ARS

son entérotropisme est un peu moins marqué que celui du bacille paratyphique B. On pourrait même ajouter que cet entérotropisme est parfois très faible : la remarque en avait été faite par F. Néri [139] et nous avons eu l’occasion de le vérifier. En inoculant par voie intraveineuse des échantillons de bacilles typhiques récemment isolés chez l’homme, nous avons constaté à maintes reprises etavant la période agonique, l'existence d’une septicémie typhique très accusée. Il nous est même arrivé d'obtenir, avec des souches très virulentes, la mort par septicémie en 24 heures, alors que l’animal ne présentait aucune diarrhée. Ici l’entérotropisme était nul. Et pourtant les animaux immunisés préalablement par voie digestive résistaient à l'inoculation intraveineuse du même échantillon. Dira-f-on que dans ces expériences, l'immunité conférée par voie buceale n'avait assuré qu'une vaccination de l'intestin ? On conçoit mal comment cette vaccination des cellules intestinales ait pu protéger l'animal contre une infection d’allure septicémique. Aussi la conclusion de Néri, que nos expériences viennent entièrement confirmer, est qu’en l'absence de tout entérotropisme, aucun fait n’appuie l'hypothèse d’une immunité typhique, de caractère local, intestinal. :

Reste la question des anticorps. Il n'est pas douteux en effet que l'absorption de bacilles tvphiques par la bouche ne s'accompagne que très inconstamment d’une élaboration d'anticorps spécifiques : pourtant des agglulinines sont susceptibles de faire leur apparition dans le sérum sanguin, lorsque les animaux ont été soumis

deux fois à l’ingestion de bacilles d’Eberth. Au surplus, les résultats concernant les anticorps sont loin d’être concordants et nous n’en voulons pour preuve que le travail récent de Reiter [140]. Cet auteur, rejetant l’emploi de la bile (indispensable d’après Besredka), et administrant à des lapins une solution aqueuse de benzoale de soude, puis deux heures plus tard 10 ce. de bacilles typhiques tués -à 60°, réussit à provoquer chez ces animaux des anticorps bactéricides, capables de protéger le cobaye contre une injection mortelle de bacilles d'Eberth. Il constate de même une élévation du pouvoir agglutinant du sérum qui peut aller - de ! pour 40 à { pour 640. La question, ajoute-t-il, reste ouverte de savoir si la muqueuse de l'intestin joue un rôle spécial dans la production des substances protectrices. En tout cas, l'immunité réalisée per os n’est pas localisée à l'intestin, elle est générale.

L'absence constante d'anticorps, eùt-elle été démontrée, n'aurait point d’ailleurs sufli à établir l’origine locale de l’immunité conférée. Comme l’écrivait récemment Renaux [141]: © il est fort probable que le virus « ingéré ne traverse pas le tractus digestif sans subir des | « modifications dans sa composition chimique. A .des «albumines microbiennes modifiées, partiellement dé- « gradées, correspondent, selon toute vraisemblance, « des anti-albumines également différentes. Nous ne « sommes donc pas fondés à exiger l'identité des immu- « nisines par voie digestive et de celles déterminées par kr injection sous- -cutanée »,

Cette citation d'E. Renaux situe (rés exactement le pro-

blème. La vaccination per os soulève en effet la question de savoir dans quel état de dégradation les albumines microbiennes soumises à l’action des ferments digestifs vont pénétrer dans l’économie. Il se peut, qu'attaquées par les enzymes, ces protéines successivement transformées en peptones et en acides aminés, soient eneore susceptibles d’impressionner léconomie, tout en étant incapables de susciter l'apparition d'anticorps. La preuve peut en être donnée chez l'animal et chez l’homme. <

Des expériences inédites, poursuivies au Laboratoire de l'Hôpital Claude-Bernard, montrent qu’en eflet des protéines de bacilles typhiques, digérées par la pepsine, la trypsine, puis l’érepsine, de manière à être transformées en produits abiurétiques, peuvent être injectées au lapin par voie intraveineuse sans engendrer l’apparition d'anticorps décelables in vitro, Pourtant, les animaux, inoculés ullérieurement avec une dose mortelle de bacilles virulents, se montrent réfractaires, alors que les témoins succombent et que l'hémoculture, pratiquée chez eux à la période agonique, révèle l'existence d’une sépticémie typhique. |

“est là, nous semble-t-il, une démonstration de la scission qui s’est opérée dans les différentes qualités antigéniques des vaccins sous l'influence des ferments digestifs, et d’une immunité qui, bien que générale, est acquise sans la; production contemporaine d'anticorps.

Rapprochons ces constatations de celles qui ont été faites chez l’homme. On a vu la fréquence avec laquelle l'injection intradermique chez un sujet sain d'extraits

Ve Vo à “4

he.

