I. — Historique

Ogata et Jasuhara avaient pu donner aux souris l’im munité contre le charbon par des injections de sérum recueilli sur des animaux réfractaires au charbon.

Behring continua leurs expériences et s'aperçut bientôt que le sang des animaux qui possédaient une immunité naturelle contre la diphtérie était impuissant à empêcher l'évolution de cette maladie chez d'autres.

Un peu plus tard Behring et Ritasato, en faisant à la poule des injections répétées de toxine télanique dans le but d'étudier son immunité, remarquèrent que son sérum devenait de plus en plus antitoxique. Ils entrevirent immédiatement l'application thérapeutique que

l'on pouvait faire de cette propriété: Ils reprirent la

de fre

même expérience sur d'autres animaux, et arrivèrent bientôt à ces conclusions, qui malheureusement par la suite furent reconnues inexactes sur certains points essentiels.

« Le sang d'un lapin immunisé activement contre le tétanos est capable in vitro de neutraliser la toxine tétanique. Cette propriété existe, non seulement dans le sang extrait des vaisseaux de l’animal, mais aussi dans le sérum débarrassé de tout élément cellulaire. Elle persiste après la transfusion dans l'organisme d’autres animaux. L'animal neuf est rendu réfraclaire au lélanos, l'animal lélanisé est guéri. — Elle n'existe pas dans le sang des animaux non rendus réfractaires. »

Ils indiquaient du même coup l’immunisation active, l'immunisalion passive qui devaient devenir la sérolherapie préventive et la sérotherapie curative.

La publication de ces travaux fut le point de départ de nombreux essais sur la valeur curative du sérum anlitélanique en injections sous cutanées. Ces conclusions solidement basées sur l’expérimentation laissaient espérer que l'on se trouvait en possession d'un moyen infaillible de guérison du tétanos. Il fallut en rabattre, et l'on ne tarda pas, maloré les expériences el les assurances réitérées de Behring et Kilasato (1), malgré encore les observations italiennes qui semblaient favorables à la

sérothérapie antitétanique, à s’apercevoir que si le sérum

(1) Séparément Behring en 18go, Kilasato en 1891, soutiennent qu’une souris, déjà atteinte de contractures télaniques, est guérie

à coup sûr par les injections de sérum antitétanique,

antitoxique jouissait de propriétés antitétaniques préventives incontestables, il ne pouvait rien contre le tétanos déclaré.

En février 1891, Tizzoni et Cattani confirmaient les propriétés antitoxiques du sang des animaux immunisés. Une petite quantité de sérum sanguin d'un chien rendu réfractaire, injecté par voie sous-cutanée à un autre chien le rendait réfractaire à une dose de culture télanique, virulente au point de déterminer la mort chez un même animal non inoculé.

De même 1/2 c. c. de ce même sérum sanguin injecté dans le péritoine de souris blanches suffisait à les rendre réfractaires à une dose de culture tétanique cinq fois supérieure à celle qui suffisait pour déterminer la mort chez un même animal non inoculé.

Au point de vue thérapeutique, ces inoculations avaient loujours élé sans effet. Elles ne sont que préventives et doivent être pratiquées 4 heures au moins avant l’inoculation du virus tétanique.

Quelques mois plus tard, Vaillard, dans une communication faite à la Société de Biologie, reconnaissait l’action préventive du sérum, mais non son action curative. Dans un travail publié en décembre 1890, Behring et Kitasato avaient fait connaître que le sérum des animaux rendus réfractaires au tétanos « injecté à la souris » 24 heures avant l’inoculation d'une culture tétanique, « préserve l'animal dans le présent et lui confère méme « une immunilé durable. — Injecté après l'infection à des « souris déjà tétaniques dont plusieurs extrémités sont « contractées et qui semblent devoir mourir dans peu « d'heures, il guéril presque à coup sûr et cela si

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« rapidement que quelques jours après, les animaux ne « paraissent pas avoir été malades. »

Au cours de ses recherches sur l'immunité contre le tétanos Vaillard put vérifier que le sérum des lapins réfractaires à cette maladie jouissait en effet des propriétés toxinicides et préventives signalées par Behring et Kilasato, mais il lui fut impossible de constater les vertus curalives auxquelles ils font allusion. Toutes les injections de sérum pratiquées chez la souris ou le cobaye, après le début des accidents tétaniques, n'ont produit aucun résultat.

