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auteurs : c'était là encore une raison j[>our expérimenter à nouveau cette substance.

Quelques brèves indications sur la technique employée seront suffisantes. J'ai utilisé, ici encore, indifféremment et avec les mêmes résultats, le chlorhydrate et le bromhydrate de scopolamine (Merck, de Darmstadt), en injections soit dans le sac lymphatique^ soit dans la cavité péritonéale de grenouilles, dont le poids moyen était de 35 à 40 gr. environ. La dose injectée a varié suivant les cas, oscillant entre i 5 et 30 milligr. pour les doses moyennes, et entre 4 et 6 centigr. pour les doses fortes. Il est à remarquer que les doses employées par de Stella sont beaucoup plus élevées» 4 à 6 et 8 centigr. pour des grenouilles dont le poids moyen est de 20 à 25 gr. seulement. (On ne trouve notée dans Kochmann que l'indication des doses employées, 1 et 2 centigr. ; il n'est pas parlé du poids.)

Enfin la méthode et les appareils utilisés sont ceux dont on fait habituellement usage pour l'étude des propriétés des nerfs et des muscles : inscription graphique, myographes directs ou à transmission, etc.. Pour vérifier à tons moments l'état des réflexes, et pour enregistrer cette vérification, des chocs légers ou plus violents suivant la nécessité étaient donnés sur la planchette supportant la grenouille. Celle-ci transmettait à un appareil indicatear les secousses, si faibles soient-elles, qui lui étaient imprimées.

L'excitabilité nerveuse ou musculaire a été recherchée soit au moyen du courant induit du chariot de Du Bois-Reymond, soit par les décharges d'oo condensateur gradué.

Dans ces conditions expérimentales, on observe habituellement les phénomènes suivants consécutivement à l'injection d'une dose moyenne desciqpolamine {2 centigr. environ) : au bout de quelques minutes (o à 10)^ hk grenouille, qui jusqu'alors réagit normalement^ semble moins sensifeto au incitations mécaniques; elle ne tarde pas à entrer peu à peu dans usa sorte d'état de torpeur pendant lequel les réQexes sont très affaiblis et néMMÊtent pour se produire des excitations plus fortes qu'au début de TexpiciMice. Puis, peu à p6a, on voit l'excitabilité primitive reparaître, la tori^eir ss dissiper : Vamplitude des secousses réflexes augmente et ne tarde pas à4galeb puis à dépasser celle qu'elles avaient auparavant. Mais au lieu de densvv normale, l'excitabilité continue à croître et ne tarde pas à devenir 9i'ffvA qu'un attouchement de la planchette, si léger fût-il, produit une contiKtia réflexe brusque. Bientôt même, aucune excitation n'est plus oéoM quelques secousse.^ spontanées se produisent; puis, jusqu'alors simples, 4bsi succèdent, se fusionnent à deux, à trois. La succession et la fusion 4(el secousses s'accentuent de plus en plus, et l'on assiste à rétablisseoiMffli véritable tétanos qui se fait de plus en plus net, pouvant aller jusqu'au .tAtfa parfait, complètement fusionné, ou s'arrètant au contraire au tétanos iscell plètement fusionné. Ce stade d'hyperexcitabilité suivi de contractions IM niques est dune durée variable, suivant la quantité de scopolamine injecM mais aux doses indiquées (doses moyennes), elle a toujours été suffis» pour être vue nettement et analysée entièrement (fig. 2).