4 1 Ve VA OP MU

be Es MST

concentrés de colibacilles met en évidence un état de sensibilisation vis-à-vis des protéines constitutives de ce microbe. Et pourtant, le pouvoir agglutinant du sérum humain à l'égard du colibacille est faible et souvent nul. C'est là un nouveau témoignage que l’intestin laisse passer dans le torrent circulatoire Pantigène colibacillaire sous un état tel, qu’incapable de permettre la production notable d'anticorps, il puisse encore impressionner l’économie. Et si nous rappelons que chez les lapins, qui ont, à deux reprises, absorbé des bacilles d'Eberth tués, les intradermo-réactions, pratiquées à l’aide de protéines typhiques, deviennent dans 50 %. des cas positives, on voit que ce test cutané met indirectement en évidence le passage, au cours de vaccinations per os, de l’antigène typhique. D'où la conclusion que les-anticorps correspondent à la pénétration parentérale de protéines non dégradées ou incomplètement dégrudées, mais que leur absence ne permet pas de conclure à l’'évanouissement de toutes les propriétés antigéniques. Cellesci ont pu conférer une immunité d'ordre général que les méthodes jusqu'alors employées sont simplement incapables de mettre en évidence.

Ainsi avec Gay, Néri, Reiter et KE. Renaux, pour citer les auteurs des plus importants travaux critiques, sommes-nous amené à reconnaître que la conception d’une immunité typhique purement intestinale, conférée par l'ingestion de vaccin, west nullement démontrée. L'immunité acquise par voie digestive contre les infections typho-paratyphiques est une immunité générale, due au passage de l’antigène dans la circulation, tout

comme le réalisent les autres vaccinations antimicrobiennes ou antitoxiques obtenues à la suite d’ingestion de germes tués ou de leurs poisons. Mais, contrairement aux vaccinations antitoxiques per os, l’immunité antityphique acquise par la même voie, ne s'accompagne qu'irrégulièrement de la production d'anticorps, en raison sans doute de la résistance moins grande de l’antigène aux actions hydrolytiques.

L'ensemble des faits exposés jusqu'ici amène donc à la conclusion que l’immunité typhique ne peut s’expliquer ni par le développement d'anticorps dans le sérum des vaccinés ce que démontre une fois de plus l’efficacité des vaccinations par voie buccale), ni par un état réfractaire de la muqueuse intestinale. La protection conférée par le vaccin relève d’une immunité cellulaire générale, dans laquelle les éléments du système réticulo-endothélial jouent le rôle le pluseffectif. Sous quelle influence ces cellules ont-elles acquis le pouvoir de réagir au contact du bacille d'Eberth, au point de rapidement le détruire ?

C'est ce que nous allons désormais examiner.

Il était naturel que, lors des premières recherches sur l'immunité typhique, les expérimentateurs se soient eflorcés, après les belles découvertes de Bordet, d’en trouver la raison dans la présence de propriétés humorales nouvelles. La notion d'allergie, qui devait suivre de: si près la découverte de l’anaphylaxie, n’était pas encore

édifiée, et nul ne se serait aventuré à rechercher dans

le test des intradermo-réactions l’un des témoignagesles plus évidents des effets exercés sur l'organisme par le vaccin. |

Disons-le dès maintenant, la question des rapports qui régissent l’allergie et l’immunité typhique se trouvera d’ailleurs à l'origine mal-posée. Les. premiers auteurs qui pratiquent des euti ou des intradermoréactions chez les convalescents de dothiénentérie, et observent leur caractère positif, concluent qu'il s’agit là d’un test d'immunité. Ils ne tiennent pas compte que cesréactions étaient apparues dès le début de la maladie, alors que de toute évidence lé malade n'avait pas encore

“acquis l’état réfractaire, Leur signification exacte leur

écaappe. Aussi, s’il est vrai que les phénomènes de sensi-

-bilisation peuvent jouer un grand rôle, comme - nous

allons l'indiquer, dans l'établissement de l’immunité, ce lien devait rester un certain temps méconnu.

Ces réserves faites, constatons que les premiers,Goodmann et Sutter, en 1909 [17] ayant obtenu chez sept typhiques convalescents et chez un pneumonique atteint récemment de dothiénentérie, une intradermo-posi-

tive, concluent que cette méthode constitue un test de

l’immunité typhique. se Quatre ans plus tard, Gay et Force [18], par inocula-

- fion cutanée de « typhoïdine », observent des réactions

positives chez les typhiques dans 95 % des cas. Ces auteurs ont l'idée d'appliquer la même technique à des sujets vaccinés : sur 15 soldats ayant reçu sous la peau des corps microbiens tués, 9 fournissent une réponse

DERALANDE 11

positive à l’inoculation intradermique de «typhoïdine » ; sur 25 étudiants inoculés avec du vaccin sensibilisé, 25 répondent d’une façon identique.Frappésde la similitude des résultats obtenus chez les anciens typhiques d’une part, chez les vaccinés de l’autre, Gay et Force inclinent à penser que les réactions positives sont l'indice de l’établissement d’un état réfractaire.

