FORMES CHRONIQUES

Nous avons, à propos du moment qu’il faut assigner au début de l’agranulocytose, fait allusion à l'observation de REYE qui relate un cas d’agranulocytose chronique. Sa malade, âgée de 45 ans, avait toujours été de constitution fragile. Sa lassitude était telle qu’elle entra un jour dans une clinique neurologique où l’on fit une numération globulaire pour compléter l’examen clinique qui était négatif : l’état agranulocytaire fut découvert. Trois mois plus tard apparurent des nécroses aux doigts et à l’anus. La température s’éleva un jour brutalement et la malade mourut rapidement.

Ce cas nous apprend que la symptomatologie brutale de l’agranulocytose n’est, sans doute, qu’un épisode au cours d’une déficience établie depuis plus ou moins longtemps du système granulocytaire. Cette déficience semble prouvée par les cas d’agranulo-

cytose qui guérissent une première’ fois, puis récidivent. Encore est-il qu'entre les deux atteintes la formule a très bien pu redevenir normale.

4° FORMES RÉCIDIVANTES

Le premier cas de récidive fut publié par MOORE et WIEDER ; il s'agissait d’une femme de 43 ans chez qui une première atteinte dura quarante jours. La formule redevint normale. Deux ans plus tard, une deuxième atteinte fut rapidement fatale. La malade de FRANKE se présentait comme atteinte de cholécystite : elle avait, en réalité, 860 G. B. sans polynucléaires. Elle guérit en quarante jours, mais deux ans plus tard une deuxième atteinte typique, avec début soudain et nécrose-pharyngée envahissante, la tua en deux jours.

D’autres observations ont été publiées par GUN- DRUM, DWYER et HELWIG. Ces formes récidivantes ne sont pas toujours fatales. STOCKINGER vit une récidive au bout de un mois. Il est vrai que le malade avait été seulement amélioré par un traitement au néo-salvarsan. Il guérit encore la deuxième fois après abcédation des ganglions du cou.

Une malade de LEUCHTENBERGER vit sa formule remonter de 2.460 G. B. avec 11 % de polynucléaires à 17.600, en même temps que se formait un abcès de la marge de l’anus qu’on incisa. La formule redevint normale pendant deux jours, puis la fièvre reparut en même temps que la granulopénie : la fistule anale qui subsistait f'ut traitée chirurgicalement, mais la malade par la suite ne fut que très peu améliorée. Il n’y avait dans son sang que 20 % de polynucléaires. Ces deux derniers cas, rechutes plutôt que récidives, seraient peut-être mieux à leur place à côté de l’observation de REYE dans les formes chroniques. Il y a cependant eu dans chacun d’eux, à diverses reprises, des phénomènes aigus avec chute de la formuie blanche. Nous noterons l’impor-

tance qu'a occupé dans le tableau clinique de LEUCH- TENBERGER l’abcès anal. Nous allons placer ici deux cas qu'il est assez difficile de classer dans les formes précédentes. Le premier s’en rapproche cependant par le début brusque et l’évolution chronique, mais s’en éloigne par l'association qui fut découverte d’un diabète. C’est un malade de GUTHLEIN chez qui une nécrose anale donna lieu à la formation d’un abcès, la formule reprit son aspect normal ; l’abcès fut incisé en même temps qu’on était obligé de faire un traitement antidiabétique. Maïs, cinq mois plus tard, à l’occasion d’une lassitude extrême, la preuve était faite que l’état agranulocytaire était seulement amélioré : 2.500 G. B. avec 42 % de polynucléaires.

5° FORMES SEPTICÉMIQUES

Nous en aurions fini avec l’étude des formes cliniques de l’agranulocytose si nous n’avions décidé de grouper dans ce chapitre un certain nombre d'observations que l’on classe habituellement dans le chapitre des agranulocytoses associées ou secondaires à une septicémie. On les dit associées ou secondaires à un état septicémique parce que une endocardite ou l’hémoculture positives sont venues prouver l’état septicémique.

Tels sont les cas de TURK, ELKELES, ZIKOWSKI, KASTLIN, FEER et BANTZ. Il existe d’autres cas d’agranulocytose septicémique, notamment ceux de STURSBERG qui fut publié en 1900, RIBADEAU, DUMAS- PoINSOT (1907), puis le cas plus récent de DUFOURT, mais ils sont associés à des syndromes hémorragiques. |

Comme dans les cas d’agranulocytose les plus typiques ce sont les femmes qui sont surtout atteintes. L'âge varie de 20 (ZIKoWSKI) à 69 ans (FEER). Le début est progressif ou, au contraire, brutal. La polyarthrite est fréquente. Phénomènes nécrotiques, état infectieux, sont en tout point comparables à

ceux que nous avons précédemment décrits. Dans la moitié des cas apparaît un souffle d’endocardite.

