DÉGÉNÉRESCENCE GRANULEUSE ET GRAISSEUSE DE LA CELLULE HÉPATIQUE

Parmi les altérations que nos expériences nous ont permis d'étudier celles qui atteignent le plus souvent la cellule hépatique, celles enfin que l’on voit apparaitre au début et au cours des cirrhoses peuvent se résumer dans la dégénérescence granuleuse et la dégénérescence graisseuse.

Ces dégénérescences atteignent à la fois le cytoplasma et le noyau. Pour étudier cette dégénérescence, on ne peut donc pas se borner à l'étude des altérations cytoplasmiques, il faut se rendre compte des altérations nucléaires. Le noyau, au même titre que le cytoplasma, est susceptible de dégénérer. Et, c'est pour n’avoir pas voulu considérer ces altérations nucléaires, que pendant longtemps certains auteurs prirent certaines figures de dégénérescences pour des cellules normales.Cette étude des dégénérescences comprendra donc à la fois l'étude des atteintes cytoplasmiques et celles des atteintes nu-

cléaires.

Évolution générale de la dégénérescence granuleuse.

La dégénérescence granuleuse, dès le début, commence par une condensation granuleuse du cytoplasma. La cellule devient plus foncée, plus acidophile. Ces cellules foncées, dégénérées pour nous, se rencontrent avec une telle fréquence, constituent une lésion si facile à provoquer que beaucoup d'auteurs n'osent pas en faire une altération dégénérative.

Ainsi, Gilbert et Jomier, dans un remarquable travail, où ils étudient les lésions provoquées par l’inanition, décrivent à côté des cellules hépatiques claires des cellules foncées. « La forme de ces dernières est variable, triangulaire, quadrangulaire, biconcave, lorsqu’elles bordent des cellules claires à noyaux arrondis. » Ces auteurs ont retrouvé ces cellules sombres quelquefois chez des lapins sains, plus souvent chez des lapins inanitiés.

Ces cellules sombres nous paraissent être des cellules hépatiques en dégénérescence granuleuse, et voici les arguments sur lesquels nous appuyons cette affirmation :

1 Histologiquement, ces cellules montrent les réactions qui caractérisent une dégénérescence. Gilbert et Jomier insistent ainsi sur les altérations du noyau: «Leur noyau est plus ou moins flétri, à contours irréguliers ; il est d’autant plus atrophié que le protoplasma cellulaire paraît plus homogène. Il présente souvent une

affinité spéciale pour la safranine qui le colore uniformément en rouge. » Nous verrons que l'intensité de ces dégénérescences nucléaires caractériseune profonde atteinte de la cellule hépatique, elles relèvent généralement du processus de caryorrexie.

-2° Ces lésions ne se retrouvent que dans les foies intoxiqués (d’où, leur plus grande fréquence dans l’inanition) ou dans les foies normaux ayant séjourné plus ou moins longtemps à l’air avant la fixation ou au contact d'une substance de tonicité différente.

3° L'étude des coupes permet de suivre l’évolution de ces cellules troubles. L’aboutissant final est souvent une mort complète de la cellule avec atrophie protoplasmique.

De toutes les altérations de la cellule hépatique, cette lésion est une des plus faciles à provoquer, c'est aussi la plus intéressante quand on étudie ses rapports avec

les processus de cirrhose.

L'évolution se fait en trois étapes :

1° Condensation granuleuse acidophile.

2 Dégénérescence granuleuse atrophique et acidophile avec lésions du noyau.

3° Dégénérescence atrophique, acidophile, amorphe

avec vacuolisation.

1° Condensation granuleuse acidophile. — La cellule hépatique malade prend une teinte plus foncée, celleci tranche nettement sur l’aspect clair des cellules voisines. La charpente cytoplasmique s’épaissit, les granulations paraissent se multiplier. Ainsi, la cellule devient

granuleuse et son acidophilie explique sa coloration foncée. L’étendue générale de la cellule se restreint, la tendance à l’atrophie se manifeste déjà. Le noyau cependant conserve un aspect normal.

Cette condensation granuleuse peut, dès le début, ne frapper qu’un pôle de la cellule, c’est la première altération. S

A cette époque, dès le début des lésions, la coloration des granulations par la méthode d’Altmann montre une anomalie frappante. Ces granulations ne possèdent plus des dimensions régulières et égales, elles sont inégales et, entre de petites granulations, se voient d’autres plus volumineuses et souvent de tracé polycyclique (Chantemesse et Podwyssotsky, Schillings, Galeotti, Merkulieff). C’est donc par cette modification des granulas d’Altmann que débute l’altération cellulaire pour ces auteurs. Seulement, comme le fixateur d’Altmann bouleverse, nous l'avons vu précédemment, la structure cellulaire, on ne peut considérer cette altération comme assez fidèle pour y voir le début des lésions de la cellule.