Cette conception se précise bientôl. dans l'esprit de Gayet de soncollaborateur Claypole [23]. Fous deux soumettent leurs vaccinés à une double épreuve : intradermo-réaction et recherche du pouvoir agglutinant du sérum. [ls teconnaissent que le taux des agglultinines ne peut donner aucune indication sur la durée et le degré d'immunité ; Jes intradermo-réactions à la € typhoïidine » constituent un procédé autrementfidèle, ear elle persiste plus de deux ans après la vaccination, alors que

les agglutinines ont disparu du sérum ; elles permettent d'affirmer que l’organisme subit encore les effets du vaccin antérieurement injecté.

Une manière de voir similaire est adoptée par Nichols [28]. Constatant que 75 04 des vaccinés réagissent positivement aux inoculations intradermiques, cet auteur se demande si le procédé ne serait pas l'indice d'une immunité acquise. Il pense toutefois que l’état réfractaire conféré par le vaccin survit à la période au delà de laquelle la réaction redevint négative.

C’est également à la même conclusion qu’aboutissent les travaux de E. Pulay [24].

Kilgore 125! veut introduire plus de précision dans celte recherche en introduisant sa notion du « {yphoï-

din quotient ». Rappelons que ce rapport exprime les différences quantitatives entre les réactions obtenues comparativement avec l'injection de bouillon simple et d’un filtrat de bacilles typhiques. L'auteur estime que lorsque le quotient est égal à 1,5, aucune conclusion ne peul être tirée : mais chez les sujets dont le quotient dépasse 2, l’état d'immunité aurait élé acquis.

Le travail de Force et Stevens |27] apporte une confirmation quasi expérimentale de la valeur de la méthode. Sur 152 vaccinés depuis un à cinq ans, 84 seule” ment présentaient une réaction positive ; 13 d’entre eux avaient été avant toute vaccination soumis à l'épreuve qui avait fourni un résultat nul : sous l'effet de la vac- - Cination, on vit la réaction virer chez 10 sujets, caractère qui met en valeur sa spécificité. Tous les vaccinés, concluent les auteurs, n’acquièrent done pas le pouvoir de réagir ultérieurement vis-à-vis de l’anligène déposé dans le derme; que cetle éventualité serait l'indice d'une absence d’immunisation. Ils ont pu en effet observer le cas suivant quileur parait édifiant : deux individus qui après injection de vaccin s'étaient montrés indifférents vis-à-vis de l'injection intra-dermique de «typhoï-

dine »,contractèrent dans un bref délai la fièvre typhoïde. D'où leur conclusion que l’'intradermo-réaction peut servir de mesure du degré d’immunité.

Laissant actuellement de côté tout essai d’interpréta-tion, nous devons donc reconnaître que l’ensemble des auteurs qui, chez les vaccinés, ont pratiqué des injections intradermiques d’antigène, obtiennent des réactions posilives dans un nombre très élevé de cas.

Désirant nous faire une opinion personnelle, et avant même d’avoir connu les travaux précédents, nous avons institué une expérience similaire sur des sujets, débiles mentaux, hospitalisés à Bicêtre dans le service du Docteur Paul Camus que nous tenons à remercier ici. Grâce à son obligeance nous avons pu, chez 49 enfants àgés de 6 à 15 ans, pratiquer une injection intradermique d’antigène, puis, le résultat noté, leur inoculer à deux reprises { ce. puis 2 cc. de vaccin T. A. B. Après chaque injection, la température fut prise de manière à apprécier les réactions thermiques. 21 jours après la dernière injection, on pratiqua une nouvelle inoculation intradermique d’antigène, de façon à mesurer les différences de réponse de l’organisme soumis aux injections de vaccin. le

Les résultats obtenus ont élé les suivants :

Avant toute vaccination, 16 sujets, soit 33 %, présentaient une réaction positive : légère papule lenticulaire chez 11 sujets, et qui, chez » autres se montra plus étendue (2 em.) ; l’antigène employé consistait en uné solution de globulines de bacilles d'Eberth diluées au 1/20. Sous l'influence du vaccin, les réactions s’accentuèrent dans 11 cas, demeurèrent identiques dans 5 cas et parurent s’atlénuer chez un sujet.

33 enfants, soit 67 9%, ne réagiseaient pas avant la vaccination, à l'insertion intradermique d’antigène ; 23 d’entre eux ofirirent ultérieurement une réaction positive ; chez les 10 autres le résultat fut inchangé.

Rapprochant ces deux slalistiques on constate donc que chez 34 sujets sur 49, soit dans 68 % des cas les

Ph F

Ce À te, Miles ‘os à RE

réponses fournies par l'inoculation intradermique d'antigène étaient iei devenues positives et là notablement plusintenses.

Une deuxième expérience qui consista à pratiquer des adultes, anciens vaccinés, des inoculations intradermiques d'antigène plus concentré (globulines de bacilles d’'Eberth diluées en 1/4) nous a fourni des résultats sensiblement identiques, puisque lintradermo-réaction se montra positive dans 75 9% des cas.