Après une série de secousses tétaniques plus ou moins nombreuses,^ voit la durée et l'amplitude de celles-ci décroître. Les contractions sont moil amples^ moins soutenues, et de plus ne tardent pas à ne plus se prodd

ACTION DE LA SCOPOLAMINE at9

poDtanément; des incitations mécaniques deviennent nécessaires, puis lientôt elles ne sont plus capables, même dans le cas de chocs violents,

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l'amener une contraction réflexe chez l'animal. A l'hyperexcitabilité, aux contractions tétaniques, fait suite un véritable éiai de paralysie avec abolition /Omplète des réflexes. L'excitation directe des téguments de la grenouille l'est même plus suivie de réaction : les pattes retombent flasques, lorsqu'on

SrO J. PÀRISOT

lés soulève, l'animal semble mort. Il est à remarquer qu'il ne s'est pas produit ici une décroissance lente dans l'amplitude des secousses, une dimination progressive de l'excitabilité^ de même qu'il y avait eu augmentation, croissance continue, mais lente de celle-ci; la période de temps qui s'écoale entre ces 2 stades : hyperexcitabiiité et paralysie, est très courte, d'une dorée beaucoup moindre que celle qui sépare les phénomènes de torpeur de ceux d'excitation; c'est, en effets presque subitement que la grenouille ne réagit plus.

En somme, sous Tinfluence de ces doses peu élevées de scopolamine, permettant une analyse plus détaillée des divers phénomènes, trois périodes principales se succèdent :

!• Période de torpeur;

2« Phénomènes d'hyperexcitabilité pouvant aller jusqu'au tétanos;

3* Période de paralysie.

Ce sont ces trois périodes que nous allons successivement étudier.

Les phénomènes de torpeur se manifestent dans tous les cas, c'est-à-dire sous l'influence de doses faibles (moins de i*'',5), de doses moyennes ou de doses élevées. Cependant, dans ce dernier cas, ils se confondent avec les phénomènes paralytiques qui apparaissent très rapidement. Mais, avant de chercher quelle peut en être la cause, il est nécessaire de dire que cette torpeur ne peut être due, comme on pourrait Tobjecter, à la persistance d'un choc opératoire quelconque; en effet, les grenouilles n'ont pas subi de section sous-bulbaire de la moelle; le fait de mettre à nu le nerf sciatiqae ou le gastrocnémien ne peut non plus intervenir, car avant même de Tépiiigler sur la planchette, on pouvait se rendre compte de la vivacité et de Tintégrité des mouvements de l'animal. Ces interventions et cette immobilisation ne peuvent d'ailleurs être incriminées, car chez les grenouilles restées libres on constate ces mêmes phénomènes de torpeur. 11 faut probablement faire intervenir ici une action dépressive de la scopolamine sur les centres cérébraux. Robert parle de cette action paralysante. De Stella a vu sur le chien, par exemple, le cerveau perdre rapidement son excitabilité éiectriqne et cette excitabilité reparaître 1 h. i/2 environ après l'injection^ mais à condition que la dose injectée soit peu élevée (1 à 2 milligr. pour i kiiogr. d'animal). Il est à remarquer, en effet, que cette torpeur ne semble produire aucun désordre appréciable dans l'organisme de l'animal. Si on injecte à une grenouille de 5 milligr. à un centigr.de scopolamine, doses qui n'arrivent pas en général à produire les phénomènes observés dans les deuxième et troh sième périodes, on constate nettement cette torpeur : elle réagit moins bien; abandonnée à elle-même, elle ne bouge pas et n'a plus, lorsqu'on latoacbe, de mouvements de défense, de fuite. Mais au bout de 1 à 2 heures, avant même quelquefois, peu à peu reparaissent les mouvements, l'excitabilité habituelle. L'animal, en un mot, revient à son état normal sans préseater consécutivement d'accident quelconque.