Le siège de la condensation granuleuse dans le lobule hépatique est variable suivant la nature, l'intensité et la voie de pénétration de l’agent toxique. Après les injections intraportales, les altérations débutent au voisinage de l’espace porte, tandis que dans les intoxications ou infections en général, les cellules du centre lobule semblent plus vulnérables; d’ailleurs, à leur niveau, la dégénérescence progresse rapidement et passe vite au deuxième stade.

2 Dégénérescence atrophique, granuleuse, avec lésions du noyau. — Le cytoplasma continuant son évolution atrophique, pressé entre les cellules avoisinantes, prend bientôt un aspect caractéristique, que l’on peut dénommer l'aspect étoilé. C'est généralement une étoile à quatre pointes, quelquefois à trois. Plus latrophie s’accuse, plus cette étoile est étouffée entre les cellules saines. L'acidophilie augmente à mesure que se rétrécit la cellule. Bientôt, il ne persiste plus de cette cellule

F1G, 7. — Foie de cobaye 30 minutes après une injection intraporlale de Toluilène diamine (Cobaye 15).

A côté des cellules claires et arrondies, on remarque l'abondance de cellules à protoplasma foncé acidophiles. Ces cellules granuleuses ou amorphes, présentent par endroit la forme étoilée. On assiste aux différents stades de l'évolution histologique : condensation granuleuse, puis dégénérescence granuleuse avec pycnose du noyau.

qu’une mince bande fortement colorée par les teintur es acides, écrasée entre les cellules voisines.

Le point important, qui signale cette période de dégénérescence, réside dans l’atrophie du noyau. On a dit | que le noyau devenait incolore, qu’il entrait ainsi en caryolyse; au contraire, nos coupes nous ont montré que presque toujours le noyau s’atrophie comme le cytoplasma. Ces affinités colorantes s’accusent, il devient pycnotique. Cette altération dû noyau, signalée dans le travail de Gilbert et Jomier, traduit, le plus souvent, la mort de la cellule et en même temps peuvent apparaître les caractères de la troisième période.

3° Dégénérescence atrophique, amorphe avec vacuolisation. — Trambusti signale dans la dégénérescence granuleuse la présence de pelites vacuoles claires. Les avis sont partagés au sujet de la contenance de ces vésicules; les uns les considèrent comme des vacuoles graisseuses ; les autres comme des vacuoles aqueuses. A l’aide des fixations osmiquées, nous avons vu que ces vacuoles claires n'étaient presque jamais graisseuses, seulement dans le corps même du cytoplasma, apparaissent des petits grains de graisse. Il nous semble que ces vacuoles sont l'expression de la dégénérescence définitive des albuminoïdes, elles sont généralement petites, centrales, sans aucune tendance à l’extériorisation.

Le cytoplasma est devenu amorphe. Il a perdu son aspect granuleux. Son affinité colorante n’est plus seulement portée vers les teintures acides, mais vers toutes les teintures en général sans distinction de propriétés

chimiques. La cause est facile à concevoir. Le noyau pycnotique se dissout, la basophilie nucléaire s'étend ainsi à une partie ou à tout le cytoplasma. A son dernier stade, cette cellule dégénérée s’effile entre les cellules voisines, elle n’est bientôt plus qu’une ligne chromophile et alors peut être prise pour une cellule interstitielle.

Toutes les cellules en dégénérescence granuleuse ne subissent pas la mème évolution. Lorsqu'elles sont frappées en amas au lieu d’être atteintes isolément, l’aspect étoilé fait défaut, l’atrophie existe cependant, seulement l’absence de cellules normales voisines empèche de faire une comparaison facile pour apprécier les dimensions cellulaires. Les noyaux de ces cellules tendent à évoluer vers la caryolyse plutôt que vers la pycnose. Et cependant, au stade ultime de cette dégénérescence survient, comme dans la dégénérescence monocellulaire, un stade vacuolaire en mème temps que l’acidophilie se prononce.

