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tique qui est aussi la plus importante intervient dans une première phase lorsque les doses de pénicilline sont faibles, tandis que les deux autres actions se manifestent dans une deuxième et troisième phases lorsque les doses employées sont plus fortes.

A l’appui de cette hypothèse, NITTI et ses collaborateurs apportent une preuve démonstrative qui mérite d’être rappelée ici. À l’aide du microbiophotomètre à enregistrement automatique de FAGUET et NITT1 ils ont constaté qu’en présence de la pénicilline les germes sensibles (staphylocoque) se comportent de la facon suivante : au début de deux heures, leur croissance se ralentit progressivement et à la fin elle s’arrête, suivie d’une lyse quelquefois incomplète des corps microbiens, qui n’atteint que les germes qui sont en voie de division cellulaire sans qu’on puisse affirmer s’il s’agit d’une lyse directe ou d’une autolyse.

Les partisans de la dernière hypothèse sont tous unanimes au sujet de la triple action de la pénicilline à trois temps, mais ils ne le sont plus lorsqu'il s’agit de préciser la nature de l’action bactéricide et le moment où elle se produit, de savoir notamment si elle se traduit par une lyse microbienne ou par un autre processus, et si elle s’exerce ou non au moment de la phase de reproduction des microbes.

De son côté, le problème du mécanisme de la pénicillo-résistance n’a aussi donné lieu qu’à des hypothèses.

On admet — et les expériences l’ont prouvé — qu’i existe deux sortes de pénicillo-résistance, l’une naturelle et l’autre acquise.

La pénicillo-résistance naturelle se rencontre chez la plupart des germes gram négatifs et chez certaines souches appartenant à certaines espèces microbiennes généralement sensibles, telles que les staphylocoques, pneumocoques ou streptocoques (viridans et anaérobie). Elle semble due, selon ABRAHAM, CHAIN, HARPER, à une

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enzyme, la pénicillinase, que ces germes secrètent et qui a la propriété de neutraliser ou de détruire la pénicilline.

D’autres auteurs lui contestent ce pouvoir inhibiteur et attribuent la pénicillo-résistance à d’autres substances secrétées ou non par les germes.

Ainsi BoNpi et DIETZ constatent-ils que la plupart des germes gram négatifs qui produisent de la pénicillinase sont à l'exception du B. dysentérique non pathogènes, et que leur résistance n’est pas du tout en rapport avec leur aptitude à secréter la pénicillinase.

LEVADITI et HENRY étudiant la pénicillinase chez le pneumobacille de Friedländer constatent de leur côté qu’elle n’est pas secrétée en quantité appréciable pour qu’on la considère comme l’unique facteur de la pénicillo-résistance, et ils supposent que celle-ci est peutêtre due à d’autres facteurs.

KIRBY a extrait de certaines souches de staphylocoques résistants une substance antagoniste de la pénicilline qui n’est pas de la pénicillinase.

SCHWARTZMAN trouve dans les milieux de culture des colibacilles qui possèdent une résistance naturelle des substances inhibitrices extérieures, telles que les hydrolysats de caséine, d’asparagine, d'acide glutamique.

HiCKEY attribue à la cystéine un pouvoir inhibiteur de la pénicilline.

On a également constaté que le pH du milieu joue aussi un rôle dans la production de la pénicillinase et qu’au-dessous du pH 5,5 sa production s'arrête.

Toutes ces expériences et hypothèses prouvent que le mécanisme de la pénicillo-résistance naturelle n’est pas plus élucidé que celui de la pénicillo-sensibilité.

Quant à la pénicillo-résistance acquise, elle aussi fait encore l’objet d’études et de controverses.

. Les expériences in vitro ont montré qu’en cultivant sur des concentrations croissantes de pénicilline certains germes sensibles, on peut créer des souches résistantes et que l'acquisition de la résistance s’accompagne chez eux, d’une part, de changements morphologiques et de sécrétion pigmentaire, et, d'autre part, de modifications biologiques se traduisant par une diminution de leur pouvoir pathogène. Pour certains auteurs (Mac KEE, HouCx) cette perte de virulence partielle semble définitive et transmissible à la descendance, pour d’autres BIGGER), par contre, elle n’est que transitoire.

Il est évident que les germes mis en contact avec de la pénicilline cherchent à se défendre, à résister à son action inhibitrice et à s’immuniser d’une facon ou d’une autre contre elle; mais il n’est pas moins évident que l’administration des doses insuffisantes ou croissantes ne peut que les aider à y arriver.

D'où l'importance d’administrer la pénicilline à doses élevées et suffisantes et le danger d’arrêter le traitement trop tôt.

