CHAPITRE IX

THÉORIES GÉNÉRALES DE L'IMMUNITÉ THÉORIES D'APRÈS LESQUELLES L'ORGANISME JOUE UN ROLE PUREMENT PASSIF

Théorie de l'épuisement. — Expérience fondamentale de Pasteur.

— Insuffisante pour l'explication de l'immunité acquise. — Expériences contradictoires avec le sang ou les tissus d'animaux réfractan-es. — Rôle de l'absence des matériaux nécessaires à l'alimentation du microbe, dans l'immunité naturelle. — Alimentation gazeuse. — Aérobies et anaérobies. — Matières nutritives hydrocarbonées et azntées. — Rôle des toxines.

Théorie de la substance ajoutée. — Expéiience fondamentale do M. Chauveau. — Rôle des produils solubies dans l'immunisation.

— Vaccination des milieux de culture. — Objections : nature de la vaccination des milieux artificiels ; non permanence des substances vaccinantes dans l'organisme; établissement tardif de l'immunité par injection de produils solubies; possibilité delà culture du microbe dans les humeurs d'un animal vacciné.

Nous avons pnssé en revue les principaux moyens d'attlaque des microbes, ainsi que les procédés de défense (de l'organisme; ^ette étude, suivie de l'étiologie généirale et de quelques caractères importants de l'immunité, mous a lait connaître un assez grand nombre de laits, i acquis par l'observation ou l'expérimentation, pour que mous puissions discuter ici les diverses tbéories qu'on ;a données du mécanisme de l'immimité. Rappelons néanmioins, en commençant la liste déjà longue, que l'état

réfraclaire n'est pas une propriété absolue de l'organisme, qu'elle est toujours relative, n'existant pas comme une fonction physiologique propre, mais comme la résultante desdiCférentes forces employées par l'économie pour résister à l'envahissement des parasites.

Certes, plus le moyen est efficace dans sa force protectrice, plus la part d'immunité qui en relèvera sera grande; plus il sera répandu, plus la notion de son rôle dans la genèse de l'état réfractaire sera généralisable; mais il faut nous souvenir que l'intransigeance absolue de tel ou tel système, qu'on rencontre du reste plus marquée dans les ouvrages de seconde main que dans les travaux de leurs auteurs eux-mêmes, méconnaît la nature complexe de l'immunité, et doit faire place à un éclectisme basé sur l'interprétation de l'ensemble des faits.

Nous chercherons donc à démêler dans chaque théorie la très inégale part de vérité qu'elle contient, ou les progrès dus aux observations sur lesquelles on a cherché à l'élayer; car rien n'est inutile en science, même les erreurs.

Si l'on remonte aux premières interprétations données de l'immunité, on voit que les esprits étaient complètement absorbés par les recherches alors toutes nouvelles sur la possibilité de cultiver hors de l'organisme les micro-organismes pathogènes, et que la détermination exacte de leurs conditions d'existence faisait un peu rejeter au deuxième plan le rôle de l'organisme envahi, comparé un peu trop complaisamuient à un bouillon de culture.

Aussi chercha-t-on à expliquer en dehors de lui les différences qui existent dans la réceptivité des divers animaux, en les attribuant à des variations dans les conditions de rmlrition des bactéries.

Chez des esprits ainsi préparés, les fondamentales expériences de Raulin sur l'aliinenlalion de Vnspergillus nigèr devaient trouver facilement un écho et Timposbiiité reconnue de la végélalion d'un microbe sur un milieu vivant fut attribuée soit à l'absence de substances nécessaires à son développement, soit à la présence d'une substance nuisible.

De ces deux notions prirent naissance deux théories, qui furent principalement appliquées à l'explication de l'immunité acquise ou provoquée, sous le nom de théorie de l'épuisement et théorie de la substance ajoutée :

1" Tliéorie de V épuisement. — L'expérience fondamentale sur laquelle repose la première de ces deux théories, est celle de M. Pasteur sur le microbe du choléra des poules. Le bacille qui cause cette affection est ensemencé sur du bouillon et placé à l'étuve. Au bout de quatre jours son développement, actif jusque-là, s'arrête. Si l'on filtre alors le milieu de culture et qu'on l'ensemence à nouveau, aucune végétation ne se produit. Pour démontrer que celte stérilité est due à la disparition des substances pouvant servir à l'alimentation du micro-organisme, M. Pasteur évapore ce liquide dans le vide et le ramène ensuite à son volume primitif par l'adjonction de bouillon frais. Le milieu devient alors de nouveau apte au développement du bacille, ce qui ne se serait pas produit s'il avait contenu une substance nuisible.