IL était intéressant de rechercher les relations qui peuvent exister entre les variations du test cutané sous l'influence de la vaccination, et l'apparition dans le sérum (anticorps, agglutinines ou sensibilisatrices. La

-lecture des résultats obtenus montre qu’on ne saurait

établir aucun parallélisme entre les deux phénomènes. C'est ainsi par exemple,.que l'on voit des sujets, dont l’intradermo-réaction n’a point subi de virage, présenter pourtant un pouvoir agglutinatif assez élevé (1/200) et un pouvoir fixateur égal à 15 unités par cc. Inversement, alors que l’inoculation d’antigène suscite après la vaccination une réponse inflammatoire vive, le taux des agglutinines sériques vis-à-vis du bacille d’Eberth ou des paratyphiques peut ne s’accroître que faiblement (1/25) et le taux des sensibilisatrices ne pas dépasser 10 unités par centimètre cube.

Ajoutons que l'intensité des réactions thermiques ou générales occasionnées par le vaccin, qui d’une mapière manifeste, influence l'élévation du taux des anticorps (spécialement des agglutinines), ne paraît pas avoir d'action sur le sens des réactions cutanées.

Le travail de Kolmer ét Berge {29}, que nous avons pü cotisulter depuis lors, relate des faits similaires. Ces auteurs constatent qu'entre la réaction à la «tÿphoïdine » d’une part et l’apparition d’aggelutinines dans lé sérum d'autre part, il n’éxiste aucune relation définie. Chez 22 sujets vatcinés depuis plus ou moins de temps, le taux des agglutinines oscillait entre 1/#5 et 1/2500, et pourtant 13 Seulement d’entre eux réagissaient fortement à la «typhoïdine ». Même absence de parallélisfne entre les variations du test cutané et l'apparition d’une sensibilisatrice : chez 22 vaccinés, on obsérvait 10 fois l’existence dans le sérum d’un pouvoir fixateur, alors qué 7 seulement d’entre eux réagissaient à la « typhoïdine ». Kolmér et Béerge ont également recherché les relations entre le pouvoir bäctériolytique du sérum des vaccinés et le test cutahé à la « typhoïdine » ; ils concluent, üné fois dé plus, qu'auéun rapprochement ne peut être fait entre les résultats fournis par l'inträdermo-réaction et l'intensité du pouvoir bactéricide du sérum apprécié in vilro. |

Comparée aux travaux antérieurs, notre statistique ne fait qu’en confirmer les résultats globaux. Sans doute quelques différences individuelles, tenant au pouvoir antigénique plus ou moins riche des produits empleyés pour l'épreuve intradermique, peuvént-elles être notées, mais un fait reste acquis : dans 75 % des cas environ là vaccination des sujets normaux rend positive une intridermo-réaction faible où nulle jusqu'alors. L’intensité des réponses fournies par le test cutané n’atteindra dans aucun Cas celle obtenue chéz les anciehs

typhiques (et l'accord sur ce point est inanime) mais les différences observées avant et après la vaccination sont assez fortes pour que le phénomène garde toute sa va: leur. À

Ee-moment est venu d'en tirer sa signification,

De tous les auteurs que nous avons jusqu'alors cités, Kolmér et Berge paraissent les seuls à avoir entrevu - l'interprétation exacte du fait qu'ils contribuërent à mettre en lumière. Etudiant les réactions obtenues à __Faide de la « typhoïdine », ces auteurs en effet les coh-: sidèrent comie l'expression d’un phénomène d’hyper: sensibilité ou, ajoutent-ils, « d'anaphylaxie Cutanée ». Ge test, qui jusqu'alors avait été tent pour le meilléur garant de l’immunité {ÿphique prend sa signification véritable, celle d’une simple manifestation d'intolérance. Désormais la question des rapports étroits qui existent entre l'énnunité et l'allergie typhique se trouvera implicitèment posée.

Jusqu'ici, en effet, nous n'avions envisagé l'allergie typhique que comme la conséquence du confit de l'organisme avec les microbes vivants et leurs produits de désintégration. L'existence chez les sujets sains d’ün certain degré d'intolérance vis-à-vis des constittants du bacille d'Eberth ne saurait allér à l'encontre de cette manière de voir, car elle résullerait, avons-nous dit, d'une cosensibilisation acquise par l'organisme à l'égard dé microbes vivant dans le tractus intestinal et plus

ou moins apparentés au bacille d'Eberth. Mais cette for: mule doit être désormais élargie puisque l’inoculation parentérale,comme l’ingestion à doses beaucoup plus fortes de microbes tués, est capable de ‘déterminer dans l’orga- nisme, à un plus faible degré ilest vrai, l'état d'allergie que réalise l’infection.C’est là une propriété dévolue aux albumines du bacille d'Eberth ou des baciiles para- . typhiques, mais qui reste l'apanage de quelques espèces microbiennes ; il nous suffira de rappeler qu'au cours de deux infections telles que le chancre mou et la fièvre de Malte qui sensibilisent à un si haut degré l’organisme vis-à-vis de l’antigène homologue, aucun phénomène similaire ne peut être provoqué par l'injection de bacilles de Ducrey tués (expériences inédites) ou de mé: litine (E. Burnet).