La durée de l’évolution est en moyenne de une semaine. La malade de FEER ne mourut qu’au bout de six semaines.

La numération globulaire donne exactement les mêmes résultats que dans l’agranulocytose typique; et c’est pourquoi nous pensons qu’il faut considérer comme tels les cas dont nous parlons. L’hémoculture est positive dans 60 % des cas.

Nous ferons ressortir les points suivants : le seul critère qui permette de juger, devant des faits cliniques divers, si l’on a affaire à un cas d’agranulocytose associée ou non, c’est la formule blanche modifiée comme on sait sans aucune altération de la série rouge. Dans ces observations de septicémie, le nombre des plaquettes est normal, il n’y a pas d’anémie, pas de signe de diathèse hémorragique et, dès la première numération, on ne voit pas de polynucléaires.

Devant de tels malades, présentant un état infectieux sévère avec phénomènes nécrotiques sans polynucléaires dans le sang, il faut porter le diagnostic d’agranulocytose par définition même de ce mot.

Pour parler d’un syndrome agranulocytaire associé ou secondaire à une septicémie, il faudrait faire la preuve que les granulocytes n’ont disparu qu’au cours de l’évolution.

Enfin, la présence dans le sang d’un microbe ne peut pas faire écarter le diagnostic d’agranulocytose pure, pas plus que ne saurait le faire la syphilis retrouvée dans les antécédents d’un malade. D’ailleurs, SCHULTZ lui-même n’a-t-il pas trouvé au moins chez deux de ses malades du staphylocoque et n’a-t-il

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pas encore élargi considérablement le cadre de l’agranulocytose en nous donnant comme pur un cas à allure typhoïde sans phénomènes nécrotiques des muqueuses visibles.

Nous aurons l’occasion de revenir plus longuement sur ce point au cours des chapitres suivants relatifs à l’étiologie et à la pathogénie.

Il était nécessaire que nous justifiions dès maintenant la place que nous accordons à ces formes de septicémie dans le cadre de l’agranulocytose pure.

ETIOLOGIE - PATHOGÉNIE

Chaque auteur, qui a apporté sa contribution à l'étude de l’agranulocytose en en publiant de nouveaux cas, s’est plu à donner son avis sur la cause et le mécanisme des faits observés, sans toutefois apporter des arguments précis et irréfutables en faveur de son opinion.

TURK, en 1907, émit déjà l’opinion que le fait capital, c'était la disparition des granulocytes qui désarmait l’organisme. SCHULTZ, en 1922, vit dans l’altération de la moelle osseuse le fait primitif. ELKELES reprit aussi cette hypothèse et admit que les phénomènes septicémiques étaient secondaires à l’atteinte médullaire. Une hypoplasie de l’appareil granulocytaire, enfin, a été incriminée. On pourrait prolonger cette énumération, elle prouve que le fait essentiel dans l’agranulocytose c’est la disparition des polynucléaires du sang.

Pourquoi les polynucléaires disparaissent-ils ? Trois raisons peuvent être invoquées :

1° La répartition des polynucléaires est anormale: ils sont cachés dans les organes profonds. L'épreuve de l’adrénaline tendrait déjà à faire justice de cette hypothèse si tout dans l’agranulocytose ne l’infirmait.

20 Une destruction périphérique ? Il se produit certainement dans le sang circulant des phénomènes de destruction globulaire. L’altération que montrent les lymphocytes et les monocytes, la présence de noyaux adhérents, des plaques réticulées, prou-

vent une action cytolytique. Mais cette action s’exerce-t-elle sur les polynucléaires ? BENHAMOU pense que seuls peuvent être lysés les polynucléaires encore en circulation au moment où les souches sont détruites.

3° Il ne reste donc plus qu’à invoquer une déficience du système granulo-poiètique. Il n’y a plus de polynucléaires parce que la moelle osseuse n’en fabrique plus. C’est là une certitude prouvée :

cliniquement : des numérations répétées ne montrent pas de polynucléaires, non plus que la ponction sternale. L’adrénaline n’en fait pas apparaître.

Au point de vue anatomo-pathologique, les ulcérations nécrotiques des viscères attestent la déficience des granulocytes, en tous les points de l’organisme.

La déficience de tout le système granulo-poïètique est affirmée histologiquement par l'absence d'éléments myéloïdes et la réaction des oxydases négative dans la moelle osseuse. Il faut rechercher la cause de cette déficience même.