Cette expérience a voulu être appliquée à l'interprétation des phénonfièncs pathologiques.

Au développement des microbes sur un organisme, serait liée la consommation des matériaux pouvant servir à son alimentation, ce qui expliquerait comment le même microbe inoculé une seconde fois au même animal ne pourrait y végéter, par manque de substances nutritives.

Cette hypothèse, séduisante par sa simplicité même,

est aujoiinriiui universellement abandonnée, car elle ne peut s'accorder avec un grand nombre de laits actuellement bien acquis.

Quelques uns ne sont que des arguments indirects, par exemple, l'impossibilité d'expliquer de cette manière l'impoi-lancc de la notion de la quantité des germes sur laquelle nous avons insisté plus haut. Comment admettre en elFet qu'un état rcfractaire, dû à l'absence de matériaux nutritifs et ne permettant même pas la possibilité du développement de quelques microbes, puisse être forcé par un plus grand nombre qui trouvent alors dans les tissus un milieu de culture favorable?

Il serait également bien difficile d'admettre, en présence de la rénovation incessante des parties constituantes de l'organisme, que ces substances nécessaires au développement microbien ne se reproduisent pas après leur destruction, et, si elles se reproduisent, comment expliquer la durée de l'immunité qui se chiffre par mois et même par années?

Mais l'objection la plus topique est certainement due à la découverte ultérieure des procédés de vaccination par les produits solubles, qui réduit à néant l'hypothèse de l'épuisement par le développement microbien.

Du reste, des expériences directes ont démontré que cet épuisement n'avait nullement lieu en fait. Bitter, Grawitz ont démontré que les bouillons préparés avec les tissus d'un animal vacciné pouvaient parfaitement servir de milieu de culture pour le microbe pathogène.

Crriffini, Metschnikoff ont vu que le bacillus anthracis cultivait dans le sang des animaux immunisés contre le charbon. Ce dernier auteur a même observé le développement de ce microbe dans la chambre antérieure d'animaux vaccinés.

Du reste, la possibilité d'obtenir des cultures positives

d'une baclérie dans le sang d'un animal mort d'une aiïoction produite par ce microbe, avait été déjà démontrée par Delal'onds, et il est difficile d'admettre qu'une infection atténuée puisse amener un épuisement alors qu'elle est impuissante à produire un développement assez abondant pour amener la mort.

Si donc la tbéorie de l'épuisement ne peut expliquer l'immunité acquise, faut-il rejeter complètement du mécanisme général de l'immunité, et spécialement de l'im munité naturelle, la notion de l'absence de produits nécessaires à l'alimentation microbienne?

Si nous prenons comme exemple la substance la plus nécessaire à la vie de lous les êtres organisés, l'oxygène, qui n'est assimilable pour les uns qu'à l'état libre, pour les autres qu'à l'état de combinaison, ne serons-nous pas amenés à penser que l'immunité contre certains microbes peut tenir à l'impossibilité dans laquelle ils sont d'utiliser cet élément sous la forme où on le rencontre dans l'organisme ?

En analysant bien les propriétés des microbes pathogènes, on voit en effet que les plus répandus ne sont pas en général très difficiles au point de vue de leur alimentation gazeuse. On ne rencontre en général les aérobies vrais que comme parasites de surface, et l'on comprend facilement qu'ils ne puissent végéter dans la profondeur des tissus où l'oxygène ne se rencontre qu'à l'état de condjinaison, combinaison instable certainement, mais qu^, pour l'alimentation de certains, ne peut remplacer l'oxygène libre.

