I. — Observation

Le nommé D..., César, âgé de 27 ans, entre dans le service du D** Chauffard à rhôpital Cochin, salle Strauss, lit n® 8, le 3 octobre 1904, avec les signes d'une anémie grave.

Les antécédents héréditaires du malade ne fournissent aucun renseignement intéressant. Il est le quatrième de onze enfants, dont deux seulement sont vivant»^ Deux sont morts du croup, un d'accident et les autres en bas âge ; parmi ces derniers se trouvait son frère jumeau. A partir de deux ans, il a présenté des crises d'épilepsie, dont il fait remonter Torigine à une peur qu'il aurait eue. Ces attaques ont été fréquentes : elles se répètent de plus en plus souvent, et actuellement surviennent de deux à cinq fois par semaine. Tantôt elles durent environ une demi-heure, pendant laquelle le malade tombe, se débat, se mord la langue, écume, perd quelquefois ses urines ; après, il ne se souvient plus de rien. Tantôt la crise avorte et ne dure que cinq minutes, sans que le malade tombe ni perde connaissance. A part cela, aucune maladie antérieure; pas de blennorragie, pas de syphilis. Quelques cicatrices superficielles, traces de chutes. Le malade ne semble pas faire d'excès de boisson et ne présente aucun symptôme d'éthylisme.

Le 25 août, au cours d'une attaque, le malade tombe sur le côté droit de la face, qui reste tuméfiée et douloureuse pendant quelques jours. Ce serait vers le 31 août que le malade aurait commencé à se plaindre de dyspnée et de palpitations rendant tout effort impossible. Ces symptômes augmentent progrès sivement et se compliquent d'affaiblissement général, de céphalée, en même temps que les* téguments et la face se décolorent.

Etat actuel (3 octobre). — On est frappé à première vue de la décoloration extrême de la peau qui prend une teinte jaune verdâtre. L'apathie est prononcée, les traits du visage sont immobiles, les gestes lents, les mots prononcés d'une manière monotone et traînante. Il existe une légère asymétrie faciale ; du côté droit la commissure labiale semble un peu allongée, le sillon naso-génien est moins net. Le squelette osseux est bien développé ainsi que le système musculaire. Nulle part on ne trouve trace de tumeur. Le périmètre thoracique est moindre du côté gauche que du côté droit (47 centimètres contre 51).

A première vue, on note des battements de l'aorte abdominale, des sousclavières et des carotides. Il existe un souffle systolique au niveau de la crosse aortique, des sous-clavières et des carotides. On perçoit un thrill au niveau des carotides, et un bruit de diable au niveau des veines jugulaires.

La tension mesurée à la radiale gauche atteint 14 centimètres. Pas d'hémorragie d'aucune sorte.

Les réflexes rotuliens sont légèrement exagérés, la sensibilité générale ou sensorielle n'est pas troublée. Les pupilles sont égales et réagissent normalement à la lumière.

Le foie ne déborde pas les fausses côtes, la matité splénique est normale. Pas de troubles digestifs, les matières ne contiennent pas d'œufs de parasites.

' Lesné, Clerc et Lœderich. Soc. méd, des hôpitaux, 28 juillet 1905.

LYMPHOMATOSE ALEUCÉMIQUE

Les urines ne renferment pas d^aibumine.

Uexamen des poumons est négatif. Température : Matin, 37*,3, soir, 37®,6.

Le 5 octobre, le malade se plaint d'une céphalée intense.

Température : Matin, 36<',8; soir, 36«,9. Pouls : 100.

Le 6 octobre, la céphalée est vive, la pupille gauche est plus dilatée que la droite. Légère submatitô au sommet du poumon gauche, avec râles fins à la partie moyenne. Température : Matin, 36*>,8;soir, 37^4. Pouls, 115.

Le 7 octobre. Température : Matin, 38"*, 2 ; soir, 37°. Pouls, 125.

Le 8 octobre, la céphalée a disparu, les râles pulmonaires persistent. Ebauche de trépidation épileptoide; réflexes rotuliens légèrement exagérés. Température : Matin, 37°; soir, 37o,8. Pouls, 120.

L'examen de Tœil, pratiqué par le D' Terrien, permet de constater l'existence d'une rétinite bilatérale. A gauche les lésions soot plus marquées. Les veines papillaires sont volumineuses; l'œdème s*étend â une grande distance de la papille. Larges foyers d'hémorragies veineuses à la partie inférieure et temporale de la papille.

A Tœil gauche, cataracte incomplète vraisemblablement due au traumatisme.

Le 9 octobre, à 7 heures du matin, le malade succombe au cours d'une crise d'épilepsie.

Vexamen du sang pratiqué à plusieurs reprises a donné les renseignements suivants :

3 octobre . .

Hémoglobine (Gowcrs).

Globules ronges.

Globules blancs.

Polyneutrophiles.

Grands

mono- Lymnuclé- pho« aires, cytes.

EosiDO philes.

On note l'absence constante de myelocytes granuleux et d'hématies nucléèes.

Les hématies sont de taille normale ; il n'y a ni poikilocytose^ ni anisocytose, ni polychromatophilie.

Une lame du 6 octobre colorée &u bleu polychrome a permis de constater que sur les 85 mononucléaires, 46 répondaient au type lymphocytaire. On comptait 20 grands mononucléaires clairs, non granuleux, et 7 grands mononucléaires basophiles analogues à ceux décrits plus loin, au niveau de la moelle. Enfin 12 éléments se rapprochaient des lymphocytes comme taille, mais présentaient un protoplasma plus abondant et fortement basophile.

Le sang se coagule normalement comme temps, mais le caillot est très peu retractile. Le point de congélation du sérum a varié entre 0°,67 et 0°,66. Ce sérum contenait 0>^,963 d'urée et 5ff'',26 de chlorures par litre. •

L'analyse des urines donna la composition suivante pour vingt-quatre heures :

i octobre.

Volume 1400

Densité 1013

Chlorures 10,81

Urée 15,41

Phosphates 1,12

Acide urîque et composés xanthiques. • 0,852

AzU

AzT »

Albumine Néant.

Glucose Néant.

Indican Néant.

Urobiline Présence.

Rapport azoturique.. 85,39

6 octobre.

7 octobro.

8 octobre.

Néant.

Néant.

Néant.

Présence.

96 E. LESNÉ ET A. CLERC

Le traitement a consisté en ingestion de moelle osseuse de veau fraîchement recueillie, en injections de cacodylate de soude et en l'ingestion de teinture de noix vomique.

Autopsie. — Examen microscopique. ■— Les poumons, très congestionnés, sont le siège de petites hémorragies diffuses mais crépitent partout. Pas trace de tuberculose. On constate de plus des adhérences pleurales généralisées mais récentes. Le cœur pèse 300 gr. et se trouve complètement vide de caillots et de sang. Le myocarde est p&le. Les valvules sont saines. Au niveau de l'origine de Taorte et de l'aorte thoracique se rencontrent quelques petites taches athéromateuses, jaune p&le, non gélatineuses. Les reins, très pâles, pèsent environ 160 grammes.

Le foie, volumineux, pèse 1,800 gr. Sa consistance est normale; pas de pigmentation anormale. La bile est de couleur jaune foncé, comme rouillée.

La rate, de volume normal, pèse 143 gr. ; la capsule est un peu épaissie. A la coupe, la pulpe est très pâle et de consistance normale. Rien de spécial à noter au niveau de l'estomac ni de l'intestin. Les ganglions lymphatiques ne sont nulle part hypertrophiés.

La moelle osseuse costale est rouge, mais très peu abondante ; les cellules osseuses sont presque vides.

Il a été impossible de pratiquer l'autopsie du système nerveux, ni de recueillir la moelle fémorale.

Examen microscopique. — Moelle osseuse costale. Les frottis ont été colorés au triacide d'Ëhrlich, à Thématéiné-éosine et au bleu polychrome, après fixation à l'acide chromique et à Tacide osmique.

On constate la présence d'assez nombreux erythrocytes, de taille ordinaire et ne présentant pas d'altération. Leur proportion par rapport à celle des leucocytes est d'environ 45 0/0. On rencontre de loin en loin de très rares hématies nucléées surtout de type normoblastique, les mégaloblastes existant dans la proportion de 1/10.

