VI. Hématologie

Cyanose congénitale avec polyglobulie vraie sans malformation cardiaque et sans splénomégalie

Cette affection se rapproche du syndrome décrit par Vaquez sous le nom d’'* hyperglobulie avec splénomégalie”. Elle s’en distingue cependant. Il existe bien dans notre cas de la polyhémie quantitative et qualitative avec polyglobulie à 5.600.000 et dilatation considérable du système veineux, mais la cyanose, au lieu d’apparaître tardivement comme c’est la règle, existait déjà a la naissance, et la rate n’était pas augmentée de volume. Cette cyanose congénitale ne provenait pas d’une lésion vasculaire ni d’une lésion cardiaque absentes à l’autopsie l’une et l’autre, mais d’unè hyperplasie rouge de l’appareil hématopoiétique. Elle représentait, pour les globules rouges, ce que la leucémie est pour les globules blancs.

Ictère congénital par hémolyse et hématie granuleuse

L’observation que nous avons rapportée avec M. le P r Chauffard ne diffère par aucun de ses caractères du type classique des ictères hémolytiques congénitaux, type Minkowski-Ghauffard : absence

d’hérédité similaire, survenance de l’ictère dès la première enfance, évolution spéciale de ce symptôme, jamais modifié par le régime alimentaire, aggravé par les causes émotives ou les longs trajets en chemin de fer, absence de prurit, de bradycardie, mais syndrome physique caractéristique : rate très volumineuse, foie moins augmenté de volume, acholurie, urobolinurie abondante, fèces colorées et urobiliques. Ces ictériques peuvent présenter des crises douloureuses hépatiques très analogues à des coliques hépatiques, sauf que jamais à leur suite les matières fécales ne sont décolorées. La cause de ces crises doit être recherchée dans la pléiochromie biliaire de ces malades. L’intensité des phénomènes hémolytiques entraîne comme conséquence l’épaississement de la bile, et par là peut favoriser le développement sinon de calculs, du moins de boue biliaire. Malgré cette complication toute locale, ces sujets restent plus des ictériques que des malades, leur foie reste longtemps suffisant sans aucune tendance à la cirrhose secondaire.

L’examen hématologique montre que ces ictériques sont en outre de très légers anémiques. Le nombre des globules rouges ne tombe jamais au-dessous de 3.000.000, et si les globules sont petits (microglobulie), ils ne présentent aucune réaction rénovatrice sous la forme d’hématies nucléées.

Cette observation est l’occasion pour nous d’étudier à fond la fragilité globulaire-, cette fragilité se décèle aussi bien avec l’action des solutions hypotoniques de chlorure de sodium sur le sang total, ou sur les hématies déplasmatisées, qu’avec l’emploi des plasmas dilués et des substances hémolysantes telles que sérum d’anguille ou sérum antihumain. Cependant nous constatons l’effet protecteur des substances colloïdes du sérum. Ce point mérite une explication. Les globules rouges de notre malade hémolysent dans une solution chlorurée sodique à A =0,52; par contre, pour obtenir l’hémolyse dans le plasma, il faut faire une dilution jusqu’à ramener le A à 0,39, ce qui revient à dire que dans les deux tubes où se produit l’hémolyse, l’un, celui du sérum, est beaucoup plus dilué que celui de la solution chlorurée sodique : donc dans un milieu plasmatique (colloïde) l’hémolyse se produit avec moins de facilité que dans un milieu artificiel (cristalloïde).

Le deuxième point sur lequel nous avons insisté dans notre première communication réside dans l’existence de lésions globulaires. Ces lésions globulaires étaient représentées par les hématies granuleuses colorées sans fixation à l’aide du réactif de Pappenheim.

Ces hématies granuleuses, toujours volumineuses, atteignaient chez notre malade le chiffre de 14 à 18 p. 100. Ces hématies granuleuses ont par la suite été retrouvées par MM. Widal, Abrami et Brulé, par MM. Chauffard et Jean Troisier, par MM. Bar et Daunay, et par MM. Boques et Chalier dans d’autres ictères hémolytiques, et ces différents auteurs ont confirmé les premiers faits observés par nous. Les hématies granuleuses, au nombre de 10 à 20 0/0, caractérisent les ictères hémolytiques, exception faite cependant pour certains cas d’anémie pernicieuse ou d’anémie grave. C’est donc un symptôme important qu’il faut joindre à la fragilité globulaire et à l’urobilinurie sans pigments biliaires urinaires, et à l’autoagglutination des hématies.