Or l'épreuve de l’intradermo-réaction vient immédiatement extérioriser le changement d'état qui s’est opéré dans l’organisme du vacciné. Jusqu’alors celui-ci se montrait presque totalement indifférent vis-à-vis des constituants antigéniques du bacille d'Eberth,et le dépôt dans le derme de petites quantités de corps microbiens tués ou d'extraits protéiniques, n’entraînait aucun phénomène inflammatoire loçal. Il fallait inoculer des doses relativement importantes pour vaincre cette indifférence. Au contravre, sous l'influence de la vaccinaton, linoculation intradermique d'une très faible quantité du méme produit va étre immédiatement l'occasion d'une réaction inflammatoire in loco, montrant la violence et la rapidilé avec laquelle l'organisme attaque, disloque, et digère sur place les corps microbiens tués ou les extraits s0-

lubles insérés dans la peau, si bien que l'hypersensibilité acquise ou exagérée par la vaccination va hâter la désintégration de l’antigène.

A l’aide de ces constatations, essayons de nous représenter le premier stade de l'infection tvphique chez un sujet normal et chez un vacciné. On sait désormais que, pénétrant à travers la muqueuse intestinale chez un individu jusqu'alors sain,le bacille d'Eberth s’en va

coloniser dans les ganglions Ivmphatiques jusqu'au moment où éclatera la septicémie : c’est la phase d'incubation de la maladie ou période de latence, durant laquelle l'organisme, indifférent vis-à-vis cle lantigène typhique, se laisse surprendre par le microbe agresseur. La pullulation de celui-ci dans un lissu qui se prête siaisément à ladéfense, etalors qu'à ce moment de l'infection les cellules leucocvtaires seraient capables d’en assurer à peu de frais la totale destruction, montre assez que les germes n'ont pas éveillé des réactions inflammatoires d’une ampleur suffisante pour en provoquer rapidement la lvse. :

Il en ira tout autrement chez le sujet qui a subi les

effets de la vaccination antityphique. Sensibilisés vis-à-

vis de l’antigène, les cellules leucocytaires ou les élébents du-tissu réticulo-endothélial vont rapidement réagir vis-à-vis du microbe qui tend à coloniser dans

lesformations lymphatiques. A la faveur d’une brusque

réaction inflammatoire, les germes seroht phagocytés puis lysés, et l'infection tournera court. Pour être inappréciables, les mêmes phénomènes inflammatoires que l’expérimentateur provoquait dans le derme par

injéction d’antigène, se renouvelleront dans lés tissus profonds, dès que la lyse microbienne sera amorcée, Autrement dit, c'est à l'état d'allergie, à l'hypersensibilité acquise sous l'effet des vaccins, agissant en tant qu'albuminé hétérogènes, que lé: sujet devra d'échapper à l'infeclion qui le menacail. Une crise d’intolérance brusque viendra hâtér la résorption du foyér infectieux qui risquait dé s’élendre, et cette hypersensibilité, origine de la protection conférée, n’est pas lapanage d’une cellule ou d'un système cellulaire, elle appartient à Pénsemble des cellules des différents tissus si bien que, tour à tout, les expérimentateurs ont pu invoquer le rôle défensif joué ici par lés leucocytes, là par les cellules éndothéliales:

I suffit d’ailleurs dé se rapporter aux ëKkamens histo: logiques des taches rosées lenticulairés, pour se con: vaincre de La facilité avec laquelle les histiocytes détruisent le bacille d'Eberth. Une telle constatation, faite à la période d'état de la fièvre typhoïde, restait jusqu'alors assez surprenante, car ellé posait la ques: tion dé savoir pourquoi, lors du premier stade de. l'infection, ce même système cellulaire s'était montré si défaillant. Ce n’est pas évidemment parce qu’à la période d'état de la fièvre typhoïde le malade a acquis limmunité, que lés microbes sont si facilement en: globés el détruits; c'est. parce que désormais la sensibilisation acquise hâte le procès inflammatoire. St bien que cette étude nous umèêne à reconnaître que le phénomène allergique n'est point un stade de l'inununité lyphique, moins entore un incident fâcheux survenu au

= 1fi =

cours de l’élablissement dé cet état, il en est lt raison éme. ; | |

Cette conception qui s’est brogressivément fait jour dañs notre esprit est née de constatälions récentes sur le mode d'action de la vaccinothérapie spécifique. Une

étude portant sur les maladies infectieuses les plus

diverses susceptibles d’entrainet l’état allergique, a montré que plus lës malades sônt sénsibilisés vis-à-vis de l’äntigène homologué, plus les phénoñènes inflammatoires provoqués par le vaccin seront rapidement suivis de la guérison. C'est dans la mesure où le sujet est dévenu intolérant à l'égard de l'antigène microbieh,

qué la crise brusque d’hypersensibilité qui suit l’injec-

tion de vacein, permet la résorption du foyer iifectieux ; à tél point que sur l'aperçü d'une simple iitradermoréaction, il est possible, par avañce, de prédire l'efficäcité où non du traitement institué. Ici encore l'état d’allérgie crée par l'infection active au niveau du foyer

l'étendue des réactions inflammatoires.