Nous avons indiqué, au début de ce travail, les circonstances étiologiques dans lesquelles apparaissait l’agranulocytose, âge moyen de la vie, prédominance marquée du sexe féminin : il n’y a rien là qui puisse mettre sur une piste et même la prédisposition du sexe féminin pourrait plaider contre l'hypothèse d’une origine infectieuse. Cependant, l’acuité des phénomènes, leur apparition brutale, leur évolution mortelle devaient faire rechercher parmi les causes de la plupart des maladies celle de l’agranulocytose : infection, intoxication.

Bactériologie

L’allure hautement infectieuse de l’agranulocytose a suscité de nombreux examens de laboratoire. L’angine est le plus souvent le premier symptôme ; les malades sont hospitalisés pour angine de VINCENT ou diphtérie : on fait des prélèvements dans la gorge. Bien des observations ne rendent pas compte du résultat de ces examens ou bien indiquent simplement qu’ils ont été négatifs. On trouve la flore banale qui vit habituellement en parasite sur la muqueuse pharyngée. Dans quelques cas l'examen direct ou la culture mettent en évidence du staphylocoque, du streptocoque, bacille de LŒFFLER ou l’association fuso-spirillaire.

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Des résultats aussi peu significatifs infirment d’abord la conception ancienne de FRIEDEMANN qui faisait de l’angine le fait capital de l’agranulocytose et que personne, depuis longtemps, ne songeait plus à défendre. Ils nous avertissent, ensuite, qu’il ne faut pas s'attendre à trouver un virus bien spécial, puisque chacun fait son angine avec les microbes qu’il porte dans son pharynx. Les résultats ne sont pas plus significatifs en ce qui concerne les vésicules cutanées où l’on a trouvé du strépto. (TURK) ou dü staphylo. (BENHAMOU), chez le malade de DESPUJOLS leur contenu était stérile.

ASKEY a mis en évidence l'association fuso-spirillaire dans la gorge et le vagin d’une même malade.

Les exsudats pleuraux ont été examinés deux fois: FRIEDEMANN a trouvé stérile celui de sa malade qui mourut de broncho-pneumonie. BENHAMOU, par la culture, a obtenu une association rarement observée de bacille de Pfeiffer--bacillus catarrhalis.

Dans les urines, SCHULTZ et JACOBOWITZ ont trouvé une fois du colibacille ; FRANKE du colibacille et du strepto. Il reste à chercher dans le sang même.

L’'hémoculture a toujours été faite, mais a donné des résultats très divers. KORACH, sur 79 observations qu’il a lues, l’a trouvée 29 fois positive, soit environ dans 35 % des cas. Nous avons sous les yeux 78 observations d’agranulocytose, elle est positive 14 fois.

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Mais ces résultats ne doivent pas être toujours acceptés sans défiance, de l’avis même des auteurs qui les ont publiés. En effet, les hémocultures sont faites à un moment où l’évolution est déjà avancée, c'est-à-dire puisque celle-ci est assez courte, peu de temps avant la mort. Il en est ainsi pour le pyocyanique de FRIEDEMANN, le colibacille de SCHULTZ, JACO- BOWITZ. Ces derniers auteurs ont encore trouvé une fois des colonies de staphylocoques douteuses, l’hémoculture de KASTLIN était contaminée par du staphylocoque doré. Ajoutons que les microbes trouvés par l’hémoculture ne sont pas toujours retrouvés ensuite, après l’autopsie dans le sang des organes

profonds. Inversement (Miss LOVETT) l’hémoculture avec le sang du foie ou de la rate peut être positive malgré tout examen demeuré négatif pendant la vie. La multiplicité des germes trouvés ne permettrait pas de rapporter à l’un quelconque de ceux-ci la déficience du système granulo-poïètique, aussi l’hypothèse d’un virus spécifique invisible a-t-elle été proposée par quelques auteurs à la suite de SCHULTZ et FRIEDEMANN : mais alors le sang des malades inoculé à un animal amènerait peut-être une chute du nombre des polynucléaires. Cette expérience n’a malheureusement pas été essayée souvent. SCHULTZ et JACOBOWITZ disent : « La provocation d’un semblable tableau de maladie par injection intrapéritonéale du sang de malade atteint d’agranulocytose ne réussit pas chez le lapin et de même le transfert des sécrétions bucco-pharyngées sur la muqueuse buccale de cobaye resta sans résultat. >» BENHAMOU, DESPUJOLS ont injecté du sérum de malade à des souris dont la formule leucocytaire demeura sans changement. C’est, à notre connaissance, les seules recherches expérimentales qui aient été faites avec du sang dont la culture était négative. Il est certainement difficile d’en tirer une conclusion.

