SPÉCIFICITÉ DES SÉRUMS HÉPATOTOXIQUES

se réparer sans apparition de tissu fibreux, ou bien, il se produit un afflux de cellules conjonctives, qui entourent et enkystent pour ainsi dire les cellules altérées, c’est l’origine de la cxcarrice riBreUsE. Ces altérations prédominent toujours au voisinage de l’espace porte.

Ces expériences démontrent d’une façon suffisante l’action hépatolytique des sérums d’animaux préparés par les nucléo-protéides hépatiques d’un autre animal. Les lésions cellulaires ainsi provoquées sont précoces, et, lorsque les injections sont répétées, on peut voir survenir une réaction conjonctive avoisinante.

Spécificité des sérums hépato-toxiques. — Dans plusieurs cas, nos sérums ne se sont pas montrés hémolytiques. Aussi, croyons-nous que si les sérums préparés par Pearce, en Angleterre, par Michaelis eÿ Fleischmann en Allemagne, se montrent hémolytiques, cela tient à ce que le foie injecté pour la préparation des animaux n’est pas entièrement débarrassé des traces de sang. Ce pouvoir hémolytique n'apparaît pas si les animaux sont préparés par des injections de nucléoprotéides. |

Si le sérum hépato-toxique n’est pas en général hémolytique, on ne peut pas dire non plus qu’il soit spécifique. MM. Bierry, Pettit et Schaeffer ont récemment montré que le sérum hépato-toxique se montrait toujours fortement néphro-toxique. Nous avons montré dans la même séance de la Société de Biologie que les quelques examens que nous avions pratiqués, venaient à l’appui de l'opinion de Bierry, Pettit et Schaeffer.

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D'autre part, en recherchant l’action hépato-toxique des sérums néphrolytiques, nous sommes arrivés à des conclusions analogues. Ces sérums altèrent profondément la structure du parenchyme hépatique. Joignons

à ces expériences celles d’Abrami (1) qui, à l'aide des sérums surréno-toxiques ont provoqué les altérations

hépatiques et nous aurons suffisamment de preuves pour affirmer que: TOUT SÉRUM CYTOTOXIQUE EN GÉNÉRAL POS- SÈDE UNE ACTION NOCIVE POUR LE PARENCHYME HÉPATI- QUE. De même fout serum hépatlo-toxique peut altérer le parenchy me rénal. Seulement les lésions provoquées sur l’organe contre lequel le sérum est préparé sont toujours plus intenses que celles retrouvées au niveau des autres organes. C’est dire qu’il n'existe pas de sérum véritablement spécifique, on peut seulement affirmer qu’il s'agit d’une SPÉCIFICITÉ RELATIVE. Les conclusions de ces recherches histologiques seront approuvées plus loin par celles que l’on peut déduire des réactions de fixa-

tion.

ISo-HÉPATO-TOXINE. — Ehrlich et Morgenroth dans leurs expériences classiques injectaient le sang d’une chèvre à une autre chèvre, et ainsi provoquaient l'apparition, dans le sang de la chèvre préparée, d’un sérum hémolysantles globules rouges de la chèvre saignée. Cette expérience fixait d’une façon défi-

-nitive l’existence d’une iso-lysine.

Les premiers, Aulot et Ramond appliquent cette idée à l’étude

1. Nous tenons à remercier notre collègue etami, Abrami, de son obli-

geance à nous communiquer le résultat d'expériences encore inédites.

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des cytolysines hépatiques, ils injectent au cobaye du foie du cobaye en suspension dans du sérum artificiel. [ls signalent à la suite de ces expériences (2 à 3 mois) des altérations de dégénérescence graisseuse du centre du lobule. Ils avaient entrevu l'existence des iso-hépato-toxines.

M. Marrassini Alberto, plus tard, injecté à un animal, non du parenchyme hépatique, mais des nucléo-protéides du foie d’un autre animal de la même espèce. Il est frappé non seulement de la toxicité considérable de ces injections, mais encore de la toxicité intense du sérum des animaux injectés. Les sérums ainsi préparés sont plus toxiques que les nucléo-protéides injectés, seulement cette toxicité, loin d’être spécifique, se marque autant sur le parenchyme rénal que sur le parenchyme hépatique. Les expériences de cet auteur portent ainsi atteinte à la doctrine de la spécificité des sérums cytotoxiques.

Nos expériences ne concordent pas entièrement avec celles de l’auteur italien. Nous avons fréquemment injecté à des animaux des nucléo-protéides de foie de la même espèce, rarement nous avons observé des lésions prononcées du parenchyme hépatique. Le plus souvent, il ne s’agissait que d’altérations légères ; des dégénérescences granuleuses limitées se voyaient autour des espaces portes. Les reins, le plus souvent, paraissaient indemnes de toute altération. La toxicité des nucléo-protéides hépatiques est donc relativement peu élevée ; en tout cas, elle est bien au-dessous de la toxicité des sérums des animaux préparés par des injections répétées de nucléo-protéides de foie.