Sur les lames colorées par le triacide, les leucocytes granuleux font presque entièrement défaut, bien que les leucocytes soient en prolifération marquée. C'est à peine si de loin en loin se montre un myelocyte granuleux ; les éosinophiles semblent manquer complètement. Les lames colorées au bleu polychrome fournissent les résultats les plus intéressants. Les éléments blancs peuvent être rangés en trois groupes. Les uns, plus nombreux, correspondent à des lymphocytes, dont environ un tiers présente un noyau plus foncé que celui des autres; la proportion totale est d'environ 56 0/0.

D'autres sont des mononucléaires clairs, non granuleux (32 0/0) à masse protoplasmique assez abondante. On rencontre enfin, en quantité assez considérable (8 0/0) des éléments plus volumineux qu'un myelocyte ordinaire, ovoïdes, dont le protoplasme, abondant et non granuleux, se teint énergiquement par le bleu, formant une masse foncée au milieu de laquelle on distingue relativement mal le noyau, dont les affinités pour la matière colorante ne sont nullement électives. Ces éléments prennent par le triacide une coloration lilas uniforme.

Rate. — Les frottis, colorés au triacide, â l'hématéine éosine et au bleu polychrome, montrent que les cellules de la. pulpe sont surtout constituées par des lymphocytes et par quelques mononucléaires. Pas d'éosinophiles, de myelocytes ni d'hématies nucléées. Les macrophages sont rares. Sur les coupes, la capsule est un peu épaissie, les corpuscules de Malpighi sont normaux. Le reticulum de la pulpe est aussi légèrement épaissi. Par place, il semble que les hématies soient plus abondantes, bien qu'il ne s'agisse pas, à proprement parler, de foyers hémorragiques. Il n'y a pas trace d'hémolyse et pas trace d'infiltration par le pigment ferrique.

Les coupes de foie n'offrent rien de particulier. Pas de sclérose, pas de pigmentation. Par places, certaines cellules des travées hépatiques semblent un peu plus volumineuses que les autres ; mais il n'y a pas d'hyperplasie nodulaire.

LYMPHOMATOSE ALEUGÉMIQUE 97

Les ganglions mésentériques ont leur architecture normale conservée. Pas trace d'hyperplasie, mais plutôt tendance à la sclérose. Cette remarque s'applique aux ganglions bronchiques qui sont, de plus, anthracosiques. Les reins sont histologiquement normaux.

11 s'agit, en résumé, d*un jeune homme de 27 ans, épileptique, chez lequel se développa une anémie rapidement progressive et qui amena la mort en quelques semaines, sans hyperplasie des organes hématopoiétiques et sans processus hémorragique.

L'autopsie ne permit de trouver aucune lésion pouvant expliquer Tanémie. Nulle part il n'existait de traces de tumeur. j

Le système osseux était également indemne. Les organes hématopoiétiques ne présentaient aucune altération digne d'être notée, et n'étaient pas infiltrés de pigments ferriques.

Le sang présentait une hypoglobulie intense avec leucopénie. Malgré la diminution considérable du nombre des hématies, on ne notait ni anisocytose, ni polychromatophilie. La formule leucocytaire révélait une mononucléose atteignant le taux de 85 0/0, et portant surtout sur les gros mononucléaires non granuleux. Les myelocytes granult'ux et les hématies nuctéées faisaient défaut. En revanche, les myelocytes basophiles non granuleux se rencontraient en quantité appréciable.

L'aspect de la moelle osseuse reflétait celui du sang.

Le tissu myéloïde présentait une réaction marquée portant non sur les éléments ordinaires (myelocytes granuleux, hématies nucléées) mais sur les mononucléaires non granuleux, sur les lymphocytes et, chose intéressante, sur les mononucléaires basophiles non granuleux.

Si l'on considère les lésions du sang et des organes hématopoiétiques chez notre malade, une première question se pose. S'agit-il en effet d'anémie pernicieuse proprement dite, ou bien faut-il reconnaître à la prolifération cellulaire une origine lymphadénique?

II existe dans la littérature médicale, un certain nombre d'observations concernant des leucémies îymphoîdes véritables ayant évolué, sans tumeurs apparentes du foie, de la rate, ni des ganglions, tandis que seul le sang, du vivant du malade, offrait les lésions caractéristiques*. Beaucoup plus rares sont les cas de lympbomatose aleucémiquCy q\x les mêmes symptômes étaient négatifs^. Pourtant Kormôczi *, Wolff, Micheli ont rapporté des faits de ce genre. Chez le malade de Kormôczi qui présentait au début une hypoglobulie tombant à 2.300.000 avec un taux de leucocytes montant à 6.000, la lymphocytémie (95 0/0) fut ultime et s'accompagna d'une hyperleucocytose considérable (107.000). Plus caractéristique est l'observation de Wolff*, dans

* Pappeniieim, Zeitschrift fur Klin. Med., 1900, t. XXXIX. — Archiv. fur klin. Chirurgie, t. LXXI, p. B5.

* Nous n'envisageons que la lympliadénie chronique, el non la lymphadénie aiguë qui se révèle par les symptômes d^une maladie hémorrhagique fébrile et se rapproche de la leucémie aiguë.

' Kormôczi. Deutsche med, Woch., 1899, n* 15.

* WoLPF. Ueber aplastiche lymphatische Leukamie, etc. (Berlin klin. WocA., 1905, n» 2).

Journal de prtsiol. et de pathol. obnbr., 1906. 7

96 E. LESNÉ ET A. CLERC

laquelle on ne^ comptait que 500.000 hématies et 3.000 leucocytes. Pourtant l'auteur reconnaît que les ganglions sous-maxillaires et sous-claviculaires étaient légèrement augmentés de volume ; mais les adenopathies rétrocédèrent dans la suite. Le cas de Micheli * concerne une femme atteinte d'une anémie progressivement mortelle, dans le sang de laquelle les hématies tombèrent à 1.575.000, avec 7.500 leucocytes parmi lesquels les formes lymphocytaires et mononucléaires (sans granulations) dominèrent (56 0/0) .

Senator^, chez une jeune fille de 13 ans, anémique, n'a compté que 970.000 globules rouges pour 8.700 blancs. Le même auteur insiste sur la rareté des polynucléaires, l'absence des éosinophiles et des hématies à noyau et l'extrême abondance des lymphocytes.

L'anémie pernicieuse peut présenter un tableau sanguin très analogue, car, si les observations qui se rattachent à la variété dite plastique^ s'accompagnent constamment de déformations globulaires et d'une réaction myélémique plus ou moins accentuée, il n'en est plus de même des cas, peu nombreux d'ailleurs, qui concernent la variété aplastique, caractérisée par l'absence de déformations globulaires, la leucopénie avec lymphocytose, et l'absence d'hématies nucléées. Le taux leucocytaire oscille généralement entre 3 et 5.000; la proportion des mononucléaires non granuleux entre 60 et 90 0/0.

Les symptômes qui relèvent de la clinique pure ne peuvent servir à différencier l'anémie pernicieuse aplastique vraie, de celle provoquée par la lymphadénie sans tumeurs apparentes. C'est la même décoloration extrême des téguments et des muqueuses, la même asthénie progressive, la même persistance relative du pannicule adipeux, la même absence d'hypertrophie notable du côté de la rate ; les hémorragies variées sont possibles dans les deux cas. Nous avons vu plus haut que l'hématologie ne donne pas de signes différentiels sérieux, car en exceptant le cas de Kormôczi, où la poussée normoblastique fut considérable et où les lésions ultimes devinrent nettement leucémiques, les variations hémoleucocytaires sont en général de même nature et de même intensité.

Pourtant la difiérenciation est possible : mais c'est l'anatomie-pathologique seule qui viendra donner la clef de l'énigme, en révélant l'aplasie d'un côté, la néoplasie de l'autre. En cas d'anémie pernicieuse aplastique', la moelle osseuse est réduite à une masse graisseuse jaunâtre dépourvue de cellules et qui, sous le microscope, donnera l'aspect de la moelle de sureau ; nulle part, ni dans le foie, ni dans la rate, ni dans les gangHons, on ne trouve trace de prolifération lymphoïde. C'est au contraire l'existence d'une prolifération lymphoïde plus ou moins généralisée qui caractérise la lymphadénie. La moelle osseuse offre l'aspect rougeâtre de la moelle fœtale, et les organes

* Micheli. Anemia grave et pseudo-leucemia plasmacellulare {Archiv, por la Scionze mediche, 1903, t. XXVII, n- 15.