Ces hématies granuleuses étant prédominantes au cours des ictères hémolytiques apparaissant aussi chez les animaux exposés à une hémolyse brutale par le sérum d’anguille, l’eau distillée ou un sérum antihumain, affectaient donc des rapports intimes avec le processus d’hémolyse. Leur apparition après une destruction globulaire abondante, leur résistance analogue à celle des autres hématies, la présence d’hématies nucléees granuleuses dans le sang des lapins en pleine surproduction d’hématies granuleuses, leur abondance dans la moelle osseuse de lapin en pleine activité néoformatrice, nous firent penser quelles traduisaient une réaction médullaire atténuée. Les hématies granuleuses sont des éléments atypiques et pathologiques de la régénération sanguine. Ainsi l’hématie granuleuse, dans les ictères hémolytiques, n’est qu’une conséquence de l’anémie hémolytique, un témoignage indirect de la destruction globulaire. Les recherches de MM. Widal, Abrami et Brulé, puis de MM. Cade et Chalier ont confirmé notre opinion.

Les hématies à granulations

Une distinction s’impose entre les hématies à granulations, dont les granulations sont visibles après fixation alcoolique sous la forme de grains basophiles isolés et celles dont les granulations apparaissent enfin réticuleuses par une coloration vitale ou en fine poussière après l’action du réactif de Pappenheim sans fixation préalable. Les premières nous proposions de leur réserver le nom à'érythrocytes ponctués, tandis que les secondes sont dénommées héma-

ties granuleuses , Ces deux éléments ,sorit en effet entièrement distincts (1).

Technique. — Les■ érythrocytes ponctués peuvent être colorés après fixation alcoolique à l’aide des bleus basiques alcalins, à l’aide de la pyronine ou à l’aide d'une double coloration par le liquidé de Giemsa. Les granulations apparaissent ainsi très régulièrement arrondies, ou ovoïdes, allongées simulant, des cocco-bacilles.

Les hématies granuleuses se colorent sans fixation à l’aide du réactif de Pappenheim. Le sang étalé en couche très mince, est

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Fig. 11. — Erythrocytes ponctués.

— Fix, alcool absolu. Color.

bleu basique.

Fig. 12. — Hématies granuleuses.

— Sans fixation. Color. Pappenheim.

séché rapidement par agitation et non fixé. On dépose alors sur la préparation une goutte du réactif de Pappenheim: la préparation, étant ensuite recouverte d’une lamelle, peut être examinée sous le microscope. Il faut avoir soin d’explorer surtout les régions où les hématies ayant perdu leur hémoglobine apparaissent presque incolores, réduites au contour de leur membrane d’enveloppe. Les hématies granuleuses se reconnaissent facilement, elles sont bourrées de très fines granulations colorées en rouge. Ces hématies granuleuses ont toujours une taille supérieure à celle des globules normaux.

A l’aide des bleus basiques, MM. Widal, Abrami et Brulé ont de même coloré ces hématies granuleuses par coloration vitale suivie de fixation, mais alors l’aspect qu’elles présentent est différent; elles affectent la disposition de petites chaînettes de granulations et de grains agglomérés en réseau.

(1) Cette distinction des deux espèces de granulations globulaires se trouve récemment adoptée dans un remarquable travail de la Folia hématologica. Bd IX, 1910, par M. Richard Hertz. Cet auteur admet comme nous la nature régénératrice des hématies granuleuses.

Valeur séméiologique. — A l’état normal, le sang ne contient qu’exceptionnellement des érythrocytes ponctués, au contraire il est constant d’y retrouver 1 à 2 hématies granuleuses pour cent. La rareté des hématies granuleuses et des érythrocytes ponctués dans le sang de l’homme normal, explique l’intérêt qui s’attache à la constatation de ces éléments au cours de certains états pathologiques où leur nombre peut atteindre de très notables proportions.