Il est donc possible de préparer un lapin par exemple par des injections de foie de lapin, et le sérum de l’ani-

mal ainsi préparé possède un pouvoir toxique surtout

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prédominant pour le foie de lapin. Ces iso-lysines dont la spécificité est aussi discutée et discutable que celle des hétéro-lysines, présentent aussi un pouvoir toxique général moins élevé. Ce pouvoir toxique varie suivant l’espèce animale employée, et aussi suivant l’animal. C’est pourquoi, les résultats expérimentaux ne se montrent pas toujours avec cette régularité, avec cette constance qui caractérisent les intoxications par les substances chimiques.

Nous avons utilisé comme animaux d'expérience : le cobaye, le lapin et le chien.

Chez le cobaye, déjà huit jours après l’injection intrapéritonéale de sérum iso-hépato-toxique, on observe une dégénérescence granuleuse péri-portale et localisée à la partie moyenne du lobule sous la forme de figures étoilées. Ces lésions dégénératives ne se montrent pas très étendues. Aussi, à une période tardive, quarante etunet quarante-trois jours après l’injection, la réaction cirrhotique qui se manifeste au niveau de l’espace porte se trouve très limitée. Néanmoins, les îlots fibreux des espaces portes se réunissent plus ou moins par leurs pointes inter-lobulaires, figurant ainsi une véritable cirrhose biliaire. Cette substance fibreuse enserre dans ses fibres des cellules plus ou moins dégénérées avec pycnose du noyau. En même temps que se produit l’enkystement des cellules dégénérées, on retrouve à quelques distances de la travée fibreuse des figures de mitose en pleine évolution équatoriale.

Ces lésions hépatiques ne sont pas les seules, l’exa-

men du parenchyme rénal nous a montré que lui aussi

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souffrait de l’atteinte toxique. Les tubes contournés frappés d’une manière inégale et irrégulière sont en tuméfaction trouble avec chute de la brosse. Cette altération rénale montre donc que si ce sérum cytotoxique possède un pouvoir cytolytique, celui-ci s’applique aussi sur le rein quoique moins nettement que sur le foie. Cette action complexe se trouve déjà signalée plus haut, nous croyons que c’est un fait banal en ce qu'il est des sérums cytotoxiques, leur spécificité est relative.

Chez le lapin, les lésions au vingt-quatrième ou au quarantième jour sont peu étendues et se bornent aux cellules périportales, Celles-ci sont granuleuses, presque graisseuses. La charpente de l’espace porte paraît plus scléreuse que normalement.

Chez le chien, les résultats varient suivant l’époque à laquelle nous les observons. Nous nous sommes demandés de plus le rôle que jouait la rate dans l’élaboration du sérum cytotoxique chez le chien préparé par les injections de nucléo-protéides de foie de chien. Un de nosanimaux fut splénectomisé obligeamment par notre ami Bonvoisin, avant d'être préparé, et le sérum ainsi obtenu fut comparé à un autre serum obtenu par les mêmes injections de nucléo-protéides de foie sur un chien non splénectomisé. Les deux sérums ne diffèrent pas sensiblement par leurs propriétés hépato-toxiques.

Dix-sept jours après l’injection de sérum hépatotoxique, on observe sur deux chiens sensiblement les mémes lésions : des figures de dégénérescence granulograisseuse péri-portale avec pycnose des noyaux et

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une légère réaction conjonctive jeune avec quelques rares fibrilles collagènes. :

Deux autres chiens sont prolongés plus longtemps. L'un est tué soixante dix-neuf jours, l’autre quatre vingt et un jours après l'injection de sérum, leur foie est examiné à trois reprises. Schématiquement et pour hous résumer : on observe une dégénérescence granulograisseuse des cellules qui entourent l’espace porte comme première altération. Plus tard, s’accuse le développement d’une cirrhose à extension progressive, et à disposition péri-portale, formée au début par une accumulation de cellules conjonctives jeunes, puis bien- * tôt infiltrées de fibrilles collagènes, qui traduisent la sclérose en évolution.

Ces altérations ne sont pas étendues ; nous n'avons pas pu en obtenir de plusévidentes. Ce sont des lésions presque toujours locales, péri-portales, assez peu destructives, si bien que la réaction fibreuse est toujours

sinon avortée du moins légère.

AUTO-HÉPATO-TOXINE., — La notion des auto-cytolysines est relativement récente. IL semble que se soit à l’occasion des hémolysines et des spermotoxines, que l'attention fut attirée pour la première fois sur ce sujet.