Quant aux anaérobies, il est curieux de voir qu'ils se montrent en général d'autant plus facilement pathogènes qu'ils sont mieux protégés contre l'action oxydante du sang, soit que la teneur de celui-ci en oxygène soit diminuée comme à la suite d'asphyxie, surmenage, saignée,

168 MALADIKS INFECTIEUSKS.

soit qu'ils lui échappent grâce au choix de leur porte d'entrée : nous pourrions rappeler ici l'exemple du hacillc du charhon symptomatique, peu pathogène lorsqu'il est introduit dans le sang, mortel s'il est inoculé dans le tissu cellulaire.

Cet exemple, tiré de l'alimenlalion gazeuse des luicrobes, prouve bien qu'on a peut-être un peu trop méconnu le rôle de l'absence des substances nécessaires aux microbes.

11 se peut que dos recherches portant sur les autres matériaux nutritifs aboutiraient à des résultats analogues. On sait en elTet que les êtres vivants ne peuvent en général utiliser les corps alimentaires que sous une forme spéciale. Par exemple, les cellules des mammifères consomment principalement les corps hydrocarbonés sous forme de glycose, et les diverses diastases de l'organisme ont pour effet de convertir en cette substance les aliments ternaires tels que le saccharose, l'amidon, etc. De même pour les substances azotées, qui doivent être préalablement transformées en peptone.

Par analogie, on peut admettre que les diastases sécrétées par les bactéries ont également pour but de faire subir aux substances certaines modifications propres à les rendre assimilables. Le fait est évident pour les micro-organismes supérieurs comme l'aspergillus et la levure.

Il est probable que les toxines diastasiques de certains microbes n'ont pas d'autre but, elles aussi, que d'assurer leur alimentation.

Les laits rapportés par M. Yaillard et qui établissent que, malgré le pouvoir antiloxique, les spores tétaniques peuvent germer dans le serurn in vitro ou même dans le corps même de l'animal, à condition de les protéger contre les leucocytes, ne peuvent imposer ces conclu-

• sions, car ollcs n'ont trait qu'à des animaux immunisés .et non à ceux qui sont naturellement réfractaires.

Or, dans le cas où In fermentation toxique est possible, I l'organisme est protégé par la destruction de la toxine iqui diiïuse hors du corps microbien; mais il se peut

• que dans l'intérieur de la cellule même il se passe des I phénomènes aboutissant à la production des substances ! nécessaires à son alimentation, ainsi qu'on peut le . constater chez certaines levures qui ne laissent diiïuser . que point ou peu de sucrase.

Les recherches de MM. Christmas-Dircking-Holmfeld ont d'autre part établi que les substances albuminoïdes purifiées ne peuvent servir d'aliment aux bactéries. Si donc elles ne trouvent pas d'aliment tout prêt et que d'un autre côté leurs enzymes se trouvent impuissants à leur en préparer, il est certain que leur développement sera impossible.

Pour des microbes, comme le bacille dipbtéritique ou le bacille tétanique dont la vitalité locale est si précaire dans l'organisme, il est peu probable que les substances, nécessaires à leur nutrition existent en grande abour dance dans l'organisme vivant : car lorsqu'il s'agit de constitution moléculaire d'une substance albuminoïde, il est difficile de conclure de ce qui se passe sur le sérum retiré de l'organisme et coagulé, à ce que l'on peut observer sur les humeurs vivantes.

On peut donc prévoir, si notre raisonnement est vrai, que lorsque leuf' ferment soluble se montrera impuissant, le microbe n'aura aucune prise sur l'animal inoculé.

Or, il semble en être ainsi chez les espèces réfractaires à ces deux affections. Chez le rat, en effet, la toxine dipbtéritique ne produit aucun effet morbide; chez la poule, le poison tétanique se montre également impuis-

sant. N'y aurait-il pas un rapport entre ces deux faits et ne pourrait-on supposer que l'animal reste sain parce que ses tissus vivants ne se prêtent point à celte lermenlalion dont les produits ont pour efïet la vie du microbe et la mort de l'organisme?

Et à défaut de cette action diastasiqne propre ne peuton supposer que les associalions microbiennes qui sont si utiles à ces deux micro-organismes, n'ont pas quelquefois comme résultat la' préparation d'un peu de celte substance alinienlaire qui puisse leur servir de premier établissement?