Cette dégénérescence granuleuse est commune à tous les foies intoxiqués, comme à tous les foies infectés. Souvent au lieu de rester pure, elle s’associe à la dégénérescence graisseuse. Celle-ci semble subordonnée à la rapidité et à l'intensité de l’intoxication. Plus l'agent destructif agit vite, plus la dégénérescence atrophique s’accentue, plus la dégénérescence graisseuse s’accuse. Alors, à côté de vacuoles claires, peuvent apparaître de nombreuses petites vacuoles graisseuses. L’acide osmique peut ne pas se fixer sur ces amas de graisse, mais alors leurs fortes affinités colorantes ba-

siques les signalent, elles prennent une coloration rouge par le Magenta, ce sont les granulations fuchsinophiles.

Terminaison. — De telles lésions cellulaires ne peuvent s’immobiliser, elles continuent leur évolution vers deux buts : ou bien la cellule est définitivement morte et se trouve progressivement résorbée, ou bien elle n’est que faiblement atteinte, elle peut alors réparer ses altérations et recouvrer une morphologie normale.

La destruction cellulaire entraîne deux processus de réparation compensatrice : l’hypertrophie compensatrice et les karyokinèses.

(Nous laissons de côté la réparation des grands foyers de dégénérescence où le tissu interstitiel joue un rôle important, et que nous aurons l’occasion d'étudier à l’origine des cirrhoses.)

Hypertrophie compensatrice. — Dans une foie qui vient d’être l’objet d’une poussée de dégénérescence parenchymateuse, se produit toujours une compensation par l’hypertrophie cellulaire. Ces cellules hypertrophiées de grandes dimensions, possèdent toujours un cytoplasma normal finement structuré et un ou deux noyaux particulièrement tuméfiés à paroi parfois légèrement sinueuse, mais dont l’intérieur est bourré de nombreux caryosomes. Aucun caractère ne permet de considérer ces éléments comme frappés de dégénéres- : cence. Il semble logique d’en faire l’expression d’une hypertrophie compensatrice. Cette hypertrophie compensatrice à la suite de lésions parenchymateuses du foie se trouve déjà longuement décrite dans les recher-

ches de MM. Hanot, Chaufard, Cornil et Carnot, plus récemment dans la thèse de L. Z. Kahn.

F1c. 8. — Gigantisme cellulare el nucléaire après une inloæicalion chloroformique (période de réparation des lésions). Dessin à la ch. claire : Obj. 1/18. Oc. 6. Stiassnie.

Karyokinèses. — Les karyokinèses se retrouvent dans les mêmes circonstances. Nous ne les avons jamais aperçues sur des foies normaux à l’abri de toute intoxication ou d’une infection quelconque. Par contre, une intoxication souvent courte, d’une durée de quatre à cinq jours (chloroforme, cytotoxine) suffit, lorsqu'elle

n’est pas trop massive, pour faire apparaître des figures de karyokinèses. Ces karyokinèses se voient dans la région des cellules saines et au voisinage des foyers altérés. Elles sont presque toujours à l’état de plaques

équatoriales.

FiG. 9. — Figures de karyokinèses en plaques équatoriales au voisinage d’un foyer de névrose cellulaire. (Intoxication chloroformique). Dessin à la ch. claire : Obj. 1/12. Oc. 6.

Hypertrophies compensatrices et karyokinèses traduisent donc les processus de réparation cellulaire de voisinage.

Supposons, au contraire, que la dégénérescence cellulaire ne s’accuse point jusqu’à la mort définitive de la cellule hépatique, alors si l’action toxique s’arrête, il se

produit une régénération des cellules malades. Chantemesse et Podwyssotsky signalent cette possibilité d’un retour à l’état normal.

Certaines conditions nous paraissent nécessaires pour que se produise cette régénérescence. Il faut que le noyau ne soit pas altéré et que la cellule ne soit parvenue à un haut degré d’atrophie. Chez des animaux en expérience, nous avons vu, à des périodes différentes, apparaître puis disparaître ces cellules dégénérées. Le foie recouvrait en quelques semaines un aspect normal sans la moindre trace de cellules dégénérées, sans la moindre karyokinèse ou hypertrophie compensatrice pour traduire une réparation hépatique. Il est probable que dans ces cas les cellules hépatiques altérées se sont progressivement réparées. Cette régénérescence se comprend, quand on sait, comme nous le démontrerons, combien la dégénérescence granuleuse est subordonnée au début à des troubles de l’équilibre osmotique. La notion de cette fragilité cellulaire entraîne l’idée d’une facilité de réparation sur place par simple rétablissement d’un équilibre entre les milieux cellulaires et extra-cellulaires. Une notion de physique paraît régir ce point de la biologie cellulaire.