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Fig. 13. — Safig d’un ictère hémolytique. — Color. Pappenheim sans fixation préalable. Les globules rouges sont, les uns, sains, bordés d’un trait, les autres, finement granuleux et légèrement polychromatopbiles.

1. Etats anémiques. — La présence des érythrocytes ponctués s’y montre avec une grande fréquence, mais non avec une constance absolue. C’est surtout dans les anémies intenses à allure pernicieuse qu’on la signale, plus rarement dans les anémies secondaires (cancer, hémorragie) et dans les chloroses ou anémies tuberculeuses. Le nombre des hématies granuleuses n’évolue pas nécessairement en parallèle de celui des érythrocytes ponctués. C’est ainsi qu’on peut les observer en abondance dans les anémies pernicieuses et dans les anémies post-hémorragiques, elles sont plus clairsemées dans

les anémies tuberculeuses, dans les leucémies myélogènes et les hémoglobinuries.

2. Intoxications. — Si dans les intoxications par l’arsenic, l'atropine., le mercure, le cuivre et même l’alcool on a rencontré un nombre élevé d’érythrocytes ponctués, c’est surtout dans le saturnisme que cette altération a fixé l’attention des hématologistes. Après les travaux de Sabrazès, Bourret et Léger, après les recherches de l’Ecole allemande, on sait que dans le saturnisme le nombre des érythrocytes ponctués dépasse le chiffre de 1 pour 10.000. Il s’agit là d’une altération de première importance, c’est la première traduction de l’intoxication. Dans le saturnisme chronique de l’adulte, le chiffre des hématies granuleuses se trouve par contre rarement modifié.

3. Ictères. — Nous pouvons établir en règle générale que dans les ictères d’origine hépatique : ictère'catarrhal bénin, ictère prolongé., ictère de la colique hépatique, ictère infectieux grave, cirrhoses biveineuses, maladie de Hanot, ictère chronique par lithiase du cholédoque et par cancer du pancréas, foie cardiaque, ictère chloroformique, ictères simples de la cholémie de Gilbert, foie tuberculeux, le nombre des hématies à granulations ne se trouve aucunement éloigné de la normale. Par contre, dans les ictères hémolytiques qu’ils soient du type congénital de Minkowski-Chauffard, ou du type acquis de Widal, Abrami et Brulé, le nombre des hématies granuleuses est considérablement augmenté et peut dépasser 20 p. 0/0. Il s’agit d’un caractère constant et particulièrement précieux pour le diagnostic clinique. La résistance globulaire nécessite en effet une installation spéciale et demande un certain temps de recherche; la recherche des hématies granuleuses, par sa simplicité technique et son caractère objectif, répond par contre à toutes les nécessités de la pratique courante.

Genèse. — L’hystogénèse des érythrocytes ponctués fait encore aujourd’hui le sujet de nombreuses discussions. Il semble cependant qu’aux théories dégénératrices on puisse préférer l’opinion qui considère les éléments comme un fait de régénération sanguine. Les hématies granuleuses sont beaucoup plus nettement des éléments atypiques de la régénération globulaire, comme le démontrent nos constatations cliniques et expérimentales.

Des altérations des globules rouges au cours de la colique de plomb

La colique de plomb traduit une intoxication aiguë par le plomb, c’est du moins ce que permet d’affirmer l’étude hématologique. Cette intoxication entraîne une déglobulisation souvent considérable avec altérations presque constantes de teintes et de dimensions des globules rouges: polychromatophilie, anisocytose et légère poikylocytose. L’étude des érythrocytes ponctués au cours de la colique de plomb permet d’affirmer une augmentation passagère de leur taux. Leur existence est liée à l’intoxication saturnine, elle préexiste à la colique et lui succède.

Au cours de la colique de plomb, les hématies granuleuses sont aussi très augmentées et tombent rapidement a un taux normal apres le traitement. Les jeunes gens présentent à ce sujet une réaction particulièrement accusée. Ces hématies granuleuses, éléments de rénovation sanguine, traduisent la réaction légère des tissus hématopoiétiques : c’est pourquoi leur nombre diminue quand l’intoxication ayant cessé, l’anémie disparaît.