C'est, semble-t-il, cette première période, et elle seule, qui interttent-iiasf le phénomène constaté chez les parkinsonniens : l'arrêt du tremblement La somnolence et cette sorte d'ivresse ressenties par les malades traités par U scopolamine, l'incertitude de la marche, le sentiment de vide dans la tête

ACTION D£ LA SCOPOLAMINE 831

(observés plus rarement et dans le cas de doses déjà trop élevées), s'expliquent ainsi facilement par une sorte de parésie des centres psycho-moteurs et psycho-sensoriels, parésie d'ailleurs légère et toute transitoire : telle semble être la raison des propriétés hypnotiques et calmantes de la scopolamine. On ne peut songer à faire intervenir ici une autre action : en effet, je n'ai jamais constaté» aux doses employées (i/4 à i/2 milligr.), de troubles dans la sensibilité ou la motilité des malades. Il existe cependant une diminution de la sensibilité et des réactions motrices lorsqu'on use de la scopolamine comme anesthésique général; mais dans ce cas, non seulement les doses sont un peu plus élevées, mais aussi et surtout il y a association de la morphine qui intervient pour une bonne part dans la production de ces phénomènes.. Enfm, ajoutons qu'on ne peut faire intervenir dans la genèse de ces symptômes essentiellement passagers, les faits observés dans les 2* et 3* périodes qui sont, comme on va le voir, dus, à coup sûr, à une action toxique de la substance.

La torpeur observée chez la grenouille est donc suivie d'une récupération de son excitabilité primitive, puis d'une véritable hyperexcitabilité pouvant aller jusqu'au tétanos complètement ou incomplètement fusionné, mais cette phase n'est bien visible que dans les cas d'injection de doses moyennes de scopolamine, de i*>%5 à 3^9' par exemple; une quantité moindre^ comme on l'a vu, ne la produit habituellement pas; une quantité plus élevée amène très rapidement les phénomènes de paralysie qui ne laissent pour ainsi dire pas aux contractions tétaniques le temps de se produire. C'est là, en somme, ce que l'on constate dans le cas d'intoxication par des doses moyennes ou très élevées de strychnine. Il n'est pas parlé de ces phénomènes d'hyperexcitabilité dans l'étude de de Stella. (Il est à remarquer, comme je l'ai dit déjà, que les doses employées par lui sont très élevées par rapport au poids des grénouilles qui l'est peu.) < Jamais nous n'avons pu constater, dit-il^ ni avec la scopolamine ni avec l'hyoscine, le tétanos consécutif, si fréquent après un empoisonnement par l'atropine*.» Kochmannavu • une légère irradiation des réflexes (Reflexirradiation) et à la suite d'excitations tactiles une indication (^ncf^^un^) de contractions cloniques dans les extrémités postérieures ^>

Aussitôt se pose la question de savoir quelle est Vorigine^ centrale ou périphérique, de ces contractions. Pour la déterminer, la méthode analytique de CL Bernard était tout indiquée. Une ligature étant placée sur la cuisse de la grenouille supprimait ainsi l'action de la substance sur une patte^ qui restait cependant en relation avec le reste de l'animal par l'intermédiaire du nerf sciatique laissé en dehors, absolument intact. L'autre patte de la grenouille, normale, pouvait par conséquent subir l'action du poison. Cette dernière, nous l'appellerons la patte intoxiquée, par opposition à la première, patte protégée. Dans ces nouvelles conditions expérimentales, et après injection de la dose habituelle de scopolamine, les phénomènes qui ont été déjà décrits : hyperexcitabilité, début de contractions tétaniques, puis tétanos complet, et enfin abolition des réflexes, se produisent aussi bien dans la patte intoxiquée que dans la patte protégée (flg. 3). Cette hyperexcitabilité est donc d'origine centrale.

La section du nerf de la patte intoxiquée supprime toute contraction dans

> Db Stblla. Loco eilaio, p. 3SS.

* KocHMANN. Loco citoto, p. 104.