Quoi qu'il en soit de cette hypothèse, que nous ne donnons que comme telle, elle a du moins le mérite de mieux faire ressortir le dédain un peu trop grand peut être, qu'on affecte actuellement pour les conditions nutritives des micro-organismes chez l'animal vivant. Il y a loin en effet à ce point de vue du bouillon ou du sérum extrait de l'organisme aux humours circulantes.

Puisque dans certains cas le développement d'un microbe peut se faire plus facilement dans l'organisme qu'/n vitro (ex. le bacille tuberculeux), le fait inverse n'offre rien d'impossible a priori; et du reste on ne peut nullement généraliser de ce qu'on observe pour des microbes qui envahissent en masse un corps vivant à ce qui peut se passer lorsqu'il s'agit de micro-organismes présentant dans l'organisme un développement aussi précaire et aussi limité que celui des bacilles diphlérilique et tétanique.

Si donc la théorie de l'épuisement ne peut expliquer le mécanisme de l'imnmnité provoquée, son piincqje, c'est-à-dire l'absence dans l'organisme réfraclaire des conditions nutritives nécessaires au développement microbien, semble rendre compte de certains phénomènes de l'immunité naturelle.

2" Théorie de la substance ajoidée. — Se basant fiir ce fait de biologie générale qu'nn être qnelconqiie rejette comme résidu de sa nutrition des matières plus ou moins toxiques pour lui-même, M. Chauveau fit remarquer que l'organisme vacciné se comporte en présence d'une seconde attaque d'un agent virulent comme si celui-ci avait, lors de son premier passage, non pomt enlevé quelque chose qui lui fût utile, mais laissé une substance qui puisse lui être nuisible.

Pour la démonstration de ce fait, M. Chauveau élablit, comme dans le cas précédent, une comparaison entre l'orgatiisme et les milieux artificiels de culture.

« Un microbe infectieux, dit-il, s'étant une première fois multiplié dans son milieu naturel de culture et l'ayant ainsi rendu rebelle à une culture ultérieure, exerce cette action, non pas en épuisant le terrain, en le privant de toutes les substances nécessaires au développement du microbe, mais en y laissant des substances nuisibles qui imprègnent ce milieu de culture et lui font subir certaines modifications inconnues, d'où résulte sa stérilisation plus ou moins complète ». Voilà nettement formulée la théorie de la subslance nuisible, opposée à celle de l'épuisement, seule émise jus(pic-là.

Les principaux arguments sur lesquels s'appuie cette hypothèse sont les résultats des cultures in vitro, et la vaccination intra-utérine sans le passage des micro-organismes. L'immunisation par les produits solubles est également un dés meilleurs appuis de cette théorie, qui a eu le grand mérite de la prévoir et peut-être de guider les esprits vers la découverte de cette importante méthode.

Ainsi que nous l'avons vu plus haut, un microbe ne se cultive pas bien dans un milieu ayant déjà servi au développement de bactéries de même espèce.

L'expérience de Pasteur, que nous avons rapporléo plus haut, semble prouver que, pour le choléra des poules, il n'y a pas de sécrétions de substances nuisibles; mais le fait n'a pas une portée générale et pour certains microbes, par exemple le Bacillus pyocyaneus et le Dacillus pliospliorescens, on peut constater que l'extrait d'une première culture suffit pour rendre un bouillon neuf, improduclif.

Dans ces cas-là, il y a donc probablement présence d'une substance nuisible; mais pour que cette théorie puisse être mise d'accord avec les faits, il faudrait que cette dernière n'exerçât son action nocive que sur le microbe qui lui a donné naissance.

Or il résulte, des expériences de Garré et surtout du travail très détaillé de Freudenreich que les bouillons de culture sur lesquels s'est développé un microbe se montrent un mauvais milieu non seulement pour ce microbe, mais encore pour la plupart des autres bactéries.

Pour nous servir des deux exemples cités plus haut, presque aucune espèce microbienne n'a réussi à se développer sur les bouillons dans lesquels avaient pullulé le bacille phosphorescent et le pyocyanique. Théoriquement donc ces deux microbes auraient dù se montrer des vaccins puissants contre nombre de maladies, ce qu'on sait être en désaccord formel avec les résultats de l'observation et de l'expérimentation.