Vaccination typhique et vaccinothérapie représen-

tent à notre sens deux moments dans la constitution de

l’état allergique :

En pratiquant la vaccination, l’hygiéniste Se propose d'introduire dans l’organismeé la protéine hétérogène qui créera l'intolérance spécifique. C’est en somme l’injéction préparante dans l'expérience fondamentale

. dé Ch. Richet. Pénétrant, lors d'une contämination dans

l’'écononiie, mais en petite quantité, les bacilles d'Eberth où les imniérobés paratyphiques en susciteront le deuxième teiñps. Crise d’hypérsensibilité ou, disons-le

des maintenant, érise d'anaphylaxie, mais à bas bruit, parce qu'elle sur viendra alors que le microbe commence à peine à se développer et que l’anligène ou mieux la protéine avec laquelle l'économie est aux prises ne S'y trouve qu'en quantité minime. ,

En recourant à la vaccinothérapie, le médecin a laissé à l'infection déjà constituée et aux produits de lyse microbienne déversés dans l'organisme le soin de constituer le premier temps de l'acte anaphylactique ; son rôle se bornera par l'injection de vaccin, à en provoquer la deuxième phase: Crise d’hypersensibilité, mais cette fois nécessairement bruyante, en raison de la dose considérable d’antigène injecté, et, volontairement bruyante, parce que les phénomènes inflamma- loires suscités doivent avoir une ampleur suffisante pour résorber lès multiples foyers infectieux déjà organisés.

Ici la prévention, là la guérison conférée par le vaccin, reconnaissent à leur origine une simple hypersensibilité cellulaire.

La compréhension de l’immunité typhique que nous soutenons ici n'est pas entièrement nouvelle. Si pour la première fois elle se trouve appliquée à une maladie infectieuse humaine, on en trouverait l'expression dans la théorie générale de l’immunité récemment développée par Metalhikoff [142-143]. Au cours de ses recherches chez Galleria Mellonella, ce biologiste fut conduit a reconnaître que des chenilles qui supportent très bien desdoses mortelles de vibrion cholérique virulénte,

sont plus sensibles que les chenilles normales non immunisées, vis-à-vis de doses fortes du virus. Même expérience chez les cobayes à l’égard du vibrion cholérique : les animaux immunisés vis-à-vis de ce bacille, mais inoculés avec de très grosses doses, succombent plus vite que les témoins. Ainsi donc, suivant la quantité de microbes injectés, on observe, ici, l'apparition dé phénomènes d’immunité et là, d’anaphylaxie. Recherchant l’origine du phénomène, Metalnikoff reconnait que l'introduction d’un antigène a pour résultat ‘une augmentation de la sensibilité des cellules. Devenues hypersensibles, celles-ci réagissent beaucoup plus fortement qu'auparavant vis-à-vis de lantigène, et leur intolérance est la cause de l’immunité. |

Une ingénieuse expérience vient illustrer cette manière de voir : des cobayes et des lapins sont injectés avec différents antigènes, blanc d’'œui, lait, microbes divers ; trois à quatre semaines après l'injection, on introduit sous la péau des tubes capillaires remplis de | l’antigène correspondant et, comme contrôle, des tubes remplis de liquide neutre. Après 10 à 24 heures, on procède à leur extirpation: les tubes Llémoins renferment peu de leucocytes,alors que les tubes remplis d’antigène homologue en sont bourrés.

L’analogie est encore plus saisissante avec les faits rapportés par Gay et Claypole [144]. Ces auteurs constatent en effet que la réinjection de bacillès typhiques à des cobayes immunisés provoque une leucocytose in- tense, pouvant atteindre 150.000 éléments par mme. et composée surtout de polynucléaires. [Is mentionnent“

des constatations analogues chez des lapins préparés par des injections d’hématies de mouton, lorsqu'on vient à leur réinoculer cet antigène. De plus, on peut provoquer une leucocytose aussi forte, en injectant à des lapins neufs des bacilles typhiques ou des hématies préalablement sensibilisés. Qu'il s'agisse d’une protéine étrangère ou de bacilles tués, les phéneniènes sont, on le voit, similaires. À la base du phénomène d’immunité el d’anaphylaxie se trouverait done la sensibilité des cellules, si bien qu'entre ces deux termes n'existe aucune contradiction. L'expérience de Metalnikoff ne fait, pourrait-on dire, que reproduire ce que détermine chez les anciens fyphiques ou les vaccinés l’inoculation intradermique d’antigène.