Enfin, il résulte de toutes ces considérations que les controverses sur l’action antimicrobienne de la pénicilline et sur le mécanisme intime de cette action n’ont pas, comme on pourrait le croire à première vue, qu’un intérêt théorique. Elles ont au contraire, comme nous le voyons, une grande portée pratique. Les recherches et les controverses apporteront un jour, espérons-le, des éclaircissements sur ces questions épineuses mais importantes pour la pénicillinothérapie.

Nous avons vu à quel succès thérapeutique inespéré a abouti le traitement mixte pénicillo-sulfamidé dans deux affections graves à pneumobaciile avéré comme sulfamido-résistant et pénicillo-résistant.

Ces deux cas dont nous avons rapporté les observations au début de notre travail, sont les premiers cas d’affections pneumobacillaires qui aient été traités et guéris par l’association pénicilline-sulfamides.

Le problème de cette thérapeutique mixte à déjà fait l’objet de plusieurs études expérimentales et cliniques.

Certains auteurs (UNGAR, BIGGER, KIRBY) ont constaté qu’associés les sulfamides et la pénicilline manifestaient une activité antibactérienne plus grande visà-vis de certains germes pathogènes (staphylocoques et streptocoques) que lorsqu'ils étaient employés séparément.

Les expériences in vivo chez l'animal faites par LARA, GUITARD, MARTIN et SUREAU, etc. confirmèrent ces faits et laissèrent espérer que cette association médicamenteuse pourrait aussi donner de bons résultats en thérapeutique humaine.

Les applications cliniques n’ont pas, en effet, démenti ces espérances et cette méthode thérapeutique s’est montrée, dans bien des cas, bien supérieure à celle qui n’utilisait qu’un seul de ces médicaments. Ces deux médicaments semblent se prêter assistance mutuelle et l’accroissement de leur activité antibactérienne associée semble pour KirByY, HoBBY et DAWSON n'être que le résultat de l’addition de leurs deux activités respectives tandis que pour UNGAR, BIGGER il résulterait d’une synergie, l’action de l’une complétant celle de l’autre.

La plupart des auteurs admettent.la synergie et pensent que c’est la pénicilline qui y joue le premier rôle et que c’est elle qui par sa puissante et immédiate action tant bactériostatique que bactéricide et bactériolytique fraie la voie aux sulfamides dont l’action est moins intense, plus tardive et uniquement bactériostatique. L’inhibition que la pénicilline exerce sur certains facteurs de croissance et de prolifération bactériennes faciliterait ou exaiterait le pouvoir inhibiteur des sulfamides vis-à-vis de certains autres facteurs.

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Du point de vue pratique l'association pénicillinesulfamide se montre, de plus, avantageuse par le fait qu’elle permet de réduire les doses respectives de chacune de ces substances et d'éviter par là même les accidents toxiques dus aux fortes doses de sulfamides.

Cette méthode de thérapeutique fut adoptée par bien des auteurs pour diverses raisons. Certains parmi eux séduits par les heureux résuitats obtenus expérimentalement au laboratoire l’ont, uniquement par curiosité et à titré d’expérimentation, essayée en clinique. D’autres, par contre, l’ont fait, poussés par la nécessité et pour des raisons d'ordre pratique. Embarrassés soit par les échecs subis avec les traitements sulfamidé ou pénicillé, employés tantôt isolément tantôt successivement, soit par les accidents toxiques sérieux dus à l'emploi de hautes doses de sulfamides soit enfin par la pénurie de la pénicilline et son haut prix de revient, ces derniers ont eu recours à la thérapeutique associée pour parer, dans une certaine mesure, à tous ces inconvénients à la fois.

Bien que ce traitement associé n'ait pas toujours donné des résultats favorables, le pourcentage des guérisons obtenues par cette méthode semble cependant dépasser celui obtenu par la pénicilline et les sulfamides, utilisés séparément.

Dans leur étude statistique sur les résultats de la pénicillinothérapie A. CHEVALLIER, Ch. VAILLE, P. CHAS- SAGNE et Mile M. GIRAUD notent 28 guérisons sur 52 cas de méningites infectieuses aiguës (soit 54 %), traités par la pénicilline seule et 75 guérisons sur 97 cas (soit 77 %) traités par l'association pénicilline-sulfamides et ils déclarent que « l'association de la sulfamidothérapie à la médication pénicillée augmente constamment l'efficacité de cette dernière ».

SIMONNET, dans sa thèse, soutient que « le traitement mixte a permis, dans nombre de cas, de sauver des malades qui étaient ou devenaient résistants tant