* Senator. Ueber aplastiche und lymphadenoïde Verânderung des knochenmarkes (Zeii, fur Klin, med,, 1904, t. XXXIV.

' Pour Tétude générale de cette variété consulter le mémoire de Vaquez et Aubbrtin. L*anémie pernicieuse d'après les conceptions actuelles {Soc. tnéd. des hôpitaux, 18 mars 1904). — Voir aussi Aubkrtin. Les réactions sanguines dans les anémies graves (Thèse de Paris, iWb),

LYMPHOMATOSE ALEUCEMIQUE 99

hématopoiétiques renferment des foyers néoplasiques histologiquement décelables. Wolf insiste sur la présence d'une réaction lymphocytaire et normoblastique modérée, au niveau de la moelle osseuse, comme aussi sur la présence de nombreux lymphômes dans le parenchyme hépatique. Ce sont, en somme, à Tintensilé près, les mêmes lésions que dans certaines formes de leucémie lymphoïde ; aussi est-il permis de considérer Tépithèle de c leucémie aplastique » adoptée par l'auteur, comme inutile sinon défectueuse : celle de c lymphomatose aleucémique » aurait suffit Micheli a signalé au niveau de la moelle, de la rate et des ganglions, une prolifération de cellules analogues aux plasmazellen et qui, chose curieuse, faisaient défaut dans le sang; le parenchyme hépatique était le siège d'une infiltration analogue. Senator sur les froitis de la moelle, ne remarque que des hématies et des lymphocytes ; malheureusement, à la description des autres organes il ne mentionne ni la présence ni l'absence de lymphômes ; nous reviendrons plus loin sur cette intéressante observation, et discuterons ses rapports avec la lymphadénie.

Cliniquement, notre malade se présentait comme un grand anémique ; l'intensité de Thypoglobulie, l'absence de déformations globulaires, Texistence d'une lymphocytose atteignant le taux de 80 0/0^, nous portaient à craindre d'emblée une aplasie des centres hématopoiétiques et par suite une évolution rapidement mortelle. D'autre part, Tabsence de flèvre et d'hémorragies multiples jointes à la leucopénie, nous faisaient éliminer, malgré la marche relativement rapide de l'affection, la leucémie et la lymphadénie aiguës. L'autopsie nous montra une intégrité presque absolue des différents organes, une sclérose légère de la rate et des ganglions, en revanche la moelle costale (la seule que nous ayons pu examiner), présentait l'aspect rouge de la moelle fœtale. Bien que l'examen de l'encéphale n'ait pu être pratiqué, l'ancienneté des troubles épileptiques permettait d'éliminer l'hypothèse d'une tumeur cérébrale. D'ailleurs la prolifération médullaire, de type lymphoïde, ne s'accompagnait d*aucune néoformation semblable au niveau des divers parenchymes. Cette limitation, même du processus, nous empêche d'admettre l'hypothèse d'une néoplasie; c'est donc à l'idée d'une simple byperplasie fonctionnelle que nous nous rallierons.

La nature lymphoïde de la réaction cellulaire, loin de contredire notre diagnostic d'anémie pernicieuse, plaide au contraire en sa faveur. A part quelques très rares myelocytes et normoblastes, la majorité des éléments était représentée par des lymphocytes et des mononucléaires non granuleux parmi lesquels se rencontraient, eu proportion assez notable, deux sortes d'éléments qui ont attiré notre attention.

Les uns, de la taille des petits lymphocytes, s'en distinguaient cependant par leur noyau plus basophile et leur protoplasma relativement clair, les

* Voir à ce sujet l'analyse critique de Pappenheiu {Folia hématologica, 1905, p. 273 et 309).

* Les mononucléaires basophiles non granuleux avaient passé dans le sang en proportion appréciable.

100 E. LESNÉ ET A. CLERC

autres plus volumineux, analogues comme dimensions et comme forme aux myelocytes, présentaient une masse protoplasmique abondante, énergiquement basophile, au milieu de laquelle se détachait en plus clair un noyau ovoïde, relativement pauvre en chromatine. Les premiers nous ont paru répondre aux myéloblastes de Naegeli ou lymphoïdzellen de Wolff; les autres aux variétés décrites sous les noms divers de gros lymphocytes (Fraenjkel), de Markzellen (Mûlier), de cellules médullaires (Cornil), de mononucléaires basophiles non granuleux (Dominici) ^

On sait que la tendance actuelle des hématologistes est de voir dans de tels éléments, les cellules mères d'où dériveront tous les autres leucocytes granuleux ou non *, et peut-être aussi les globules de la série rouge ; les renseignements fournis par l'étude expérimentale et pathologique des anémies viennent à l'appui de cette opinion. Dominici a montré que les saignées répétées amenaient, chez le lapin, une prolifération médullaire portant non seulement sur le tissu myéloïde vrai (myelocytes granuleux, normoblastes) mais encore sur le tissu myéloïde primordial (grands et petits ^ mononucléaires basophiles non granuleux, grands mononucléaires à protoplasma clair) ; ce type, avorté pour ainsi dire, de la réaction, peut même prédominer. D'autre part, de nombreux auteurs ont signalé, en cas d'anémie pernicieuse plastique, l'abondance des lymphocytes au niveau de la moelle (Lazarus, Bloch

' Turk a décrit sous le nom de « reizungzellen » (cellules d'irritation) de volumineux éléments basophiles non granuleux à noyau clair que les auteurs français ont tendance à rapprocher des mononucléaires basophiles non granuleux. Au contraire, Turk et Pappenheim n'y voient que des plasmazellen transformés. Peut-être les « pseudo-plasmazellen » rencontrés par Hodara, au niveau de la moelle osseuse représenteraient-ils des formes de transition entre les deux variétés. Ces distinctions nous semblent avoir perdu un peu de leur importance depuis que de nombreux hématologistes admettent l'étroite parenté des plasmazellen avec les éléments de la série lymphoïde. Ces cellules mononucléaires basophiles non granuleuses sont particulièrement abondantes au niveau des organes hématopoiétiques et même dans le sang des malades atteints de variole, de leucémie myéloïde; leur pi*édominance absolue caractérise la leucémie aiguë. Les grosses plasmazellen, à noyau radié, à protoplasma basophile, si abondantes dans le cas de Micheli, n'ont aucun rapport avec les cellules que nous avons observées chez notre malade. — FoJia Hamatologica, 1905, n* 4, p. 241. — Pappenheim. Vircbow arcbiv., 1901, t. CLXV et CLXVI; — 1902, t. CLIX.

* Parmi les hématologistes, les uns avec Pappenheim proclament l'unité de la cellule-mère, souche des lymphocytes, des éléments granuleux et des globules rouges, à la fois hcmatogonie et lymphogonic. D'autres admettent pour les leucocytes seulement l'unité d'origine. D'autres enQii (Ehrlich, Tiirk), tout en reconnaissant que les cellules lymphoïdes sont anatomiquement semblables, semblent admetti'e cependant que leur différenciation fonctionnelle reste entière.

En admettant, à quelques nuances près, l'opinion uniciste de Pappenheim, l'arbre généalogique des éléments sanguins serait le suivant :

MyélobJaste.

Lymphocyte. Grand Mono-basophile Cellule

mononucléaire non granuleux. polychromatophile .

clair. I I

Myelocyte Mégaloblaste.

granuleux. |

I Normoblaste.

Polynucléaire |

granuleux. Hématie.

Dominici. La moelle osseuse dans Tanémie post-hémorragique (Cornu, et Ranvikr, II, p. 6^7, Pdris, 1902).

LYMPHOMATOSE ALEUCÉMIQUE 101

et Hirschfeld) ^ ; Naegeli admet que ces lymphocytes sont en réalité, pour la plupart, des myéloblastes ; de même, dans Tanémie aplastique, les rares formes qui persistent sont des lymphocytes et des myelocytes non granuleux basophiles (Aubertin).

Nous ferons observer enfin que dans la véritable lymphomatose médullaire, le tissu néoformé comprime et étouffe les cellules voisines ; or dans notre cas sur les frottis, les leucocytes ne constituaient nulle part de masse compacte et se trouvaient intimement mélangés aux globules rouges.