Si nous ajoutons que dans ses recherches sur limmuaité des plantes, Versellog a pu mettre en évidence les. mêmes phénomènes d'hypersensibilité cellulaire, on comprendra que la conception de Metalnikoff, et dont l'étude de la vaccination lyphique n'apporte qu'une illustration, puisse être érigée en théorie générale de l’immunilé ; simple réaction de défense due à lhypersen- : sibilité cellulaire et qu’on retrouve à la base de tous les phénomènes vitaux, Nous nous y rallions d'autant plus volontiers qu'entre les phénomènes d'allergie typhique et les phénomènes d'anaphylaxie, nous cherchons vainement les différences qui puissent exister. Nécessitant pour se produire une période d’incubation, l’état allergique au cours de la typhoïde n’est en définitive qu'une manifestation d’anaphylaxie vis-à-vis des protéines du bacille

* d'Eberth. Es |

De la conception qui vient d’être développée découleraient peut-être certaines conclusions pratiques. Si l'on admet avec nous que la vaccination à l’aide de microbes morts se contente d'introduire dans l’économie une protéine hétérogène vis-à-vis de laquelle l'organisme se sensibilisera, on reconnaîtra que l'état réfractaire conféré par le vacein ne saurait-être comparé, dans sa solidité, à l’immunité obtenue par des virus vivants, et telle que l’engendre la vaccine par exemple. Une telle .immunité nous apparaîtde plus en plus aujourd’hui, et sous l'influence destravaux deLevaditi, comme d'essence

locale, tissulaire, atteignant par des voies decommunication encore mal connués toutes les cellules réceptives. Elle s'accompagne de la présence, en surérogalion pour cet auteur, d'anticorps virulicides. Immunité stable assurée par la végétation du virus, facilement acquise par l'organisme humain dès les premiers âges de la vie, et qui pourrait ètre rangée dans l’«immunité par “épuisement » de Pasteur. | L'immunité antityphique acquise sous l'influence du vaccin ne saurait prétendre à une stabilité et à une constance comparables. De même que l’on a-pu dire avec raison que « né s'’anaphylactise pas qui veut », de même on peut admettre que certains organismes n’acquère-. ront pas avèc la même facilité vis-à-vis de la protéine hétérogène représentée par le vaccin, l’état de sensibilisation spécifique à la constitution duquel ils sont sollicités. C’est en effet ce que démontrent les résullats des

intradermo-réactions, puisque les 3/4. seulément des vaccinés acquièrent, à la suite de deux injections de . vaccin, l’état allergique. <

La codification de la vaccination antityphique, indispensable-lors de son avènement,tendrait à méconnaîitre qu'il est nécessaire chez certains individus de multiplier les doses d’albumines injectées pour vaincre l'indiférence de l’organisme et rendre par conséquent la méthode efficace. Mais sur quel test apprécier la solidité de la protection conférée par le vaccin ? [1 nous semble qu'aujourd'hui une discrimination est possible ; en pratiquant, dans un délai plus ou moins éloigné, une intradermo-réaction avec lantigène typhique, tout comme après une vaccination antidiphtérique on soumet à nouveau les sujets à Fépreuve de Schick, on pourra discerner les cas où les injections de bacilles tués ont'été insuffisantes. La seule difficulté consistera à déterminer la dose d’antigène-étalon. Sans doute en renouvelant l'injection de vaccin, verra-t-on s’accroîitre le nombre de réactions positives, indiquant que le but poursuivi a été atteint, et parviendra-t-on ainsi à diminuer dans une proportion considérable, sans totalement l’abolir,le pourcentage dé sujets dont l'indifférence vis-à-vis de l’antigènetyphique introduità doses insuffisantes, laisse un doute sur la valeur de vaccination pratiquée chez eux. Le tout récent travail de K. M. Howell et M. Corrigan [147] conclut à l'adoption de cette ligne de conduite. :

Il est à se demander si les cas de fièvre typhoïde survenus pendant la guerre chez d'anciens vaccinés et qui

De.

éveillèrent le scepticisme de quelques auteurs sur la valeur de la méthode, notamment en Allemagne celui de Friedberger, ne tenaient précisément pas à ce que le procédé ait été incomplètement appliqué et sans vérification. Leur existence trouve sa raison dans le mécanisme même qui préside à la protection conférée par le

vaccin el qui fail de celle-ci plus un état de prémunition

qu'un élat d'immunité.

Par ailleurs si notre thése se confirme, la question de la supériorité ou non des vaccinations cutanées sur la vaccination par voie buccale pourrait être envisagée à l’aide de nouveaux arguments. Le travail antérieure-

ment cité de Gleuckoff 36}, montrant qu’à la Suite de

l’ingestion de vaccins biliés, 14 % seulement des sujets réagissent vis-à-vis de l’antigène typhique, affirmerait l’infériorité de ce procédé, que certains auteurs, en particulier Ch. Achard [145], tendent à reconnaître. Enfin nous pensons que l'interprétation proposée est susceptible de rendre compte d’une constatation en ap-

parence paradoxale, et qui concerne la gravité des fiè- \ à

vres typhoïdes chez les vaccinés. F. Rathery et P. Mathieu [146] ont en effet montré que ces sujets, contrairement à l'opinion primitivement admise,présentent assez fréquemment des formes sévères de dothiénentérie et qu’en tout cas, il ne semble pas qu’on puisse individualiser « une forme bénigne des vaccinés ». Cette observation tiendrait sans doute à ce que les malades vaccinés, et qui ultérieurement ont contracté la fièvre iyphoide, rentrent dans la catégorie des sujets qui n’acquièrent que difficilement l’état allergique. De là l'absence de

