par coagulation.

Enfin MM. Gilbert et Carnot soumirent à l’expérimentation des produits qui ne constituent pas à proprement parler des extraits puisqu'ils sont obtenus en solubilisant les matières albuminoïdes des organes par la digestion artificielle, soit àu moyen de la pepsnie comme Baumann, soit avec la pancréatine comme Catillon, soit par la papaïne ainsi que Dastre et Floresco. Tous ces produits restent solubles même après qu’ils ont été ramenés en consistance d’extraits.

En ce qui concerne l'essai et la diagnose de ces diverses préparations, on pourrait utilement mettre à profit les renseignements fournis par les analyses chimiques et l'étude des ferments. [l serait facile, par quelques dosages, comme ceux de l’azote total, des matériaux organiques et minéraux d'apprécier la composition du produit examiné. Pour la glande thyroïde on aura surtout recours au dosage de l’iode. L'action sur l’eau oxygénée et l'emploi simultané du gaïac où du gaïacol permettront également de savoir s1 les ferments ont conservé intactes leurs propriétés catalysantes et oxydantes et feront connaître, en un mot, si l'organe a été desséché à une température basse. Convenablement préparés, les tissus pulvérisés conservent encore pendant longtemps la propriété de décomposer l’eau oxygénée et d’oxyder les réactifs propres à caractériser les anaeroxydases.

Les préparations de pancréas seront étudiées au triple point de vue de leur action sur les féculents, les matières albuminoides et les graisses. Voici, à titre d'exemple, les résultats obtenus avec une poudre pancréatique (veau) préparée à 45° environ. Tous les essais ont été faits avec une macération de 2 gr. 5o de poudre dans 25 centimètres cubes d’eau froide. prolongée pendant vingt-quatre heures.

1° Ferment protéolytique :

vaatrdemache M RAT O0 cent cubes:

Macération pancréatique. . . . . . . T CIM

Après une heure de séjour dans l’étuve à 40°, le liquide se coagule encore par l’addition d’acide acétique, l'examen polarimétrique indique une déviation de 12 divisions, un échantillon témoin sans pancréas donnait une déviation de 25 divi-

sions et demie.

DALaitdesache "#51. D. 100 Cent. cubes.

Macéralion paneréatique 2 CAT).