Ainsi aucun argument d'ordre anatomo-pathologique ne nous empêche de rattacher cette observation au groupe des anémies pernicieuses primitives • Le même raisonnement pourrait s'appliquer à Tobservalion .de Senator, si Ton s'en tient à la description sommaire que le professeur allemand nous donne et surtout à l'examen de ses planches coloriées qui offrent une analogie frappante avec nos propres préparations. Sans doute le taux leucocytaire était un peu plus élevé que chez notre malade, l'existence d'une périostite raréfiante hémorragique au niveau de l'os frontal et du pariétal gauche venait ajouter un caractère particulier ; mais, comme le reconnaît l'auteur, les analogies avec l'anémie aplastique seraient frappantes, n'étaient l'aspect fœtal de la moelle et sa réaction cellulaire. Toutefois, comme nous l'avons montré plus haut, point n'était besoin d'invoquer pour les lésions une origine lymphadénique ^, i'hyperplasie fonctionnelle du tissu myéloide expliquant les faits d'une manière tout aussi satisfaisante.

Nous admettrons ^ que, chez notre malade du moins, la réaction contre la cause inconnue de la déglobulisation s'est faite sous une forme insuffisante, aux dépens de la cellule îymphoïde et du myelocyte basophile non granuleux, à la fois élément primordial et a ultimum moriens » du tissu myéloïde. Les cellules de la moelle, entravées dans leur développement, sont restées inca7 pables de reconstituer le tissu normal (myelocytes granuleux et hématies uucléées), à plus forte raison les globules rouges adultes. II en est donc résulté une anémie aplastique, si l'on envisage la formule hémo-leucocytaire, et plastique, si l'on considère, la prolifération hématopoiétique, prolifération réelle mais à peine ébauchée, et par cela même impuissante. 11 existe encore, dans la httérature médicale, une autre observation qui marque une étape ultérieure dans le processus aplastique : celle de Blumer * où la formule sanguine se caractérisait par la leucopénie avec lymphocytémie et rares normoblastes tandis que la moelle des os, avait subi, suivant les points examinés, la transformation graisseuse ou l'hyperplasie à type Iymphoïde.

La distinction entre l'anémie pernicieuse et la lymphadénie ne présente pourtant qu'une importance doctrinale. Au point de vue du pronostic, les deux affections ont une évolution rapidement mortelle, et la durée totale n'excède

* Naeqeli. tJebep rothes Knochenmark und myeloblaslen (DcuL wed. WocA., 1900, n» 18). — Bloch et Hirschfeld. Ueber die weissen Blut-kôrperchen in Blut und in Knochenmark bei dcr Biermerschen progressiven Anœmie (Borlin klin. Woch.. 19U1, n« 40).

» Voir Folia Hmmàtologica, 1904, p. 752.

' Le traumatisme nous parait avoir exercé une inHuence douteuse ; d'ailleurs, d'une manière générale, la théorie traumatique de l'anémie pernicieuse a été Tortement battue en brèche par Emst Bloch [Folia Hamaiologica, 1904, n* 5, p. 271).

* Aplastic Anœmia with lymphoid hyperplasia of the bone marrow (Journ. Hopkins Hoap, Report, 1905, n- 169, p. 128).

102 E. LESNÉ ET A. CLEftC

Si, des faits que nous avons exposés dans les pages précédentes, nous voulons tirer quelques conclusions générales, nous admettrons qu'il existe un syndrome caractérisé cliniquement par une anémie progressive et mortelle, déterminant dans le sang une hypoglobulie marquée, sans déformations globulaires considérables, avec un taux leucocytaire' normal ou abaissé, et une lymphocytémie de 60 à 90 0/0, avec absence de myelocytes granuleux et d*hématies nucléées. Ni les ganglions, ni le foie, ni la rate, ni les os ne présentent de tuméfaction appréciable. On ne saurait, du vivant du malade, porter un diagnostic autre que celui d'anémie grave. Seuls l'autopsie et l'examen microscopique, en révélant l'existence d'une prolifération plus ou moins intense du tissu médullaire à type lymphoïde et la production de lymphômes au niveau d'autres organes, en particulier du foie, permettraient d'affirmer la nature lymphadénique et par suite néoplasique des lésions. Si la réaction reste localisée exclusivement à la moelle osseuse, l'indécision peut persister. Toutefois l'étude critique de notre observation personnelle nous permet d'affirmer qu'il existe, à côté des anémies secondaires à la lymphadénie médullaire, une forme d'anémie pernicieuse prolopathique, intermédiaire entre les variétés plastique et aplastique, participant de celle-ci par la formule hémo-leucocytaire et de celle-là par l'hyperplasie réparatrice de la moelle ; mais cette hyperplasie est limitée aux éléments non granuleux primordiaux, et reste, par suite, incapable d'entreprendre, même à l'état d'ébauche, la lutte contre l'insuflisance hématique.

guère quelques mois. Le traitement général n'a aucune influence durable; quant à la radiothérapie, elle mériterait d'être instituée; mais cette méthode I n'en est qu'à ses débuts.

ICTERE ET SÉCRÉTION BILIAIRE (2* mémoire.)

Par M. le D' EMILE 6ÈRAUDEL

Chef de laboratoire à la Pitié.

(Travail du laboratoire de M. le D' Hénon, à la Pitié.)

J'ai donné dans un mémoire précédent (voir page 69) la description détaillée des modiflcations structurales du foie, consécutives à l'oblitération des voies biliaires. Dans le présent travail, j'aborde l'interprétation de ces modifications.

Dans Texposé des lésions du foie biliaire, un premier fait domine : de l'obstacle aux derniers conflns sus-hépatiques du tube hépatique, il n'y a pas cette rétro-dilatation schématiqtie communément admise et figurée. Dans la zone porte, les lumières tubulaires (capillicules biliaires) ne sont pas dilatées. Puisque les voies bilaires proprement dites sont dilatées en aval, ce n'est donc pas par l'afflux incessant de la bile qui serait encore sécrétée par le tube hépatique d'amont et s'accumulerait en arrière de Tobstacle.

Il y avait d'ailleurs plus d'une objection à faire à cette manière de voir. Il me suffira de rappeler ce fait depuis longtemps connu que ces voies biliaires peuvent être remplies d'un liquide à peine teinté, parfois muqueux, ne ressemblant en aucune façon à la bile.

En réalité, les voie biliaires ont plus d'une ressemblance avec l'intestin, dont elles ne sont à bien prendre que l'évagination. La première portion de cette évagination, celle qui constitue les voies biliaires, l'étage biliaire du bourgeon hépatique, sécrète, comme l'intestin, un Hquide muqueux, élément normal de la bile totale. C'est ce liquide muqueux qui persiste à être sécrété en amont de l'obstacle et qui s'accumule peu à peu dans le conduit obstrué : le cholédoque ainsi obstrué peut être légitimement comparé à une « anse de Thiry » par exemple. Ce liquide est souvent coloré, du fait du mélange possible, d'une part avec les derniers pigments sécrétés au moment de l'oblitération, d'autre part avec les pigments charriés par le sang et teignant le contenu des voies biliaires au même titre que leurs parois, et que d'autres

tissus de l'organisme. Mais il ne peut être ici question d'une sécrétion biliaire proprement dite, venant du parenchyme hépatique et allant s'accumuler derrière un obstacle, et dilatant par son reflux sous pression tout le système des voies biliaires. Les voies biliaires sont dilatées parce qu'elles ne peuvent évacuer leur sécrétion propre. Ce sont les produits de leur epithelium cylindrique qui ne trouvent pas leur issue normale et distendent peu à peu cette cavité close que constituent les voies biliaires dans leur portion étendue de l'obstacle à l'entrée de la zone porte. Et comme à Thyperplasie du mesenchyme glissonien, a répondu Thyperplasie corrélative de l'épithélium avec lequel il est en symbiose, la surface sécrétante de cette cavité close a augmenté, ainsi que l'indiquent les végétations dont se hérisse cette surface, et, par suite, se sont accrues les sécrétions, la « diarrhée » et la distension de ce recessus intestinal différencié.

On comprend alors, il me semble, la signification de la loi de Terrier et Gourvoisier, et la signification de ses exceptions. Dans le cas de cancer du pancréas, la vésicule biliaire et les voies biliaires sont dilatées, car la sécrétion de leur epithelium pariétal persiste, et s'accumule dans leur cavité. Au contraire, dans le cas de lithiase et d'altération inflammatoire de ces mêmes voies, la sécrétion est pervertie et le plus souvent tarie, et la vésicule cesse d'être perceptible. La dilatation de la vésicule, comme celle des voies biliaires, au cas d'obstacle sur les voies biliaires, n'est pas en rapport avec la sécrétion du parenchyme hépatique. Elle est sous la dépendance de la sécrétion de son epithelium propre. Si cette sécrétion persiste ou augmente, il y a dilatation. Si elle cesse, il y a au contraire résorption du liquide et amoindrissement de la cavité.

