LES SULFAMIDES

Les sulfamides qui, lors de leur avènement furent considérés comme une panacée contre les maladies infectieuses, n’ont pas modifié. beaucoup plus que les autres médications le pronostic des infections pneumobacillaires.

En effet, le pneumobacille de Friedländer se montre tant in vitro qu’in vivo chez l’animal relsENEMent résistant à l’action des sulfamides.

Cette résistance varie d’ailleurs avec les corps sulfamidés employés. Certains d’eux tels que la sulfanilamide, la sulfapyridine.et les sulfathiazols se montrent pratiquement inactifs dans les infections pneumobacillaires expérimentales de la souris et ne donnent respectivement que 2 %, 6 % et 2 % de survie, tandis que d’autres, tels que la sulfodiazine et la sulfapyrazine — nouveaux corps sulfamidés découvertes depuis 1940 — se montrent (d’après FEINSTONE et ses collaborateurs, SESLER et SCHMIDT) plus efficaces contre le pneumobacille tant in vitro qu’in vivo chez la souris en donnant 73 % de survie environ.

Cliniquement, les résultats obtenus par différents auteurs avec les trois premiers corps sulfamidés sont inconstants et très inégaux. Le nombre des échecs dépasse de beaucoup celui des succès. Ainsi HARVIER et PINAULT ont-ils enregistré un échec dans un cas, BROWN — deux échecs dans deux cas, ROUFFART-MORIN — un échec dans un cas, DEROT et DUTREY — un résultat heureux dans un cas. BONNET dans un cas de septicémie constate que « l’action des sulfamides a été certaine mais passagère et que la répétition du traitement sulfamidé s’est montrée chaque fois moins efficace ». ROUF- FART-MORIN, après avoir essuyé un échec dans un cas de septicémie très grave s’en montre déçu et conclut que « de plus en plus l’expérience nous montre combien il ne faut pas s’illusionner sur la valeur thérapeutique des

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antiseptiques chimiques sulfamidés au cours de l’évolution des infections graves sans suppuration » et il ajoute que « ce traitement n’est possible que dans les formes subaiguës, car dans les septicémies suraiguës à PBF nous restons malgré tout bien désarmés. En tous cas — dit-il — je pense qu’en des circonstances analogues, dès le début, il faut instituer un antiseptique chimique, une cyclotropine ou prontosil, et faire faire l’autovaccin ».

Quant à la sulfadiazine, si expérimentalement elle s’est montrée relativement efficace contre les infections à pneumobacille, elle n’a pas, par contre, donné en clinique les résultats qu'on en pouvait attendre. FINN- LAND, PETERSON et STRAUSS ont enregistré avec elle deux guérisons dans deux cas de pneumonie à Friedländer, dont une présentait une hémoculture positive, mais ils ont aussi noté un échec dans un autre cas compliqué d’abcès multiples du foie.

Pour ce qui est de la sulfapyrazine, aucune observation n’a encore permis d’en évaluer l’action en three peutique humaine.

En ce qui concerne les ete pneumobacillaires, nous n’en connaissons qu’un seul cas de BENHAMOU et coll. dans lequel l'emploi des sulfamides n’a pu arrêter l’évolution fatale.

Ainsi voyons-nous que les anciens corps sulfamidés, tels que le 693 M. B., le 1.162 F. et les sulfathiazols, pratiquement inactifs dans les infections pneumobacillaires expérimentales, ne se sont pas montrés, en clinique, plus efficaces contre les septicémies à Friedländer et surtout dans leurs formes graves.

Quant à l'efficacité, en thérapeutique humaine, des récents produits sulfamidés, la sulfadiazine et la sulfapyrazine expérimentalement plus actifs vis-à-vis du pneumobacille, le nombre très limité des observations cliniques ne permet pas encore d’en évaluer l’étendue.

Ces faits nous montrent une fois de plus combien les effets antimicrobiens des corps sulfamidés dépendent de la constitution chimique de ces derniers et de la nature du germe en cause. Doués d’une action antibactérienne polyvalente, les sulfamides possèdent des propriétés individuelles qui permettent d’opposer à chaque infection la préparation la mieux adaptée. Ceci explique aussi pourquoi des germes qui passent pour être résistants à l’action de certains corps sulfamidés se montrent tant expérimentalement que cliniquement non-résistants à celle de certains autres.

Rappelons brièvement que malgré leur pouvoir antibactérien polyvalent les sulfamides ont certaines propriétés désavantageuses qui limitent leur puissance et leur rayon d'action : ils n’agissent pas en présence de substances organiques telles que le pus, le sang, le sérum, les autolysats tissulaires et les peptones; ils se montrent toxiques à de fortes concentrations pour les leucocytes; leur action est conditionnée par le nombre de germes à inhiber et leur virulence; ils sont souvent toxiques pour l’organisme et donnent lieu à des incidents et à des accidents quelquefois assez sérieux.