Ascoli, en se servant du sang laqué de lapin, Æulot et Ramond en injectant à des lapins leurs propres globules rouges sont arrivés à préparer des sérums iso et autolytiques. D’autre part, Ascoli a pu mettre en évidence « dans une série de sérums normaux provenant de l’homme et de divers animaux des auto-

précipitines. »

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Metalnikoff injecte à des cobayes leur propre sperme et fait ainsi apparaître dans leur sérum une auto-spermotoxine,

Ces données curieuses font le sujet d'une critique méticuleuse dans un travail de Landsteiner. Cet auteur montre combien ces résultats sont inconstants, car beaucoup d’expérimentateurs n’obtiennent que des faits négatifs. Les auteurs allemands Ehrlich et Morgenroth, Morgenroth et Marchall rejettent cette notion des autolysines ; pour eux, les anticytolysines s’opposent à l’action de ces toxines, la neutralisation est toujours suffisante, En France, Besredka admet aussi l'intervention de ces anticytolysines naturelles nécessaires pour empêcher l’action des autotoxines, ces dernières se produisant avec d'autant plus de facilité que l’animal résorbe plus de cellules parenchymateuses ou sanguines.

Cette question des auto-toxines est donc des plus discutées en biologie. Elle paraît néanmoins jouer un rôle considérable en pathologie. Casiaigne et Rathery n’hésitent pas à mettre sur le compte de cette auto-toxine les lésions que l’on observe secondairement sur un rein sain quand le rein opposé est le siège d’un processus de néphrite progressive.

Nous examinerons plus loin les raisons, qui nous permettent de soupçonner l'existence de lysine dans le cas de cirrhoses hépatiques en évolution. Il ne nous paraît pas douteux que, malgré les difficultés considérables, dont s’entoure l’expérimentation, il faut voir là une notion dont la réalité intervient dans toute absorption brutale de substance hépatique.

Pour mener à bien une expérience qui puisse affirmer l’existence de cette substance de réaction, il fallait injecter au mème animal sa substance hépatique. Sur un lapin de 2.200, nous avons à quatre reprises prélevé, durant laparotomie, une certaine quantité de foie, dont

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le poids variait entre 8 et 10 grammes à chaque prise. Chaque opération était espacée de lasuivante par quinze jours environ. Toutes les fois, le morceau du tissu hépatique était broyé après lavage aseptique, puis injecté dans le péritoine du lapin après avoir été dissout dans une solution carbonatée. Les prises de parenchyme permettaient de même de faire un examen histologique qui tenait au courant des modifications, dont le foie était le siège.

C’est ainsi que les altérations cellulaires ne sont visibles qu’à la troisième prise. Elles se présentent sous la forme de dégénérescence cellulaire autour de l’espace porte. En même temps, du côté de l’espace porte

se manifeste une prolifération du tissu conjonctif dont l'extension tend à isoler des cellules hépatiques altérées, et à les incorporer dans la travée fibreuse en formation. Au quatrième examen, deux mois et demi depuis la mise en expérience, on retrouve assez nettement sur les coupes une cirrhose portale à extension péri-cellulaire, qui fait défaut sur les premières préparations.

Cette expérience intéressante est en vérité insuffisante pour entraîner la conviction.L'’extrème difficulté de la technique ne nous a pas permis d’accumuler les faits, certains de nos animaux mourant les uns d’hémorragie, les autres d’éventration.

Néanmoins le fait existe et demande à être placé en parallèle avec les faits précédents, quoique, dans l’occurrence, nous n’ayons pas étudié l’action d’un sérum hépato-toxiqueisolé, mais l’action combinée des nucléo-

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protéides injectées et de l’hépato-toxine, quien résultait par réaction.

Conclusions :

De cette expérimentation sur les hépato-toxines, il résulte que :

1° Les hépato-toxines obtenues par injections de nucléo-protéides de foie sur animal d'espèce étrangère, lèsent profondément la cellule hépatique même par action rapide.

2 Elles peuvent, à doses légères et répétées,entrainer l'apparition de réaction scléreuse au voisinage des cellules altérées.

3° Ces hétéro-hépato-toxines ne sont pas spécifiques dans leur action histologique, elles lèsent aussi l’émoncloire rénal.

4 Les iso-hépato-toxines obtenues par injection de nucléo-protéides de foie de la même espèce, sont moins fortement toxiques. Les lésions, qu’elles provoquent, sont plus légères; mais, comme pour les hétéro-hépatotoxines, elles peuvent évoluer vers la réaction fibreuse. Ces toxines ne sont pas non plus histologiquement spécifiques.

So Quant aux auto-hépato-toxines, leur existence mérite d’être prise en considération dans des travaux ultérieurs, sans qu’il soit possible de donner actuellement une notion définitive de leur action histologique.