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cette patte : ceci prouve encore que tous ces phénomènes d'hyperexciaUlité, plos ou moins ncccniués. sontsousia'lëpendiince du système nenreox central

Mais, au cours de la production de ces différents faits, et plus particulièrement quand, sous l'influence d'une dose juste suffisante, les différentes phases de cette hyperexcitabilité se déroulent plus lentement et permettent ainsi une analyse plus détaillée, on peut constater (comme le montre bien la fig. A), que les réactions provoquées par les chocs successifs sur la planchette, d'abord égales et de même amplitude, ne tardent pas à se montrer plus amples et plus violentes, en un mot plus accentuées dans la patte intoxiquée que dans la patte protégée. Par conséquent, à l'hyperexcitabilité d'origine centrale constatée seulement dans la patte protégée, s'ajoute dans la patte intoxiquée une autre hyperexcitabilité d'origine périphérique^ due sans doute à V action dupoison sur le$ appareils terminaux.

Ce qui vient encore confirmer ce fait d'une action de la scopolamine sur les plaques motrices, c'est que, souvent aussi, on peut voir les contractions tétaniques diminuer rapidement d'amplitude dans la patte intoxiquée, alors qu'elles sont encore très accentue'es dans la patte protégée; cette diminution augmente rapidement et bientôt aucune réaction ne se produit plus, même par choc sur la planchette, dans la patte intoxiquée, alors que dans la patte protégée on constate encore des secousses tétaniques, preuve que l'excitabilité réflexe de la moelle n'a pas encore disparu (fig. 5). Il faut donc faire intervenir ici une seconde action sur les appareils terminaujc, SiCiion à proprement parler paralysante, véritable curarisation succédant à leur hyperexcitabilité.

Fig. 3. — Les phénomènes d'iiyperexcitabilité et de tétanos se produisent dans les deux pattes, protégée (a) et intoiiquée (b);il8 sont donc d'origine centrale.

ACTION DE LA SCOPOLAMINE

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Cette paralysie des plaques motrices a été sigoalée par de Stella : c L'action du poison, dit-il, porte en premier lieu et surtout sur les plaques terminales qui se paralysent très rapidement. » On peut d'ailleurs la mettre en évidence d'une façon plus nette encore : si l'on vient à exciter par un courant tétanisant le nerf sciatique de la patte intoxiquée, alors que les contractions tétaniques ré flexes y sont presque disparues, mais persistent encore dans la patte protégée, on constate la possibilité de produire une ou deux contractions tétaniques, mais de plus en plus faibles, décroissant très rapidement et bientôt un courant même maximal ne produit plus aucune réaction dans le gastrocnémien (fig. 6).

De plus, par cette excitation directe du sciatique de la patte intoxiquée^ qui ne produit plus de réaction, on peut, à chaque excitation, constater dans la patte protégée, dont les plaques terminales sont intactes^ une contraction réflexe, faible il est vrai, car la réflectivité médullaire décroît déjà rapidement à ce stade, mais suffisante pour montrer que le défaut de réaction dans la patte intoxiquée est bien dû non à la suppression de la conductibilité du nerf (qui conduit encore l'excitation produisant le réflexe), mais à la paralysie des appareils périphériques. L'action du poison ne porte donc pas sur le tronc du nerf (de Stella l'avait lui aussi constaté) : l'excitation du sciatique de la patte protégée produit une réaction normale dans son gastrocnémien.

Par conséquent, à l'hyperexcitabilité d'origine centrale s'ajoute une hyperexcitabilité d'origine périphérique. Cette dernière est suivie bientôt d'une véritable paralysie de l'appareil périphérique qui pourrait, à elle seule, expliquer les phénomènes observés dans la 3* période, c'està-dire la perte de la réflectivité. Le réflexe pourrait en effet se produire, mais l'excitation qu'il envoie par l'intermédiaire iu nerf intact est arrêtée au niveau des

plaques motrices et reste sans action sur le muscle. Est-ce là tout, et la icopolamine ne produit-elle cette 3« période de paralysie que par son influence sur les appareils terminaux?

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FiG. 4. — L'hyperejrcitabiiité plus {grande dao8 la patle inloxiquée (b) montre qu'à Vorigine centrale de cette hyperexcitabilité s'ajoute une origine périphérique (appareils terminaux).