Enfin les chirurgiens ont tous noté, et dans des cas fréquents, quand ils ouvrent les voies biliaires, au cours d'une « rétention biliaire » que le liquide qui s'écoule par la fistule, dans les premiers jours, n'est nullement de la bile, mais un liquide peu teinté, filant, véritablement glaireux : c'est en effet le produit même de sécrétion de l'épithélium des voies biliaires, isolé pour ainsi dire artificiellement, au lieu d'être mélangé, comme normalement, dans la bile totale, avec les produits de sécrétion des epitheliums hépatiques d'amont, qui, eux, ne réapparaîtront que plus tardivement.

Les lumières des tubes hépatiques ne sont pas dilatées : j'ai indiqué les conclusions que ce fait comportait, en ce qui concerne les voies d'aval. Qu'en conclure pour les régions d'amont? Puisque les lumières tubulaires ne sont pas dilatées dans la zone porte, et ceci, quelle que soit la durée de l'ictère, c'est de toute évidence, que la sécrétion biliaire, ou mieux la sécrétion hépatique externe a cessé en amont ; car il est certain que si cette sécrétion biliaire avait persisté, elle aurait élargi, distendu le tube glandulaire et cela à tous les étages.

La sécrétion biliaire a cessé en amont. Telle est la seconde conclusion très importante qui résulte du fait que j'ai rappelé. Sans doute, dans la zone sushépatique, il y a eu pendant quelque temps, postérieurement à l'établissement de l'obstacle sur les voies biliaires, persistance de cette sécrétion, puisqu'il y a un certain degré de dilatation des lumières tubulaires, là où tes tubes ne sont pas encore disloqués. Mais ce degré de dilatation une fois atteint, la sécrétion a sûrement cessé, car ce n'est pas, je l'ai démontré, à la

Fig. i. — Réduction schématique à Tunité du bourgeon hépatique.

A gauche, en A, est représenté le bourgeon hépatique normal, avec son étage inférieur biliaire (voies biliaires ZB) et son étage supérieur hépatique (parenchyme hépatique) luimême divisé en une zone porte (ZP) et une zone sus-hépatique (ZH). — lie long de ce tube est le capillaire parenchymateux (CP), voie porio-sus-hépatique amenant de la rate, suivant le sens de la flèche 1, les déchets (db) hématiques que transforme la zone porte : ces déchets transformés en pigments biliaires {pb) sont rejetés dans le capillaire qui les amène en bordure de la zone sus-hépatique; celte zone les remanie à son tour et les évacue à Tintérieur du tube, suivant le sens de la flèche 2. C'est la sécrétion biliaire normale (5).

A droite, en B, est représenté le bourgeon hépatique après oblitération des voies biliaires, avec son étage inférieur biliaire (ZB), peu ou pas altéré, et avec son étage supérieur, hépatique, altéré. Il se partage nettement en 3 zones; une zone inférieure, la frange périglissonienne (Fg) ayant subi la métamorphose régressive biliaire; — la zone porte (ZP) où les cellules sont bien conservées, non pigmentées et réservent entre elles une lumière peu ou pas dilatée; en un point, a été flguré un amas biliaire, ayant séjourné là, du fait de l'absence de la chasse biliaire supprimée en amont; — dans la zone sus-hépatique (ZH) le iube hépatique n'existe plus; il s'est rompu et ses cellules sont disjointes, atrophiées, avec leur protoplasma chargé de pigments biliaires et leur noyau ratatioé, mal coloré, absent. Entre les cellules atrophiées, en retrait, persiste l'amas biliaire irrégulier, trop petit pour l'espace qu'il centre. — Le long de ce tube altéré, est le capillaire parenchymateux (CP), voie porto-sus-hépatique, amenant à la zone porte les déchets hématiques (db) venus de la rate. Ceux-ci subisKcnt leur transformation normale dans la zone porte indemne, et sont normalement rejetés dans le capillaire, sous forme de pigments biliaires (pb)\ mais, arrivés en bordure de la zone sus-hépatique, ils ne sont pas utilisés par cette zone, défaillante, qui ne les arrête pas et ils gagnent, suivant le sens de la flèche 2, la circulation générale, en aval du foie, créant l'ictère, la cholémie (C).

poussée d*un liquide qu'il est possible d'attribuer Télargissement des espaces intercellulaires.

Il y a eu arrêt de la sécrétion biliaire : autrement le liquide sécrété ne trouvant plus son débouché normal, aurait débordé cette cavité nullement close, envahi les interstices réservés entre les cellules disjointes, inondé, farci le parenchyme.

Il y a eu arrêt de la sécrétion biliaire et, dès le début, pour que, malgré l'âge deliclcre, qu'il ait duré un an ou 2 mois, la quantité des boues biliaires soit sensiblement la même. En réalité, cette quantité est même diminuée avec le temps plutôt qu'augmentée, et cette diminution des boues biliaires corrélative de la durée de l'ictère, suffirait à elle seule pour montrer qu'il ne s'agit pas certainement d*un dépôt, forcément progressif, et augmentant la masse des calculs déposés, mais bien d'un dessèchement, lui aussi progressif, et diminuant alors la masse dos boues asséchées.

Il y a eu arrêt de la sécrétion biliaire, car si vraiment la bile persistait à être sécrétée, en dépit de Tobslacle à l'excrétion, l'ictère, créé par la résorption de celle sécrétion, l'ictère « par rétention » comme on dit, devrait diminuer, alors qu'en réalité, il augmente, au fur et à mesure que le foie, organe sécréteur, diminue. Que ce soit justement les individus présentant l'ictère le plus intense et le plus ancien, le plus « vert », qui aient justement le foie le plus atrophié, voilà qui me paraît tout à fait inconciliable avec l'hypothèse d'une sécrétion biliaire, se faisant et persistant comme l'indiquent les auteurs. Soutenir, comme on le fait> que c'est la bile que continue à fabriquer le foie qui reflue dans le sang et produit l'ictère, c'est en d'autres termes, soutenir que moins il y a de foie pour fabriquer la bile, plus il y a de bile fabriquée.

La sécrétion biliaire a cessé : telle est la conclusion à laquelle me ramènent inévitablement tous les faits positifs observés. Aussi bien, cette conclusion est-elle en harmonie parfaite avec les données de la physiologie générale. S'il est une loi bien établie, c'est la suivante: Lorsqu'on obture le canal excréteur d'une glande, cette glande cesse de sécréter. Par quel privilège inexpliqué, par quelle exception suspecte, le foie dont le cholédoque est oblitéré, aurait-il persisté à sécréter la bile?

Le foie cesse de sécréter la bile: à l'obstruction du canal excréteur correspond l'arrêt de la fonction du parenchyme sécréteur. H n'y a donc plus à parler d'ictère par rétention et résorption consécutive. C'est certainement suivant un autre mécanisme que doit se produire l'ictère.

Le second grand fait prédominant dans l'ensemble des lésions du foie biliaire, c'est la systématisation rigoureuse et délicate du parenchyme hépati(|ue en deux zones principales * , la zone porte et la zone sus-hépatique, chacune de ces zones réagissant de façon spécifique à l'obstruction des voies biliaires. C'est surtout le contraste si frappant entre les altérations progressives et profondes de la zone sus-hépatique d'une part, et l'intégrité constante de la zone porte d'autre part. Quelle que soit la durée de l'ictère, l'atrophie ne porte que sur les cellule» de la zone sus-hépatique. La zone porte

* Je fais ici abstraction de la frange périglissonicnne, qui, en réalité, a cessé de faire partie du parenchyme, du fait de sa métamorphose régressive.

reste indemne. Dans la zone porte, les cellules hépatiques gardent leur aspect normal, se colorent bien, ont un noyau bien dessiné, avec des nucléoles distincts; de plus ces cellules conservent leur arrangement en cylindres, en tubes à lumière peu ou pas visible, comme normalement. Par contre, les cellules de la zone sus-hépatique présentent des altérations importantes étudiées ailleurs * en détail et sur lesquelliBs nous n'avons pas ici à revenir.