Malgré cette communication de Vaillard, Kitasalo en août 1891, au Congrès d'Hygiène tenu à Londres affirmait le pouvoir préventif et curateur du sérum chez la souris En 1892, Behrine continuait à affirmer les propriétés curatives du sérum antitétanique, en s'appuyant sur des expériences très discutables, tandis que Kitasato, lui, commence à douter de la guérison du tétanos par les injections de sérum antitoxique et il reconnaît que le traitement est souvent impuissant lorsqu'il n’est appliqué qu'après l'apparition des symptômes tétaniques.

De bonne heure on eüt l'idée d'employer celte nouvelle méthode sérothérapique pour le traitement du tétanos chez l'homme. C’est en 1891, qu'on fit pour la première fois une injection sous-cutanée de sérum antitétanique. Il s'agissait d’un enfant du service de Baginski (de Berlin) qui fut traité par Kitasato : l'injection fut trop tardive, le pouvoir antitoxique du sérum n'avait pas été déterminé et il està peu près certain que la quantité de sérum injectée fut trop faible, l'enfant mourut. Puis en Italie, 8 cas de tétanos d'intensité moyenne (in-

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cubation 8 à 19 jours) furent traités par le sérum de Tizzoni et Cattani — tous les malades guérirent.

Mais à côté de ces succès, combien d'insuccès ! Aussi trouve-t-on dans un travail publié dans les Annales de l'Institut Pasteur au commencement de 1893, par Roux et Vaillard, la constatation de notre faiblesse à enrayer la marche du tétanos déclaré.

& À la lecture de toutes ces dernières publications sur « la sérumthérapie du tétanos on est frappé de ce que les « guérisons semblent devenir plus difficiles à mesure que « les essais se multiplient et que l'activité du sérum « augmente. Au début, avec le sérum de lapins simple- « ment rendus réfractaires au tétanos et non hypervac- « cinés. les résultats étaient excellents avec de très faibles « doses. Aujourd'hui avec un sérum thérapeutique « d'une activité de dix millions, ils sont satisfaisants. » Et ces auteurs ajoutent: « Ce que nous disons ici n'est « pas une critique adressée à une méthode dont la « découverte à excité notre admiralion. nous voulons « seulement faire sentir combien actuellement est néces- « saire une expérimentalion systématisée. IT faut savoir « ce que donne la sérumthérapie sur les animaux pour « pouvoir l'appliquer à l'homme dans les meilleures « conditions. » Ce que disaient si justement Roux ct Vaillard en 1895, nous verrons plus loin qu'il élail nécessaire de le redire en 1902 et de se servir de cette phrase des maitres pour entreprendre ce travail.

Ces auteurs produisirent expérimentalement le tétanos chez les animaux d'expérience (rats) en leur injectant soit de la toxine toute préparée, soit le microbe télanique. Les

conclusions principales de leur travail sont les suivantes :

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«1° Le sérum anliloxique prévient sûrement le lélanos, même à doses extrêmement petites, lorsqu'il est injecté avant la toxine tétanique.

« 2° Lorsque ie sérum est injecté en même temps que la toxine on observe toujours un tétanos local, même quand la quantité de sérum est très grande.

« 3° Lorsque le sérum est injecté après Ia toxine, mais avant l'apparition de tout symptôme télanique, il y à toujours un télanos local. La dose de sérum nécessaire pour empêcher la mort, est d'autant plus forte que celui-ci est injecté plus lard après l'infection. Après un certain temps écoulé, variable avec les animaux, la prévention n'est plus possible, même avec de grandes quantités de sérum.

« /° Le télanos est plus ou moins rapide el par conséquent plus ou moins facile à prévenir, suivant le lieu où l'injection de la toxine est faite.