Le mode d'action des sulfamides

L'action des sulfamides a donné lieu à de nombreuses théories. En réalité on peut les ramener à deux principales, toutes les autres n'étant que des variétés de celles-ci.

Ces deux théories principales sont la théorie bactéricide et la théorie bactériostatique.

Selon la première les sulfamides exercent une action bactéricide directe sur les microbes à l'instar des antiseptiques : ils les tuent en paralysant totalement et définitivement leurs processus vitaux. Essentiellement chimique, cette action n’est pas produite directement par les sulfamides mêmes mais par des substances dérivées d’eux par oxydation.

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Pour MAYER cette substance est l’hydroxylamine. Etant instable elle n'agirait in situ qu’au moment même de sa production.

Pour SCHAFFER, ce sont d’autres produits d’oxydation. En s’accumulant dans l’organisme proportionnellement aux O2? et H202 produits, ils agiraient comme des toxiques*d’une facon continue sur les microbes.

Selon la théorie bactériostatique les sulfamides ne tuent pas les germes et n’abolissent pas totalement leurs processus métaboliques. Ils ralentissent leur activité, inhibent leur développement et leur multiplication. Si ce ralentissement et cette inhibition se prolongent, ies cellules bactériennes affaiblies à cause de leur métabolisme déficient, et incapables de se reproduire, finissent par perdre leur résistance vis-à-vis des facteurs de défense de l'organisme et succombent définitivement.

Telle est grosso modo la théorie bactériostatique admise par beaucoup d'auteurs. Si l’accord est unanime sur ie principe même de cette théorie, il ne l’est plus lorsqu'il s’agit de savoir si ce sont les sulfamides qui jouent le premier rôle dans ce phénomène de bactériostase ou l'organisme lui-même ou si ce sont ces deux facteurs à la fois qui interviennent. |

Les auteurs (FOURNEAU, YŸ. et Mme TRÉFOUEL, NITTI, BovET, etc...) qui font jouer aux sulfamides le rôle prééminent dans les phénomènes de la bactériostase estiment que les sulfamides sont les agents principaux et directs de l’activité antimicrobienne, les principaux responsables de la mort des germes, et que l'intervention de l'organisme dans le mécanisme de la bactériostase peut être considérée comme négligeable, car on ne constate aucune production d'anticorps ni aucune activation aussi bien de la phagocytose normale que du système réticulo-endothélial.

Les partisans de la théorie (LEVADITI, VAISMAN) qui attribue à l’organisme la tâche la plus importante dans

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la bactériostase considèrent que c’est lui qui én tient tous les fils. C’est lui qui intervient dans la transformation des sulfamides en un principe protéo-sulfuré X et c'est lui qui, par l'intermédiaire de ce principe, inhibe lé pouvoir capsulogène et prolifératif des germes : le milieu nutritif modifié par le produit néoformé devient impropre à leur capsulogenèse et à leur multiplication. C’est aussi lui qui intervient dans la neutralisation des endotoxines et qui stimule la phagocytose.

D’autres auteurs enfin (BUTTLE, COLEBROOK, O’MEARA) sont d'avis qu’aussi bien les sulfamides que l'organisme interviennent dans la bactériostase et que les effets directs des uns et les effets indirects de l’autre s'associent et se complètent.

Les partisans de la théorie bactériostatique ont cherché à résoudre non seulement le problème du mode d’action des sulfamides mais encore celui du mécanisme intime de la bactériostase.

Ils cherchaient, d’une part, à préciser si l’action des sulfamides s'exerce sur la phase de multiplication des germes ou sur celle de leur croissance et, d'autre part, à connaître la nature même des troubles métaboliques vitaux des bactéries, auxquels les sulfamides donnent lieu.

LONG et BLiss, WOLF se sont attachés à l'étude du premier de ces problèmes tandis que LOCKwoop, Mac INTOSH, WHITBY, LEVADITI et VAISMAN, MELLON, FIL- DES, Woops et d’autres ont cherché à résoudre le second.

LONG et BLISS croient que l’action des sulfamides s'exerce uniquement sur la phase de multiplication des germes et que ceux-ci moins nombreux à la suite de cette action inhibitrice ne seraient plus en état de produire de leucocidine et d’autres toxines en quantité suffisante pour gêner la phagocytose.