Par contre, les sujets intoxiqués qui ne font pas une colique de plomb s’ils présentent une augmentation du nombre des érythrocytes ponctués, montrent rarement une augmentation des hématies granuleuses, et de cette contre-épreuve on peut conclure que, au cours du saturnisme professionnel, les plus violentes et les plus brutales poussées de déglobulisation toxique se manifestent en même temps que des coliques saturnines.

Chez les jeunes gens exposés à l’intoxication saturnine, l’existence d’hématies granuleuses en grand nombre au cours d’une d’une colique douteuse, doit faire songer à une colique de plomb.

L’action du traitement est suivie facilement par l’examen des hématies granuleuses qui constituent un véritable thermomètre des troubles de l’hématopoïèse.

Leucémie aiguë myélogène à forme hémorragique

L’observation de leucémie aiguë que nous avons rapportée est intéressante à plus d’un point de vue. Il s’agit d’un sujet de 34 ans, malade depuis trois mois environ. Le début des accidents se fait

par des hémorragies intestinales persistantes, pnis, un mois et demi plus tard, se produisent des hémorragies gingivales et pharyngées. La persistance de ces hémorragies provoque une profonde anémie. A l’hôpital nous voyons se développer, en plus, des taches purpuriques et des hématuries. Des ganglions petits et durs apparaissent au niveau des chaînes cervicales, la rate est à peine perçue et le malade meurt en grande anémie.

Au cours de cette évolution morbide, l'intensité des hémorragies s’est montrée particulièrement marquée. Dès le début, c’est le symptôme qui domine. Puis, les hémorragies se produisent au niveau de toutes les muqueuses digestives, et en dernier lieu au niveau de l’épithélium rénal. La peau est presque épargnée, à peine quelques taches purpuriques et ecchymotiques se montrent dans les derniers jours.

L’hématologie va nous apporter l'explication de ces hémorragies. Outre l’irrétractilité du caillot et l’anémie globulaire, nous observons une leucocytose intense atteignant plus de 200.000 leucocytes par millimètre cube. Il s’agit presque uniquement de mononucléaires à protoplasma basophile et à noyaux clairs. Nous appuyant sur les formes de transition avec les myélocytes et aussi sur le pouvoir protéolytique de ces éléments, pouvoir .spécial aux éléments de la série médullaire, nous les classons parmi les myélocytes non granuleux ou cellules primordiales.

L’intensité du syndrome hémorragique contrastant avec la facilité de la coagulation devait attirer notre attention. Nous avons recherché, par l’étude histologique et clinique, à en pénétrer le processus intime.

L’examen des coupes ét des pièces microscopiques nous a montré que les hémorragies affectaient une localisation spéciale. Les muqueuses gingivales et pharyngées dans les régions les plus riches en 'tissu lymphatique, les muqueuses gastriques et intestinales étaient le siège de lymphômes et d’hémorragies. Au niveau de l’intestin, l’altération se présentait sous ün aspect caractéristique : les points hémorragiques siégeaient sur de petits lymphomes blanchâtres et surélevés. L’examen histologique de ces muqueuses, du cœur, des reins, du cervelet, nous fit voir que partout ou il existait des hémorragies, on retrouvait le lymphome localisé ou diffus formé de mononucléaires à noyaux clairs et à protoplasma basophile, parmi lesquels s’infiltraient de nombreux mononucléaires de la série lymphatique. Au niveaudes gencives, l’altération affectait une netteté encore plus frappapte. Comme les éléments myélqçytaires du sang

possédaient un fort pouvoir protéolytique apprécié sur les tubes de sérum coagulé, nous avons démontré que les hémorragies, aucunement en rapport avec des troubles de la coagulation sanguine, se produisaient par suite de la digestion des parois capillaires par des amas lymphomateux d’éléments embryonnaires. Cette nouvelle pathogénie des hémorragies leucémiques s’appuie sur des constatations précises et explique les fréquents échecs de la thérapeutique symptomatique.

Des anémies et des processus leucolytiques survenant dans les leucémies au cours du traitement radiothérapique

La radiothérapie agit sur les leucémies comme agent destructeur de leucocytes ; cette action est le plus souvent utile, parce que limitée, elle peut se montrer cependant nuisible dans certaines circonstances. Nous rapportons deux observations de leucémies qui le démontrent.