L'obstruction des voies biliaires se traduit donc sur le parenchyme hépatique non pas, par une altération généralisée^ ne variant ici et là que par le degré, mais par une altération rigoureusement systématisée à une région de ce parenchyme. Cette région seule intéressée, c'est la zone sus-hépatique (centre du lobule) dont l'atrophie progressive tranche nettement avec Finlégrité de la zone porte adjacente.

De cette altération systématisée à l'unique zone sus-hépatique, il me semble impossible de ne pas conclure que puisque cette zone sus-hépatique est seule altérée, quand il y a obstacle à l'évacuation des pigments biliaires, c'est que cette zone sus-hépatique seule sécrète à l'état normal les pigments bihaires. En efTet, quand la voie biliaire est obstruée, toutes les cellules qui constituent le tube hépatique, dans la zone porte comme dans la zone sushépatique, devraient être, semble-t-il à priori, dans les mêmes conditions. Puisque la réalité est que ces cellules se comportent différemment, c'est que leur équivalence est purement apparente. Puisque les cellules sus-hépatiques s'altèrent quand l'évacuation des pigments biliaires est entravée, c'est que les cellules sus-hépatiques sont intéressées dans cette évacuation des pigments biliaires. El puisque, dans les mêmes conditions, les cellules de la zone porte ne s'altèrent pas, c'est qu'elles ne sont pas intéressées dans l'évacuation des pigments biliaires. Elles restent inaltérées, quelle que soit la durée de l'ictère. L'arrêt du cours normal de la bile n'importe pas à leur fonctionnement. 11 persiste intact, que la voie biliaire soit libre ou non.

D'une façon plus générale, si l'on veut bien considérer que l'obstruction des voies biliaires équivaut en somme à Tobstruction du canal excréteur du foie considéré comme glande à sécrétion externe, on peut conclure : puisque l'obstruction des voies biliaires entraîne l'atrophie limitée et exclusive de la zone sus-hépatique, c'est que seule cette zone sus-hépatique représente le foie, glande à sécrétion externe. Et corrélativement l'absence d'altération de la zone porte, quand le canal excréteur de la glande est oblitéré, prouve que la zone porte n'appartient pas au foie, glande à sécrétion externe.

Le foie, loin d'être un parenchyme partout égal à lui-même, dont tous les éléments seraient également bipolarisés, c'est-à-dire à orientation canaliculaire externe, en môme temps qu'à orientation sanguine interne, le foie est en réalité un parenchyme dont les éléments ne sont pas équivalents, mais se groupent suivant deux territoires intimement intriqués, mais fonclionnellement distincts.

Dans l'un de ces territoires, tous les éléments fonctionnent uniquement suivant le type des glandes à sécrétion externe : c'est la zone sushépatique (centre du « lobule »). Elle est faite d'éléments bipolarisés, à pôle sanguin et à pôle biliaire. Dans l'autre territoire, tous les éléments

' Cf. Dotre premier mémoire.

108 EMILE GÉRAUDBL

fonctionnent uniquement suivant le type des glandes à sécrétion interne : c'est la zone porte (périphérie du c lobule »). Là, la cellule hépatique est uniquement orientée vers le capillaire parenchymateux ; les éléments de cette zone porte sont unipolarisés ; ils ne participent aux échanges que par leur façade sanguine. C'est accessoirement qu'ils contribuent, par leur façade biliaire, inactive, à former le tube hépatique, lui constituant là une sorte de paroi inerte.

Que la zone sus-hépatique soit seule le lieu de sécrétion des pigments biliaires, que seule elle représente le foie, glande externe, c*est ce que permet évidemment de conclure déjà le fait que seule elle est atrophiée, quand les voies biliaires sont obstruées. A Tobstruction du canal excréteur correspond non seulement Tarrét de la sécrétion, mais encore Tatrophie coiTélative du parenchyme sécréteur. La loi est trop bien établie pour qu'on puisse contester les conclusions précédentes. Je vais cependant donner deux autres preuves de la légitimité de mon interprétation.

La nouvelle preuve que j'invoquerai d*abord, je la tire de la topographie môme de la surcharge pigmentaire. Le foie d'obstruction biliaire présente en effet justement cette particularité que la sécrétion entravée est une sécrétion colorée, laissant line trace apparente, visible sans réactifs, les pigments. D'où il résulte que le lieu de sécrétion des pigments biliaires est révélé par ces traces pigmentaires mêmes. Ce lieu de sécrétion ne peut être en effet que la zone pigmentée. Là où a lieu l'encombrement pathologique, là se fait évidemment l'évacuation normale. Or j'ai montré que la zone pigmentée était exclusivement la zone sus- hépatique. Les cellules de la zone porte ne se laissent pas infiltrer par les pigments biliaires, alors que les cellules de la zone sus- hépatique sont bourrées de ces pigments. Il faut donc que les cellules de la zone porte ne déversent pas normalement de pigments biliaires par leur face bihaire, dans les voies biliaires. Car si cela avait lieu, au cas d'obstacle sur les voies biliaires , les cellules portales devraient être encombrées de pigments, la lumière des tubes hépatiques élargie à leur niveau et rempHe de boues biliaires, comme cela a lieu dans la zone sus-hépatique. Et cela n'est pas. La zone porte n'appartient pas au cycle de l'excrétion biliaire ; elle reste en dehors de lui ; les altérations portant sur ce cycle ne l'intéressent pas. Les lumières tubulaires ne sont pas dilatées dans la zone porte, ni les cellules de cette zone surchargées de bile, parce que, dans le cycle parcouru par les pigments biliaires, la cellule porte ne représente pas l'étape sur la voie de transit menant à la lumière lubulaire. Et par contre, la surcharge pigmentaire de la zone sus-hépatique montre que cette zone est précisément l'étape sur la voie de migration externe des pigments biliaires, que cette zone fonctionne bien comme glande externe .

Les boues biliaires qui centrent les espaces créés par le retrait des cellules sus-hépatiques atrophiées sont en réalité les témoins des derniers moments do l'activité sécrétoire de ces cellules.

Il peut se faire que, en quelque point de la zone porte, un amas biliaire se retrouve encore dans le tube. On n'en conclura pas qu'il résulte de l'activité des cellules portes agissant suivant le mode externe, mais purement et simplement que la chasse biliaire d'amont n'ayant plus lieu, c'est là une trace de l'ancien courant biliaire désormais tari. Ces boues biliaii'es se

SÉCRÉTION BILIAIRE i09

retrouvent même parfois plus en aval, dans les tubes métamorphiques de la frange pcriglîssonienne . Mais c'est là une rareté, et personnellement je n*ai observé nettement cette particularité que sur un foie de nouveau-né ayant succombé à un icière consécutif à Toblitération congénitale des voies biliaires (Hébert). Elle satisfait d'ailleurs à la même explication.

La surcharge pigmentaire, comme tout à Theure l'atrophie, permet donc de conclure que la zone sus-hépatique évacue dans les voies biliaires, les pigments biliaires, que seule elle agit comme foie externe. Il y a là comme une sorte de recoupement de deux phénomènes d'ordre différent, et par suite une confirmation nouvelle du bien fondé des conclusions antérieures.

Enfin il est une dernière preuve, ressortissant à des considérations tout autres qui vient se superposer encore aux déductions que j'ai tirées de l'atrophie, puis de la surcharge pigmentaire delà zone sus-hépatique. Je l'emprunte aux faits bien connus de la physiologie hépatique.

On sait que, en amont du foie, il n'y a pas de pigment biliaire dans le sang. Il est en effet possible d'extirper le foie sans déterminer l'ictère : c'est là un fait expérimental démontré par Johann Mueller, et surabondamment vérifié depuis.

Or, dans l'ictère, c'est sa définition même, il y a des pigments biliaires dans le sang, en aval du foie. Et puisqu'ils n'existent pas en amonl de cet organe, c'est qu'ils se font dans le foie lui-même. Us ne sont évidemment pas produits par la zone sus-hépatique, car l'ictère serait l'état normal. Et si l'on voulait, invoquant l'état pathologique, admettre un renversement très hypothétique du courant biliaire de la zone sus-hépatique, il faudrait encore expliquer comment cet ictère pourrait augmenter en même temps que s'atrophierait la zone sus-hépatique.