WoLr pense que l’action des sulfamides s'exerce également au moment de la multiplication et qu’elle se fait

és par détérioration du mécanisme de reproduction, mais qu'elle ne se manifeste que sur certains germes, sur ceux notamment qui se reproduisent assez vite.

LoCKWoOoD, MAC INTOSH et WHITBY sont d’avis que les sulfamides empêchent les germes d'utiliser l'azote et de ce fait inhibent leur croissance et diminuent leur résistance vis-à-vis des phagocytes et des défenses de l'organisme. |

LEVADITI et VAISMAN pensent que les suifamides se transformant en un principe protéo-sulfure X gênent les germes à assimiler les substances nutritives que l’organisme met à leur disposition et par là même entravent leur croissance et leur faculté de s’encapsuler et inhibent leur reproduction.

Pour MELLON, les sulfamides gênent la croissance des bactéries par leur action anticataliytique. Ils empécheraient la destruction de H°0? nuisible aux germes, qui se forme au cours de cette croissance.

La conception la plus récente et à laquelle un grand nombre d’auteurs se rallie (FILDES, WOODS, BUSTINZA- LACHIONDO, etc.) est celle qui fait intervenir dans le mécanisme de la bactériostase l’antagonisme qui existe entre les sulfamides et les différents groupes des enzymes dont les bactéries ont besoin pour maintenir leur activité vitale. :

Pour qu’un germe se développe et se reproduise il faut qu’il ait à sa disposition une enzyme ou des groupes d’enzymes indispensables à la synthèse de la matière vivante. Cette enzyme résulte de la combinaison d’une proenzyme élaborée par le microbe et d’une coenzyme constituée par une de nombreuses vitamines (B1, B2, B6, C, K, l'acide para-aminobenzoïque, l’acide pantothénique, etc..), substances qui stimulent la croissance bactérienne, mises à la disposition des microorganismes par l’organisme ou synthétisées par ceux-ci à partir des constituants de leur nourriture. Certaines

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vitamines comme l'acide para-aminobenzoïque, l'acide pantothénique et l'acide nicotinique passent pour être des métabolites essentiels de nombreux germes. Les interréactions de ces enzymes dont dépendent la croissance et la prolifération des microbes sont si parfaitement enchaînées que le simple bloquage ou la rupture d’un seul chaînon de cette chaîne complexe des réactions enzymatiques entraîne le ralentissement de l’activité vitale des microbes ou — si le bloquage est défi- -nitif —, l’écroulement de tous les systèmes fermentatifs et avec lui la mort des microbes.

Or le sulfamide serait en état, par son groupement NH°, de se substituer à l’une de ces vitamines et de s'unir à la proenzyme formant avec elle un faux métabolite incapable de satisfaire les besoins vitaux du microbe. Ainsi les sulfamides en empêchant les microbes d'utiliser les vitamines, leurs métabolites essentiels, inhiberaient-ils leur croissance et leur pullulation, les mettant par là même à la merci des phagocytes.

L'action bactériostatique des sulfamides consiste donc dans leur intervention dans la chaîne des réactions enzymatiques étroitement liées à la croissance et à la prolifération bactériennes.

La découverte de nouveaux corps sulfamidés capables d’inhiber certains facteurs de croissance et de prolifération bactériennes ne peut qu’accroître le nombre de succès de cette chimiothérapie rationnelle et triompher de la sulfamido-résistance de certains germes. Car la sulfamidothérapie n'’enregistre pas que des succès, elle connaît aussi des échecs. Des échecs dûs soit à une

sulfamido-résistance acquise par les germes, soit à une sulfamido-résistance qui leur est naturelle.

En dehors des causes relevant soit d’un trouble du métabolisme des sulfamides, soit de leur concentration insuffisante au niveau des lésions, soit du caractère de la maladie elle-même, soit enfin d’une réaction insuffi-

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sant de l’organisme, les échecs de la sulfamidothérapie | relèvent souvent d’une thérapeutique insuffisante ou trop tardivement appliquée ou inutilement prolongée provoquant une accoutumance et une résistance du germe à l'égard des sulfamides.

Iis peuvent également être déterminés par des substances douées de propriétés antisulfamides, substances susceptibles d’être élaborées dans l'organisme ou dans les germes eux-mêmes et capables d’atténuer ou d’'inhiber l'action bactériostatique des sulfamides. C’est l’existence de ces substances antagonistes qui expliquerait la sulfamido-résistance naturelle de certains germes. Une de ces substances serait, selon FILDES et Woops, l'acide para-aminobenzoïque. Selon LoOCKWoopD ce seraient les peptones.