« 5° Lorsque l'infection est produite par le bacille télanique pullulant dans les tissus, la prévention dépend encore de la quantité de sérum injectée et du temps écoulé entre le moment de l'infection et celui de l'intervention. Elle échoue le plus souvent quand les animaux sont inoculés de façon à ce qu'ils aient un télanos à marche rapide. Elle peut réussir dans les infeclions lentes et encore, dans ces cas, la prévention n'est elle pas toujours définitive, si n'on enlève pas le foyer. La maladie qui paraissait enrayée peut reprendre son cours et la mort survenir après des temps très longs. »

Donc on ne peut guérir le tétanos déclaré. Le sérum est

prévenlif. Les statistiques à cette époque donnent 44 p."/

de mortalité. Sur 18 cas: 8 morts.

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Tizzoni et Cattani, à la fin de la même, année et au commencement de 1894, publièrent de nouvelles expériences qui venaient confirmer en partie celles de Vaillard, cependant leurs résultats semblaient meilleurs au point de vue des guérisons.

« Les injections de sérum ont toujours été suivies de guérisons, quand le {railement a commencé aussitôt après la première apparilion des symplômes morbides. Il donne en revanche des résullats un peu moins certains et beaucoup plus lents quand on ne l’institue qu'au moment où les symptômes locaux ont atteint leur apogée et commencent déjà à s'étendre; enfin il est infructueux lorsque le tétanos s'est déjà généralisé. |

Ils avaient aussi remarqué que la quantité de sérum nécessaire pour guérir un animal est au moins 1000 ou 2000 fois plus considérable que la plus faible quantité suffisante pour lui conférer l’immunité avant l'infection.

On peut donc conclure que l’antitoxine détruit le poison qu'elle rencontre dans le corps, mais est sans action sur les lésions déjà faites.

Cependant avec les injections de sérum, Tizzoni et Cattani obtienaient chez l'homme 30 0/0 de guérisons, chiffre qui représente précisément le chiffre de la mortalité ordinaire du tétanos traité par les autres médications.

Et, lorsque l'on consulte les observations publiées à cette époque, on est frappé de rencontrer à l'étranger un nombre considérable de guérisons, alors qu'en France les succès se comptent. Sur 76 cas réunis par Delvincourt, nous trouvons 41 guérisons; or 52 de ces cas sont

italiens, allemands ou anglais — 36 guérisons, soit les

deux Licrs. Parmi les 19 cas français — 8 guérisons, soit moins de la moitié.

À la fin de 1896 la question en restait là indécise, avec des résultats contradictoires, quand parut une note insérée dans la Deulsche Médicin, Wochenschrifl, augmentant encore le trouble qui régnait. La maison Meister Lucius et Brüminq, de Hôchst-sur-Mein, tenait à la disposition des médecins et des vétérinaires un sérum préparé par Behring et Knorr, au moyen duquel il était possible de guérir le lélanos confirmé chez l'homme et chez le cheval. Le sérum était délivré à l'état sec, à la dose curative de 5 grammes. Behring et Knorr recommandaient l'injection dans les veines(une première observation d'injection intraveineuse chez l'homme est relatée par Roux el Vaillard, 1893). Le sérum agit ainsi plus complétement et plus vite. On gagne 24 heures sur l'injection sous-cutanée. Si l'on fait l'injection sous la peau, on ne peut compter sur le succès, dans les cas aigus, que si l'on intervient dans les 36 premières heures après l'éclosion du télanos. »

Peut-être cette fois possédait-on enfin un sérum curateur. Nocard entreprit alors de résoudre expérimentalement celle question. Il rendit compte de ses travaux à la séance de l’Académie de Médecine du 20 juillet 1897. Le 1% juillet W. Donitz publiait dans Deutsche Médecine Woch, des expériences de contrôle sur la valeur du sérum de la fabrique de Hôchst et ilterminait ainsi son étude : « 45 à 53 heures après l'apparition des premières manifestations tétaniques une injection élail faite dans le péritoine. La moitié des animaux onl'survécu; ec

résultat démontre absolument le pouvoir curalif du

sérum, car dans les conditions oïdinaires, un animal qui présente de la raideur de la jambe est sûrement perdu. »