Du reste, si nous voulons aller plus loin et si nous nous demandons à quoi est dû ce phénomène qu'on a appelé improprement la vaccination des milieux de culture, nous voyons que ces expériences in vitro ne sont nullement applicables à ce qui doit se passer dans l'organisme.

Il résulte en effet, des recherclies de Sirotinin, que cette stérilité des milieux de culture ayant déjà servi était

MALADIES INFECTIEUSES. l'S

due moins à la présence de substances réellement toxiques qu'à un changement dans la réaction du liquide. Or. sait combien les bactéries se montrent sensibles au degré plus ou moins grand d'acidité ou d'alcalinité du milieu, et l'on comprend que des modifications de ce trenre doivent jouer un grand rôle dans la production du phénomène que nous étudions. La recherche directe a du reste démontré qu'on pouvait rendre au bouillon une partie de sa valeur nutritive en le ramenant à sa réaction première.

Peut-il en être ainsi dans l'organisme? Évidemment non, puisque le microbe s'y trouve dans un milieu alcalin constamment renouvelé, et qu'il faudrait la production d'une quantité énorme de la substance sécrétée par le microbe pour y amener le moindre changement de réaction, changement du reste éminemment passager et qui ne pourrait expliquer en aucune manière la permanence de l'immunité.

C'est du reste ce dernier argument qui met en pleine lumière l'insuffisance de cette théorie de la substance ajoutée, laquelle du reste ne pourrait prétendre à expliquer complètement l'état réfractaire, puisqu'elle laisse complètement en dehors l'immunité naturelle.

Ce que nous savons en effet de la rapidité de l'élimination des substances solubles introduites dans l'organisme ne nous permet pas de supposer que l'immunité conférée par le passage à niveau du placenta, ou par l'injection des prod^uits microbiens, est due réellement à la permanence de ces derniers. Le fait est trop évident pour que nous y insistions, et du reste l'expérience directe faite par M. Bouchard et par MM. Charrin et Ruffer sur les substances vaccinantes du bacille pyocyanique démontrent que celles-ci s'éliminent rapidement par les urines. La vaccination par les produits solubles n'agit

donc pas par leur rétention dans l'organisme et ne peut donc servir d'appui à la théorie de la substance ajoutée.

Ce que nous avons dit du reste de la lenteur avec laquelle s'établit l'état rélractaire est en contradiction complète avec celte interprétation. Si l'immunité était due à la présence des produits bactériens (et qu'on juge de la quantité qui serait alors néçcssaire), le maximum do l'état réfractaîre devrait être immédiatement consécutif à leur injection, puisque leur quantité diminue presque aussitôt sous l'inlluence de l'élimination. Or il n'en est rien, puisque l'immiuiitén'appai ail qu'au bout de plusieurs jours et atteint son maximum à un moment où l'on peut regarder comme complètement éliminées les substances solubles introduites par l'inoculation.

Au reste, mieux que tous les raisonnements, l'expérience directe démontre le mal-fondé de ces théories qui regardent l'organisme de l'aninial réfractaire comme un mauvais milieu de culture.

Prenons comme exemple le lapin vacciné contre le charbon. La bacléridie se cultive très bien dans son sans, et même si l'on veut objecter la différence qui existe entre le sang retiré de l'organisme et le sang circulant (objection qui du reste n'a pas grande portée en l'espèce puisque les produits ajoutés existeraient en même quantité dans les deux), le même microbe introduit dans la chambre antérieure de l'œil, ou même sous la peau de l'oreille, pullule pendant les premières heures an point d'inoculation, ce qui prouve que les sérosités de l'animal ne sont pas un milieu impropre au développement du virus.

Rlalgré la part de vérité que nous avons reconnue à la première de ces deux théories, malgré le service qu'a rendu la seconde en mettant sur la voie de la découverte de la vaccination par les substances solubles, ni l'une ni

ll'autre ne peut expliquer d'une manière assez salisfai- :sanle le mécanisme de l'immunité. Expression de l'état ides esprits aux premiers jours de la bactériologie, elles inégligeaient en effet d'une manière trop complète un t facteur dont on ne saurait méconnaître l'importance (Capitale dans la donnée du problème, c'est-à-dire l'orgainisme et ses moyens de défense.

Dl D!

DJ fl

lit