Cette dernière théorie bactériostatique bien qu’elle ne nous explique pas entièrement le mécanisme intime des réactions enzymatiques, nous permet du moins de comprendre le rôle qu’y jouent les sulfamides au cours des phénomènes bactériostatiques.

‘2. — LA PÉNICILLINE

Comme le pronostic des affections pneumobacillaires ne s’est guère amélioré avec la sulfamidothérapie en raison de la sulfamido-résistance du bacille de Friedländer, il était tout naturel qu’on fît bon accueil au nouvel agent antimicrobien qu'est la pénicilline.

Malheureusement, celle-ci s’est montrée également inactive vis-à-vis du pneumobacille. Sur les listes établies par les premiers expérimentateurs le pneumobacille figure dans la rubrique- des germes généralement insensibles à l’action de la pénicilline. Ce n’est que dans une concentration supérieure au 1 : 1.000 qu’il se montre sensible à l’action de la pénicilline. Pratiquement, il est donc considéré comme insensible. De ce fait le

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traitement des infections pneumobacillaires par la pénicilline était jugé inopérant.

Pour des raisons que nous allons exposer brièvement, aucun essai ne fut tenté, au début de l’ère de la pénicillinothérapie, tant chez l’animal que chez l’homme, pour vérifier si introduite, à de fortes concentrations, dans un organisme malade infecté par des germes relativement résistants in vitro à l’action de la pénicilline et dans lequel les leucocytes et tant d’autres mécanismes plus ou moins ignorés de défense et inexistants dans des milieux artificiels de culture déploient sans cesse une activité antimicrobienne — la pénicilline n’arrivait pas à triompher de ces germes pathogènes.

En effet, les circonstances qui accompagnaient la mise en pratique de la pénicillinothérapie, lors de son avènement, n'étaient guère favorables à cette sorte d’expériences, car il ne faut pas oublier qu’en raison de l’extrême difficulté de la fabrication de la pénicilline, les premiers expérimentateurs ne disposaient, dans les premières années de la guerre, que de trop petites quantités de cette précieuse substance thérapeutique pour se permettre de la gaspiller en essais aléatoires dans des affections dont les germes se sont moutrés in vitro résistants à son action, et qu’on la réservait surtout pour les besoins des armées alliées en guerre.

Conformément à cette politique d'économie bon nombre de médecins ont été d'avis qu'il ne fallait ernployer la pénicilline qu'après identification et différenciation du germe pathogène en cause. H. ABAZA rappelle « qu’il y a un premier fait qu'il ne faut cesser de mettre en évidence : la pénicilline ne peut agir que contre des microorganismes qui sont sensibles à son action inhibitrice. Il faudra donc dans chaque cas s’assurer préalablement, non seulement que le germe infectieux appartient à un genre pénicillo-sensible; mais que la souche isolée chez le malade à traiter est inhibée par la péni-

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cilline ». BUSTINZA-LACHIONDO considère « qu’employer la pénicilline dans des cas d’affections causées par des germes qui lui sont insensibles et antiscientifique et conduit d'emblée à l'échec ». MONNIER va même jusqu’à dire « qu’il sera complètement inutile de s'adresser à la pénicilline dans le cas d’une affection causée par des microbes résistants, ce sera même nuisible, si cet essai doit retarder une thérapeutique efficiente ».

Alors même que l’industrie américaine eût mis à leur disposition d'assez grandes quantités de pénicilline, les médecins n’en ont pas moins continué à tenir compte de la politique d'économie pénicillée et se préoccupaient bien plus de traiter par la pénicilline les cas des affections sensibles à son action que les cas des affections insensibles. Cependant, il est intéressant de noter que depuis que l’approvisionnement en pénicilline s’est amélioré, certains médecins ont essayé d’appiiquer la pénicillothérapie à des cas qui n’en relevaient pas. Mais ces essais furent plutôt timides et faits avec des doses relativement peu élevées.

Cet état de choses a changé depuis la fin de la guerre. Les armées n’ont plus besoin de tant de pénicilline. De nombreux expérimentateurs et médecins, dans divers pays, en ont actuellement à leur portée des quantités de plus en pius grandes qui leur permettent d’étendre le champ de leurs recherches expérimentales et cliniques. On tient actuellement moins compte de la classification en germes sensibles et insensibles, qui fut établie dans les premières années de la guerre et l’on traite avec de la pénicilline, seuie ou associée à d’autres thérapeutiques, et à doses très élevées et prolongées, beaucoup d’affections avérées comme pénicillo-résistantes, et les nombreux succès qu’on a déjà enregistrés militent en faveur de ces nouvelles et audacieuses méthodes thérapeutiques qui auraient été considérées, au début de la guerre, comme inutiles et mal fondées.