La première se rapporte à un sujet de 67 ans atteint d’une leucémie lymphoïde, suivi au point de vue clinique et hématologique depuis 6 ans. Il s’agit d’une leucémie à type splénique pur. A deux reprises, à la suite de séances répétées d’irradiation, notre malade présente une baisse rapide et considérable de ses leucocytes suivie quelque temps après par une anémie prononcée. Cette anémie s’est toujours terminée de la même façon. La cessation de la radiothérapie et le repos permettaient une rapide réparation des globules rouges, mais en même temps les leucocytes augmentaient, le malade cessait d’être un anémique pour devenir un leucémique,

La seconde observation est celle d’un malade de 33 ans atteint d’une leucémie myéloïde. Son affection a par contre deux étapes. Dans une première étape, il s’agit d’une leucémie myéloïde classique, on irradie prudemment la région splénique. La courbe des leucocytes tombe régulièrement, à mesure que les globules rouges augmentent en nombre. A la fin de ce traitement, sauf quelques troubles de la vue et quelques taches purpuriques, le malade semble en voie de guérison. Pendant un long mois, il reste chez lui, et nous le voyons durant sa deuxième étape. L’état s’est complètement modifié, au point que sans les renseignements précis fournis par le malade, sans l’existence d’une splénomégalie, on hésiterait pour le diagnostic de l’anémie. Les hémorragies, dont la nmqpeuse gin-

givale est le siège, simulent le scorbut ou la leucémie aiguë hémorragique. L’anémie est intense et progresse d’ailleurs avec rapidité jusqu’à la mort dans les jours qui suivent, par suite de la persistance des hémorragies muqueuses.

L’examen du sang ne présente rien de spécial à signaler dans la première étape, du chiffre de 200.000 leucocytes par mm 3 , la chute leucocytaire se fait normalement. Beaucoup plus intéressantes sont les lésions présentées durant la période terminale. Les leucocytes sont tombés 4.500 et sont presque uniquement formés de myélocytes non granuleux à protoplasma basophile ou cellule primordiale. Il y a leucopénie avec formule sanguine analogue à celle que l’on rencontre dans la leucémie aiguë.

Reste à interpréter cette brusque transformation évolutive. Après avoir rejeté l’hypothèse non justifiée d’une infection aiguë surajoutée, après avoir, en nous appuyant sur les résultats hématologiques, écarté l’origine hémolytique ou hémolysinique de l’anémie, nous nous basons sur la diminution considérable du pouvoir leuco-conservateur du sérum (réaction du P r Achard), indépendante d’une action osmo-nocive ou digestive, pour conclure que la chute leucocytaire brutale est due à la destruction massive des globules blancs par une leucolysine. Cette leucolysine explique de même la chute leucocytaire que l’on obtient après 4 heures en injectant ce sérum au lapin par voie sous-cutanée. La destruction des leucocytes ainsi obtenue retentissait nécessairement sur la série rouge de l’hématopoïèse et une anémie secondaire en résultait. Tous ces accidents disparurent chez le premier malade quand on cessa les irradiations. Il faut donc chercher dans celles-ci la raison de la leucolysine, et voici comment nous relions les phénomènes observés en nous appuyant sur les raisons cliniques et hématologiques. Après des irradiations en série, une leucolyse intense se produisait, le malade en éprouvait tout d’abord une amélioration, mais l’apparition de ferment leucolytique continuait l’action leucolysante des rayons, et même, après cessation du traitement, comme chez notre deuxième malade, la leucocytose diminuait et le chiffre des globules blancs tombait notablement au-dessous de la normale. Qui dit leucolyse aussi marquée, dit anémie profonde ultérieure, puisque le globule rouge possède une origine médullaire et par conséquent reçoit le contre-coup du bouleversement de l’hématopoïèse. Cette leucolyse a pu être enrayée à temps chez notre premier malade; chez notre second malade, la mort s’est produite surtout par le fait de l’anémie pernicieuse, car l’élévation du chiffre des globules blancs permettait d’affirmer la diminution d’activité du ferment leucolytique.

— si —

Une conclusion pratique se déduit d’elle-même de ces faits, à savoir la nécessité d’une surveillance continue des leucémiques irradiés, et une extrême prudence dans la fixation de la durée et de la date des séances radiothérapiques.