Nocard fit expérimenter le sérum de la maison allemande. Metchnikoff lui trouva un pouvoir antitoxique égal et même quelquefois inférieur à celui de l'Institut Pasteur, puis Nocard commença sur les chevaux une série d'expériences restées célèbres. « L'injection intraveineuse de sérum antitélanique, dit-il dans ses conclusions, est impuissante à enrayer la marche de la maladie, même quand la dose d'antitoxine est le double de celle indiquée comme curative. L'injection intraveineuse d’une dose considérable de sérum antitoxique est impuissante à enrayer l'évolution du tétanos provoqué par une dose de toxine toujours mortelle pour les témoins, même quand cette injection est pratiquée 24 heures avant l'apparition des premiers symplômes. Si l'on intervient 48 heures avant, on a beaucoup de chances de sauver le patient, mais il faut injecter de fortes doses de sérum et faire l'injection dans les veines. »

Nocard, on le voit, recommande aussi la voie veineuse, mais c'est à M. Arloing que revient l'honneur d'avoir le premier entrepris des expériences comparatives régulières pour montrer la différence que les voies d'introduction peuvent exercer sur les effets ultérieurs des sérums antitoxiques employés à litre curatif.

Les conclusions définitives de Nocard sont :

1° L'antitoxine est un très infidèle moyen de thérapeulique curative; 2° c’est un merveilleux agent de thérapeutique préventive. Une très faible dose de sérum

suffit à empêcher l'apparition du tétanos, quand l'in-

ÉPDOSLEE

jeclion est faite, même sur la peau, peu de temps après que l'animal à reçu la dose de toxine toujours mortelle pour les témoins. Nous sommes dès maintenant définilivement fixés sur la valeur des injections sous-cutanées, au point de vue curatif : les résultats sont bien aléaloires.

‘Le poison se fixe de bonne heure et le sérum ne neutralise que les toxines encore libres. Il faut agir rapide ment si l’on veut avoir quelques chances de succès. En 1898, Bienwald fit des injections intraveineuses: le poison circulant dans lé sang est ainsi rapidement neutralisé. Il eut de bons résultats.

Wasserman et Takaki, au moins de janvier de cette même ‘année avaient montré que la toxine tétanique se fixait avec une prédilection très nette et très rapidement sur les cellules du système nerveux central. Roux et Borrel reprirent ces expériences pour en faire une étude plus complète. Ils parvinrent eux aussi à surprendre la grande affinité du poison tétanique pour la cellule nerveuse. La toxine mise dans le eerveau chez un animal immunisé détermine le tétanos. « Chez un lapin immunisé, capable de supporter sans malaise de la toxine à doses massives sous la peau ou dans les veines, capable aussi de fournir une antitoxine active, les cellules nerveuses sont encore sensibles à la toxine. » Si le télanos se déclare dans ces cas, c'est que l'antitoxine n'a pu se propager jusqu'aux centres nerveux, le poison et Île contre-poison n’ont pu se rencontrer. A. Marie à montré que la toxine pouvait suivre les filets nerveux, les cellules nerveuses. Si le sérum est si souvent sans effet

dans le tétanos déclaré, c’est que l'antitoxine qui circule

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dans le sang neutralise bien le poison qui s’y trouve, mais ne peut atteindre la substance nerveuse. Puisque son rôle est de protéger les régions qui ont échappé à l'action du poison, il faut donc le porter directement là où il doit agir : dans le cerveau,

Roux et Borrel injectèrent alors à des cobayes tétanisés du sérum dans le cerveau. Leurs expériences ont été très souvent citées déjà, voici les conclusions : Les cobayes au sérum dans le cerveau ont leur lélanos arrété, les contractures restent limitées à une patte ou aux deux palles, suivent l'heure de leur intervention. Un mois après, les cobayes sont bien portants, mais les contractures persistent encore. Sur les 45 cobayes ainsi traités 39 on survécu, tandis que 2 seulement ont survécu sur 17 traités, par de plus grandes quantités de sérum sous la peau, 17 cobayes lémoins sont morts. Il ne suffit pas de donner de l'antitoxine, il faut la mettre au bon endroit. La première communication de ces expérien-: ces eul lieu au Congrès de Madrid, le 12 avril 1898. Puis parut un article plus complet dans les Annales de lnslilul Pasleur. «€ Quelques gouttes de sérum antitétanique, disent Roux et Borrel, guérissent mieux le télanos que de grandes quantités introduites dans Île sang ou dans la peau. L'antitoxine portée dans le cerveau protège la moelle supérieure, alors que la moelle inférieure est déjà atteinte par le poison, mais elle ne défait pas les lésions accomplies, les contractures établies au moment de l'intervention persistent longtemps; » l'injection intraveineuse ne sauve pas les animaux tétaniques, si lempoisonnement des parties supérieures de la