Évolution générale de la dégénérescence graisseuse.

La dégénérescence graisseuse prête souvent à confusion avec une surcharge graisseuse. Normalement, en effet, la cellule hépatique et la cellule de Kupffer peu:

vent emmagasiner les réserves de graisse, il s’agit alors d’une simple surcharge graisseuse. Les thèses de M”*° Deflandre, de M. /omier ne laissent plus de doute à ce sujet. Aussi convient-il de définir les caractères qui permettent de distinguer cette surcharge graisseuse de la dégénérescence graisseuse. Ces caractères se bornent à des aspects histologiques :

Dans la surcharge graisseuse, la cellule, en dehors de la présence de substance graisseuse présente tous les attributs d’une cellule normale. Un cytoplasma finement granuleux est légèrement acidophile et un noyau normal contenant des caryosomes nombreux.

Dans la dégénérescence graisseuse, par contre, les éléments constitutifs de la cellule ont subi l’atteinte d'un trouble nutritif : le cytoplasma est amorphe, peu granuleux et fortement acidophile, et surtout, le noyau manifeste son altération sous la forme d’une figure de caryorrexie ou de caryolyse, la chromatine s’épaissit ou se dissout. Ce que Charcot, dans ses leçons, exprimait en ces termes : « Le caractère fondamental de la dégénération graisseuse est fondé sur ce que le protoplasma s’altère et se détruit progressivement ». MM. Chantemesse et Podwyssotsky distinguent ainsi la dégénérescence de la surcharge : « Ordinairement, la dégénérescence se traduit d’abord par l’apparition du corps du protoplasma de très fines granulations qui restent longtemps isolées. Au contraire l’infiltration de graisse venue du sang se dessine dès le début sous forme de granulations et gouttelettes d’un certain volume qui se fusionnent ensuite assez facilement en grosses gouttes.»

Noyau. — Dans certains cas exceptionnels, on peut observer dans le noyau, l'apparition de vacuoles claires. Ces vacuoles se montrent à un moment où les caryosomes se font rares par suite d’une dissolution progressive. En augmentant de volume, ces vacuoles vont entraîner deux lésions différentes : ou bien la vacuole nettement centrale s’étend en dilatant régulièrement le noyau dont la substance chromatine se borne bientôt à une ligne auréolaire, ou bien la vacuole se place latéralement, évolue excentriquement, fait hernie dans le cytoplasma, se fusionne avec une vacuole de cette région, se confond avec elle repoussant d’un côté la mince membrane basophile qui représente le vestige nucléaire.

Cette dégénérescence vacuolaire du noyau constitue un faitexceptionnel, presque toujours les troubles observés sont une caryolyse légère et progressive ; d’autre fois, une condensation basophile du noyau qui prend un aspect pycnotique.

Cytoplasma. — Ici encore, deux types doivent être distingués: la dégénérescence graisseuse survient tardivement sur une cellule en dégénérescence granuleuse, ou bien la dégénérescence graisseuse apparaît précoce et rapidement étendue.

a). — Dégénérescence graisseuse tardive. — Nous avons déjà eu l’occasion d’insister sur l'évolution de cette dégénérescence graisseuse comme épiphénomène au cours de la dégénérescence granuleuse ; qu'il nous suffise d'ajouter ce point intéressant : la dégénérescence graisseuse secondaire apparaissant sur une cellule tou-

FIESsINGER 5

jours atrophiée n’est pas une dégénérescence à grosses vacuoles, mais au contraire à petites vacuoles.

b). — Dégénérescence graisseuse précoce.— Ce n’est pas dire que cette dégénérescence soit primitive. Iln y a pas de dégénérescence graisseuse primitive. Seulement dans ce cas un stade dégénératif antérieur de longue durée fait défaut. Dès le début des altérations, en effet, nous voyons dans une région du cytoplasma s’accumuler des boules graisseuses. Ces boules vont converger, s’accoler, se confondre pour donner de grandes vacuoles. À cette époque, le cytoplasma a perdu son aspect granuleux et réticulé, il est devenu homogène, condensé, ses affinités colorantes sont fortement acidophiles. La graisse continuant à s’accumuler, le noyau se trouve progressivement repoussé avec le cytoplasma, il s’excave, s’allonge, s’effile et bientôt même disparaît écrasé entre deux grandes vacuoles graisseuses.Ce noyau est loin d’être indemne et présente souvent des lésions de caryolyse et de pycnose.