La syphilis, avons-nous dit ailleurs, est relativement fréquente dans les antécédents des malades. Dans une des observations initiales de SCHULTZ il est signalé un souffle d’aortite. Nous avons trouvé 15 syphilis sur 78 observations d’agranulocytose pure ; les malades étaient en cours de traitement et il est bien difficile de ne pas établir un rapport entre les traitements mis en œuvre et l’agranulocytose. D'autant plus que le rôle toxique de ces agents à l’égard de la moelle osseuse est bien connu depuis les travaux de ASKANAZY, SELLING, PAP- PENHEIM et autres : Ces agents sont surtout les

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arsénobenzols, l’arsenic, le bismuth, les corps radioactifs, le thorium X. SELLING, en 1911, injecta pendant huit jours de l'huile d’olive benzolée à des lapins qui moururent. Leur moelle osseuse était completement atrophiée, il n’y avait presque plus de globules blancs et de polynucléaires. C’est sur cette propriété des benzols qu’est fondé le traitement des leucémies. Pour ce qui nous occupe, les composés organiques où entre la molécule benzène (arsénobenzol) ne déterminent qu’exceptionnellement une agranulocytose pure, mais bien plus souvent des agranulocytoses associées. Il semblerait pourtant que l'on pût trouver à la première phase, au moins de ces altérations hématologiques nombreuses que déterminent les poisons du sang une phase agranulocytaire pure, car PAPPENHEIM et PLESCH ont montré que, dans la moelle osseuse, l’altération avait tendance à se manifester d’abord sur les granulocytes, puis sur les lymphocytes, ensuite les globules rouges, et les plaquettes en dernier lieu. Cliniquement on ne trouve pas cette succession de stades dans les syndromes agranulocytaires associés, l’anémie pernicieuse ou l’anémie aplastique hémorragique. Le premier examen révèle l’anémie considérable et non pas une formule simplement agranulocytaire. Cette expérience pourrait peut-être expliquer quand même la diminution lente mais progressive du nombre des plaquettes et des globules rouges qu’on observe constamment dans l’agranulocytose de SCHULTZ. Les composés arsénobenzolés (novarsénobenzol-spirozid, arsphénamine) ne sont pas seuls en cause : l’arsenic employé seul pourrait déterminer une agranulocytose pure ; DOooD et WILKINSON signalent qu’un traitement par l’arsenic détermina chez un enfant de 11 ans, hérédo-syphilitique, de telles lésions au’en huit jours il n’y avait presque plus de cellules blan-

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ches dans le sang. Cet enfant fit une agranulocytose typique : il n’avait recu que quatre injections de sulfarsénol.

Nous trouvons encore plusieurs cas indiscutables d’agranulocytose au cours d’un traitement bismuthique (GUTHLEIN, VON DOMARUS, BoCK et WIEDE). Des expériences de AMANTEA et LA MENDOLA auraient, cependant démontré que le bismuth était capable de jeter des leucocytes dans le sang.

Enfin, récemment, JACOB et DOUADY ont publié un cas d’agranulocytose apparu brusquement chez une tuberculeuse pulmonaire qu’on soignait par la crisalbine.

Les agranulocytoses en cours de traitement antisyphilitique sont certainement dues aux agents thérapeutiques employés, puisque ceux-ci n’en sont pas à leur coup d’essai, si l’on peut dire, en matière d’altération médullaire. On a donc pour un certain nombre de cas d’agranulocytoses une étiologie sûre, mais l’origine toxique n’explique pas tous les cas.

Nous croyons avoir montré tout à l'heure que l'hypothèse d’un virus spécifique n’était pas soutenable. Il reste donc à conclure : L'agranulocytose est certainement due à des poisons du sang qui sidèrent les fonctions granulo-poiètiques. Ces poisons peuvent être d’origine bactérienne, mais il ne faut pas incriminer les microbes révélés par les hémocultures : ils sont d’invasion secondaire parce que l’hémoculture n’est positive que dans une minorité de cas et à la fin de l’évolution, que parmi ces cas, encore, elle est simplement douteuse ou contaminée. Enfin, une septicémie avec certains microbes trouvés ne s’explique pas toujours facilement : la malade de FRIE- DEMANN jouissait d’une santé excellente quand elle fut prise subitement de maux de gorge et de fièvre ; il semble difficile d'admettre qu’un pyocyanique ait