moelle est fait, la mort ne peut être évitée. IL ÿ a un

temps après lequel l’antitoxine ne peut rien, quelle que soit la façon dont elle est employée. L'injection intracrânienne augmente la période d'intervention efficace » . Donc, quand on n'avait pas à intervenir pour un tétanos généralisé, mais seulement chez un animal dont le train postérieur seul était pris, on élait en droit d’espérer une guérison complète par cette méthode. Nous possédions de cette façon un sérum curateur dans cerlaines conditions.

On appliqua vite cette nouvelle méthode en clinique et le 26 avril 1898 on faisait dans le service du professeur Quenn, la première injection intracérébrale d’antitoxine.

Nocard répèta sur le cobaye.les expériences de Roux et Borrel et obtint des résultats partiellement semblables. Il eut même l'occasion de traiter un chien atteint accidentellement de tétanos. Quand Nocard reçut ce chien, le début de la maladie remontait à 3 jours, l'état de l'animal était désespéré. Un membre écrasé était complètement gangréné par suite de l'application d’un pansement lrop serré et le tétanos battait son plein. Il amputa le membre sphacélé et injecta à l'animal dans chaque hémisphère 5 ce. de sérum. Contre toute attente, le chien guérit. Cependant, Nocard soigna plus tard de la même facon des chevaux devenus tétaniques et il ne put obtenir de guérisons, malgré des injections intracérébrales faites dès l’apparition de la première contracture.

Après la publication de Roux et Borrel, on avait entrepris des expériences de contrôle. Fonseca, quelques. mois après, présentait une note à la Société de Biologie Il s'était servi d’une loxine qui tuait les lapins à la dose

moyenne de 3 ec. par kilogramme d'animal, avec une

période d'incubation de » à 3 jours. Le sérum provenail de l'Institut Pasteur. « J'ai inoculé, dit-il, 3 séries de « lapins dans le tissu cellulaire sous-cutané et à diffé- « rents endroits ; j'ai fait varier l'intervention thérapeu- « tique, selon la technique de Roux et Borrel, de 10 heu- « res à 4 jours après la déclaration du tétanos. En aucun « cas, je n’ai réussi à sauver les animaux, même quand « la partie antérieure de la moëlle épinière n'était -pas « encore alleinte. Le temps d’incubation varie chez les « différents lapins dans des limites assez larges, même « quand ceux-ci sont inoculés dans les mêmes condi- «Lions. Si, dans ce cas, nous appliquons le traitement « cérébral aux plus atteints, on observe qu'ils meurent « souvent plus vite que les lémoins. II me semble donc « qu'il n'y a aucun intérêt à faire des inoculations céré- « brales de sérum antitétaniques dans le traitement du « tétanos aigu chez le lapin. »

Puis les expériences se continuant, devant tous ces insuccès, on ne tarda pas à trouver une nouvelle voie d'introduction du sérum. Nocard avait remarqué que les chevaux qui avaient élé guéris, avaient reçu l'injection de sérum non dans la substance cérébrale, mais dans les ventricules (écoulement par le trocart de liquide céphalorachidien).

Borrel essaya de porter le sérum non dans le cerveau même, mais dans l'espace sous-arachnoïdien, en communication avec les ventricules. Il ne put obtenir la guérison de cobayes tétanisés.

A la même époque, mais sans connaître l'existence de ces travaux, Sicard (en avril 1898) faisant des recherches

expérimentales sur la valeur du liquide céphalo-rachi-