Une telle production de substance graisseuse par dégénérescence simple, c’est-à-dire en dehors de tout apport vasculaire était pour étonner. Aussi, de nombreux auteurs ont-ils longuement discuté sur l’origine de cette graisse.Parmi les plus curieuses hypothèses nous citerons celle de Rosenfeld: dans l'empoisonnement par le phosphore, cet auteur prétend que la graisse, qui apparaît dans le foie, provient non d’une transformation de l’albumine, mais du transport de la graisse puisée dans d’autres parties de l'organisme. « La preuve, dit- 1, en est donnée par l’absence de dégénérescence grais-

seuse chez les animaux en jeûne et intoxiqués de la même façon. »

C'est là une opinion que n’approuvent pas les faits expérimentaux. L'inanition devrait, en effet, empêcher toute dégénérescence graisseuse. C’est une notion courante, au contraire, que les dégénérescences graisseuses du foie sont fréquentes au cours de l’inanition. Bouci sur des chiens à jeun depuis douze à vingt-quaire jours a trouvé, de même que M. Jomier, que les cellules hépatiques étaient bourrées de gouttelettes graisseuses. Nous avons, de même, retrouvé ces lésions dégénératives adipeuses prononcées sur des cobayes morts d’inanition.

L'hypothèse de Rosenfeld perd de la sorte, toute sa vraisemblance. Aujourd’hui, d’ailleurs, tous les auteurs admettent avec M. Carnotet M'* Deflandre que « cette graisse provient certainement de la transformation des albuminoïdes » ; pour MM. Dastre et Morat, M. Balthazard ces graisses rentreraient dans le groupe des lecithines.

De même que la cellule hépatique, la cellule de Kupffer est susceptible de présenter une dégénérescence sraisseuse. Ici encore, une cause d'erreur réside dans la comparaison des surcharges et des dégénérescences. Khabas, Jomier, après lestravaux de Gilbert et Carnot, ont insisté sur la fréquence des surcharges graisseuses interstitielles. Ce n’est pas une raison pour généraliser et conclure que toute graisse retrouvée sur une cellule interstitielle est le résultat d’une accumulation de réserve. Comme sur la cellule parenchymateuse, la dé-

générescence graisseuse peut se développer sur la cellule interstitielle. L'expérience suivante le démontre: Un lapin (expér. 87) est en expérience depuis plusieurs mois, il reçoit de fréquentes injections de faibles doses de chloroforme dilué dans l'huile de paraffine. C'était une raison pour surcharger son foie de graisse, il n’en est rien; on l’opère en mai 4907, une parcelle de substance hépatique montre un début de cirrhose mais pas trace d’altération de la cellule interstitielle. Pendant le mois qui suit l'opération, on cesse les injections de chloroforme. L'animal maigrit de 800 grammes et meurt en juin en pleine cachexie. Il présentait une péritonite subaiguëé suppurée. Le point intéressant est que son foie est alors examiné et que sur les coupes se voient des cellules de Kupfer dégénérées bourrées de vésicules graisseuses et dont le noyau est pycnotique. Cette graisse n’est pas attribuable à une surcharge, il serait en effet curieux que ce lapin n’eût mis en réserve des graisses qu'à partir du jour, où on en avait cessé l’administration. C’est un exemple de dégénérescence graisseuse.

Comparaison de ces dégénérescences. — Il est possible de comparer la dégénérescence graisseuse et la dégénérescence granuleuse par un tableau schématique qui résume leurs caractères généraux et leurs évolutions.

En somme, la dégénérescence graisseuse est la conséquence d’une intoxication intense et massive, la dégénérescence granuleuse relève, par contre, d’une intoxication légère. Augmentons-nous brusquement la dose

toxique d'un animal faisant une dégénérescence granu : leuse, ces lésions se transforment, la dégénérescence graisseuse apparaît. Les dégénérescences paraissent donc se modifier, les règles générales n’en persistent

eq

D. granuleuse D. graisseuse 1° Nature du proces- SRSICAUS ALES EPA Légère Intoxication intoxication. brutale.

2° Précocité de l’al- ÉÉDATONE Em Très précoce. Plus tardive.

CALE NT SEA ERPSTE 2 Courte. Longue.

4° Évolution vers le rétablissement... Possible. Exceptionnelle.

5° Étendue des lé- TERRE UE Souvent mono- Souvent pluricellulaire. cellulaire.

pas moins. Ces distinctions ont une importance capitale,

car la dégénérescence qui précède la cirrhose est la dégénérescence granuleuse. Une dégénérescence graisseuse ne va pas de paire avec une cirrhose en voie de

progression.