Il est donc de toute nécessité que, dans le foie, il y ait un parenchyme différent de la zone sus-hépatique et situé en amont de cette zone, par rapport au courant sanguin, parenchyme qui sécrète les pigments biliaires. La zone porte remplit précisément et remplit seule toutes ces conditions. Et nécessairement elle doit agir comme glande interne, et déverser ses pigments dans le sang, puisque c'est au sang que la zone sus-hépatique emprunte les pigments qu'elle déverse dans les voies biliaires. La zone porte crée ainsi à l'intérieur du foie une véritable cholémie normale. C'est le sang chargé des pigments biliaires déversés par la zone porte, qui, amené en face des cellules sus-hépatiques situées en aval, est débarrassé par ces cellules des pigments qu'il contient.

Les considérations d'ordre physiologique qui précèdent, imposent donc encore la même conclusion. Le foie est fait de deux parenchymes différents : l'un, ou zone sus-hépatique, fonctionne comme glande à sécrétion externe ; le second, ou zone porte, fonctionne comme glande à sécrétion interne.

Et à ne considérer les faits qu'au point de vue seul de l'évolution pigmentaire, le rôle différent de ces deux zones se présente de la façon suivante : la première zone ou zone porte fabrique les pigments qu'elle rejette par sa face sanguine dans le milieu sanguin. La seconde zone ou zone sus-hépatique reprend au sang ces pigments pour les évacuer par sa face biliairedans les voies biliaires. La sécrétion biliaire n'est donc pas ce phénomène simple qu'on se représentait jusqu'ici, à savoir le résultat du travail d'un epithelium

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à type unique, Tépithélium hépatique. Dire avec la théorie classique : « Puisqu'il n'y a pas de pigment biliaire en amont du foie et puisque ce pigment biliaire sort du foie, donc le foie a une sécrétion biliaire externe, » c'est se borner à induire du résultat brutal des mutations hépatiques, le mécanisme profond intra-hépalique. C'est se représenter arbitrairement par la formule la plus simple, le fonctionnement de la glande hépatique, faire la balance sommaire des entrées et des sorties. La formule, pour simple et satisfaisante qu*elle apparaisse d'abord, cesse d'ailleurs rapidement de l'être, dès que la série des mutations intra-hépatiques vient à être troublée. En particulier, dès que survient un obstacle à l'excrétion biliaire, cet obstacle déterminant Tatrophie de la zone sus-hépatique, l'enchaînement des mutations intrahépatiques est rompu, et l'on voit bien vile que l'on avait affaire non à une opération simple, mais à la somme algébrique de plusieurs opérations. Tant que le contrat dure, qui lie les deux associés, on peut tenir pour un résultat simple ce qui est en réalité le produit complexe de leur coopération. Tant que la symbiose porto-sus-hépatique reste inaltérée, le produit de cette symbiose peut être interprété comme le produit d'une seule espèce cellulaire. Mais, en se détruisant, et au moment même de sa destruction, la symbiose porto-sus-hépatique se révèle ; le foie, producteur de bile, cesse d'apparaître comme une glande à epithelium unique. Le défaut de la zone sus-hépatique et la suppression corrélative de sa coopération dans le travail global de l'union, révèle ipso facto et l'existence de la zone porte associée et sa participation au travail global. La fabrication de la bile cesse de pouvoir être envisagée suivant le type simple d'un travail de glande externe à epithelium unique ; c'est une élaboration complexe à plusieurs degrés, une collaboration de deux epitheliums, l'un portal, à type interne, l'autre sus-hépatique, à type externe. L'un d'eux, en supprimant sa part de collaboration, a démasqué la contribution de l'autre et, par conséquent, démontré l'existence même de la symbiose.

L'ictère, la cholémie n'est donc pas le résultat d'un renversement, d'ailleurs difficile à concevoir histologiquement, d'une sécrétion externe, devenant interne sous l'action purement mécanique d'un excès de pression. C'est en réalité le premier temps normal de la sécrétion biliaire. Normalement, il y a une cholémie, mais cette cholémie reste intra-hépatique et locale. Elle n'apparaît pas au physiologiste, parce que, normalement créée par la zone porte, elle est normalement supprimée par la zone sus-hépatique.

Mais que la reprise normale du pigment par la zone sus-hépatique cesse de se produire du fait de la défaillance de cette zone, que vienne à cesser la saisie^arrét mise par la zone sus-hépatique sur les produits de la zone porte, et immédiatement, la cholémie d'intra-hépatique et locale, devient extra-hépatique et générale.

L'ictère est en réalité le premier temps normal de la sécrétion biliaire, restant unique, parce que non suivi, comme normalement, par le second temps de la sécrétion, je veux dire la reprise du pigment intra-vasculaire par la cellule sus-hépatique .

Il y aura donc ictère toutes les fois que ce second temps de la sécrétion ne se produira pas, toutes les fois, par conséquent, que la zone sus-hépatique, chai*gée d'accomplir ce second temps, fonctionnera mal ou ne fonctionnera pas.

Il y a ictère au cas d'oblitération des voies biliaires, parce que la zone sushépatique ne fonctionne pas, atrophiée qu'elle est dès que les voies biliaires sont obstruées.

Il y aura encore ictère quand, sous Taction des nombreux facteurs pathologiques autres que Toblilération des voies biliaires, la même zone sus-hépatique subira quelque dommage qui entrave son fonctionnement.

Dans tous les cas, Tictère est le résultat du trouble apporté au fonctionnement de la glande sus-hépatique. L'ictère est la manifestation de la défaillance de la glande sus-hépatique.

Et de plus, rictère est directement proportionnel à cette défaillance de la zone sus-hépatique. Mieux fonctionne cette zone, et moindre est la cholémie. Pour qu'elle soit nulle, il faut un équilibre exact dans le fonctionnement des deux glandes constituant la symbiose porte sus-hépatique. Cet équilibre existe-t-il normalement? Il est permis d'en douter, car les recherches modernes plus précises décèlent dans les serums, considérés d'ailleurs comme normaux, des traces de bile, et ces traces sont la traduction de la non-équivalence exacte entre le pouvoir de formation pigmentaire de la zone porte et le pouvoir de reprise de la zone sus-hépatique.

Enfin, le rapport bien connu qu'il y a entre le degré d'atrophie du foie et l'intensité de l'ictère, rapport inexplicable par la théorie classique, devient tout à fait compréhensible si l'on admet le mécanisme dont j'espère avoir démontré la réalité.

Ce mécanisme en deux temps de la sécrétion biliaire que je viens d'exposer pourra peut-être paraître inutilement complexe, et sa complexité même laisser encore des doutes sur le bien-fondé de mes conclusions.

La tendance est commune, en effet, à considérer les glandes en ellesmêmes, sans tenir compte de leurs rapports avec les organes parenchymateux d'amont et d'aval. On ne voit souvent dans tel ou tel epithelium qu'un organe c chargé » de fabriquer un produit « utile » à l'organisme. Et surtout, on imagine aisément les glandes baignées par un sang banal, partout semblable à lui-même. Est-il bleu, est-il rouge, veineux ou artériel, voilà la seule distinction qu'on établisse, et combien arbitraire, puisque la réponse à la question, on la demande presque toujours, non au contenu, mais au contenant, dont on envisage la structure, paroi musclée ou paroi élastique ; ou encore la situation par rapport au cœur. On se borne donc à tenir compte, pour classer les difTérentes portions de la masse sanguine d'une différenciation locale et secondaire, de la canalisation vasculaire, et Ton néglige par contre les rapports bien plus importan.ts que les portions différentes de cette masse sanguine contractent avec les parenchymes sécréteurs qui y sont plongés.

Aussi, rien ne s'oppose-t-ii à ce que, dans ce sang banal, chaque glande puise les matériaux correspondant à sa sécrétion. Ainsi, l'épithélium hépatique, chargé de fabriquer la bile, utile à la digestion des graisses, à la désinfection des matières fécales, etc., emprunte au sang qui le baigne de quoi faire cette bile et déverse cette bile dans l'intestin qui l'attend. Si l'on persiste è se placer à ce seul point de vue, il répugnera certainement à l'esprit d'admettre cette sécrétion biliaire en deux temps, cette cholémie normale intra-hépatique, cette collaboration de deux epitheliums. A priori, la sécré-

tion en un temps, à type externe pur, opérée par une seule cellule, semble plus conforme, par sa simplicité, au principe d'économie qui régit les phénomènes naturels.

Mais le point de vue change, et en même temps les conclusions, si Ton se rend compte que chaque cellule a son fonctionnement déterminé de façon absolue par les conditions du milieu où elle vit, et que ce milieu, au lieu d'être le milieu banal, commun, « bon à tout faire », admis implicitement, est, au contraire, un milieu aussi rigoureusement que délicatement conditionné par les apports d'amont autant que par les soustractions d'aval ; en d'autres termes, si l'on se rend compte que chaque cellule sécrète tel ou tel produit, non pas pour tel ou tel résultat utile à l'organisme, mais parce que, grâce à ses connexions canaliculaires ou vasculaires, elle reçoit d'une part la sécrétion déchargée sur elle par telles cellules d'amont, et parce que, d'autre part, elle évacue à son tour sur telles cellules d'aval sa sécrétion propre.

Envisagées à ce point de vue, la cellule porte et la cellule sus-hépatique apparaissent comme deux maillons d'une chaîne et c'est enchaînées aux cellules d'amont de qui elles dépendent, et aux cellules d'aval à qui elles commandent, qu*ii faut les considérer. Alors seulement les phénomènes dont elles sont le siège, prennent leur physionomie exacte.

Voici, dans l'état actuel de nos connaissances, comment il est possible de se représenter ces phénomènes.

Les transformations hématiques dont la rate est le siège, laissent comme résidu de l'activité splénique, certains matériaux, en particulier des composés ferriques venant de l'hémoglobine des globules usés et détruits. Ce résidu, que rejette dans la circulation la glande splénique est charrié par la veine splénique et par la veine porte et aborde le foie. Mais ce n'est un résidu que pour la glande splénique d'amont; pour la glande d'aval, en l'espèce, la zone porte, c'est une matière première.

La zone porte, la glande porte travaille sur ce sous-produit de l'usine splénique, et ce travail de la glande porte laisse à son tour, comme résidu, de nouveaux sous-produits, les pigments biliaires. Ces pigments sont emportas plus loin par le courant circulatoire. Ils sont ainsi amenés en bordure de zone sus- hépatique. Cette dernière agit comme glande à sécrétion externe et après avoir sans doute, au préalable, utilisé ce sous-produit, en rejette à l'extérieur les parties inutiles pour elle. On peut poursuivre plus loin encore ces mutations successives.

Les pigments biliaires ne sont pas, en effet, rejetés purement et simplement au dehors par les fèces ; mais, amenés par le courant biliaire en bordure de l'épithélium intestinal, une partie au moins d'entre eux est à nouveau utilisée par ce nouvel epithelium et les sous-produits rejetés, soit dans le canal intestinal, soit dans le courant circulatoire porte.

11 est bien évident que d'autres transformations ont lieu qui nous échappent ; il est évident que nous sommes encore très éloignés de la compréhension exacte et entière du cycle, que ce cycle n'est pas fermé, mais nous avons ainsi déjà fixé plusieurs points de la courbe.

Et les epitheliums porte et sus-hépatique, une fois replacés sur la courbe, nous voyons le détail de leurs sécrétions successives, d'apparence première complexe, s'intercaler normalement dans la courbe totale et l'alternance de

ces sécrétions onduler rythmiquement et hannoniquement suivant le tracé général des elaborations glandulaires. La double phase de la sécrétion biliaire, inexplicable si Ton isole le travail du couple porte-sus-hépatique, s'inscrit naturellement dans la série des phases successives du cycle entier.

Toute glande du cycle fonctionne comme organe d'arrêt pour la glande d'amont. La glande porte arrête les produits de la glande splénique, la glande sus-hépatique ceux de la glande porte, la glande intestinale ceux de la glande sus-hépatique, et ainsi de suite.

Qu'on ne se méprenne pas, d'ailleurs, sur cette expression que j'emploie ici d'organe d'arrêt. Surtout qu'on ne voie pas dans cet organe d'arrêt un organe providentiel, un parenchyme chargé de protéger, de défendre l'organisme contre les poisons qui pourraient envahir le système circulatoire. Aussi bien n'y a-t-il pas, au sens absolu, de poison pour l'organisme. Dans tout cycle organique, le poison do la glande d'amont est précisément l'aliment de la glande d'aval.

Mais ce n'est un aliment que pour cette glande d'aval. Que cette glande d'aval cesse de fonctionner et le déchet d'amont, utilisable seulement pour la cellule spécialisée et différenciée du fait même qu'elle s'est adaptée précisément à cet aliment spéciRque, reste inutile et par suite reste déchet et encombre la circulation générale. La série normale des mutations est rompue en un point du cycle, et au delà du point de rupture, les cellules reçoivent désormais des apports inaccoutumés, on peut dire alors, des poisons.

En particulier, que la zone sus-hépatique cesse de fonctionner; les produits de la glande porte, déchet de cette glande, mais aliment de la glande sus-hépatique, restent non transformés, « brûlent cette station » et envahissent la circulation. Pour les parenchymes non accoutumés à cet élément étranger qui les aborde, non immunisés contre ce produit nouveau, cet aliment de la glande sus-hépatique est le poison biliaire.

En somme, on peut voir dans ce cycle organique comme le modèle parfait et presque inimitable de nos opérations industrielles. Et si nous prenons comme types celles qui se rapportent au traitement de la houille, nous constatons que, de môme qu'il suffirait de suspendre le travail dans l'usine d'aval utilisant le coke qui sort des cornues de distillalion d'amont, pour encombrer le marché général de montagnes de coke, inutilisables, de même il suffit que l'usine sus-hépatique ferme ses portes pour que la circulation soit encombrée du pigment biliaire, résidu désormais inutilisé des mutations effectuées par la glande porte.

A considérer ainsi la sécrétion biliaire, les mutations intra-hépatiques cessent de paraître inutilement complexes et en même temps la symbiose portosus-hépatique se présente sous son vrai jour.

Ce quo les anatomistes appellent foie, ce n'est plus désormais un organe unique, un parenchyme partout égal à lui-même. Je dirais presque : Le mot foie n'est plus à tout prendre que la traduction de ce fait vraiment d'importance fort secondaire que, anatomiquement deux glandes sont intimement intriquées et confondues en apparence. Ce n'est qu'au point de vue morphologique qu'on peut conserver ce terme de foie.

Le mot foie est devenu un terme d'anatomie topographique.

Au point de vue biologique, il n'y a pas de foie ; car, ce terme trop compré- Journal db phtsiol. et de pathol. oénér., lOOC. 8

hensif, confond deux parenchymes dLfréren.ts, la glande porte et la glande sus-hépatique.

Aussi bien peul-on concevoir ces deux glandes aiïéctant des rapports tout autres que ceux qu'elles ont dans la réalité. Il suffit de séparer par la pensée la glande porte et la glande sus-hépatique, toujours d'ailleurs reliées l'une à l'autre par le môme collecteur sanguin qui les unit réellement, mais ce collecteur étant étiré en une veine au lieu d'être contracté en un capillaire parenchymateux porto-sus-hépatique. La glande porte et la glande sus-hépatique affecteraient alors, l'une par rapport à l'autre, les mêmes dispositions que, par exemple, la glande splénique et la glande porte, unies par le collecteur spléno-portal (veine splénique et tronc de la veine porte). Il n'y aurait plus de foie au sens habituel et cependant rien d'essentiel ne serait changé dans l'organisme.

Conclusions.

Dans le foie d'obstruction biliaire, la dilatation des voies biliaires tient uniquement à l'accumulation de leur sécrétion propre, élément de la bile totale.

La sécrétion biliaire ou mieux hépatique externe cesse, conformément à la loi générale : tout obstacle à Texcrélion, entraîne l'arrêt de la sécrétion correspondante.

La zone sus-hépatique, seule atrophiée dans le foie biliaire, sécrète seule les pigments biliaires. Seule, elle fonctionne comme glande à type externe.

Le foie, glande double, est fait de deux glandes juxtaposées : la glande porte, à sécrétion interne, la glande sus-hépatique, à sécrétion externe.

La sécrétion biliaire est le résultat de la collaboration de ces deux glandes; la glande porte crée normalement une véritable cholémie intra-hépatique que supprime normalement la glande sus-hépatique. L'ictère résulta de la décroissance de la glande sus-hépatique, permettant à la cholémie intrahépatique et locale de déborder le foie et de devenir générale.

Le mot foie ne garde sa signification qu'en anatomic topographique. Au point de vue biologique, il est trop compréhensif et correspond sous une même appellation deux glandes distinctes, la glande porte et la glande sushépatique.