DELALANDE 12

protection conférée par le vaccin, de là aussi le caractère sévère de l'infection, puisque la rapidité de la guérison, qu’elle soit spontanée ou hâtée par la vaccinothéra- - pie, est en raison directe de l'intensité el de la promptitude avec laquelle l'organisme devient intolérant visàa-vis de l’antigène typhique. Une observation récente, concernant un sujet vacciné à six reprises différentes et qui contracta une fièvre typhoïde de durée exceptionnellement longue (3 mois), vient confirmer cette manière de voir. Chez ce malade en effet, l'intradermoréaction pratiquée 5 ans plus tard était complètement négative, éventualité exceptionnelle et mettant en évidence la difficulté pour un tel organi$me de réagir selon le mode allergique. 5

Sans nous appesantir sur ces interprétations, il nous a semblé qu’à l'heure où se pose la question du choix du mode de vaccination et de la durée de protection conférée par le vaccin, elle pourrait avoir quelque intérêt pratique, L'avenir se chargera d’en affirmer ou d’en démentir la-valeur. Notre prétention, plus modeste, a été seulement d'exposer comment les phénomèmes d’anaphylaxie, auxquels on reconnait aujourd'hui un tel rôle en pathologie humaine, seraien(susceptibles, par un retour heureux,d'assurer l’immunité contre le bacille typhique et d'en commander même tout le déterminisme.

ra /

“ ne

a . CONCLUSIONS

I, — Sous le nom d'allergie iyphique, il convient de grouper l’ensemble des modalités réactionnelles particulières observées chez les malades atteints de dothiénentérie vis-à-vis de l’antigène fyphique ; elles paraissenti dues à une intolérance de l'organisme à l'égard des protéines constitutives du bacille d'Eberth.

IT. — La sensibilité acquise par les typhiques peut

être mise en évidence par le dépôt d’antigène sur laconjonctive (ophtalmo-réaction), ou mieux par l’insertion sur la peau ou dans le derme (cuti et intradermoréaction). Elle se traduit par l’apparition èn situ de phé- nomènes inflammatoires. :

Sila plupart des travaux antérieurs ont consacré la valeur de cètte méthode, employée dans un but diagnostique, il subsiste cependant des divergences d’opinion tenant, soit à la valeur antigénique plus ou moins grande des produits employés pour la réaction, soit à leur toxicité propre.

III. — Pour obvier à ces inconvénients, mous ayons utilisé, comme moyen de recherche, une solution de

globulines extraites du bacille d’Eberth ou des bacilles paratyphiques et soumises à l’action prolongée du formol. Ce produit, dont la valeur antigénique est très élevée,est dépourvu de toute toxicité,comme le montre l’expérimentation sur l'animal.

La pratique des intradermo-réactions nous à conduit aux résultats suivants :

{° L'inoculation intradermique d’antigène chez les dothiénentériques détermine dans 75 % des cas l'apparition d’une rougeur papuleuse, témoignant de l'hypersensibilité des malades au produit injecté. L'âge des sujets, la durée évolutive de l'affection, la survenue de rechutes ne semblent pas modifier le sens des résultats obtenus. Par contre, au cours des typhoïdes graves, de forme ataxo-adynamique, ou évoluant chez des sujets débilités, les réactions sont nulles, très faibles.

Les réactions persistent avec la même intensité à la convalescence et plusieurs années après la guérison, montrant ainsi que l’état d’immunité conféré par l'infection coexiste avec le maintien d’une hypersensibilité de l'organisme vis-à-vis de l'antigène typhique.

Les malades, atteints de typhoïde ou de paratyphoïde de gravité comparable, offrent des réponses exactement similaires à l'insertion intra-cutanée de globulines de bacilles d’Eberth.La méthode ne possède done pas une étroite spécificité.

Il est d’ailleurs possible d'observer chez les dothiénentériques, des réactions, allénuées il est vrai, mais encore notables, quand on vient à leur inoculer dans le derme des antigènes appartenant à des microbes qui,

| RP De

bien qu’assez ‘voisins du bacille d'Eberth, paraissent n'avoir avec lui, d’après les épreuves sérologiques, aucun lien de parenté. | L'état allergique des typhiques ou des convalescents peut encore être mis en évidence par l’inoculation intramusculaire d’antigène. Cette épreuve provoque un endolorissement local et une ascension thermique d’une durée variable, lorsqu'on vient à injecter une quantité de globulines, inoffensive pour un sujet sain. Il est possible, en renouvelant les injections, de déterminer une désensibilisation partielle, laquelle se traduit par une diminution progressive des phénomènes généraux qui suivent l'introduction de l’antigène.

= 2o L'inoculation intra-dermique d’antigène typhique chezles sujets sains ne détermine dans 70 % des cas en- . viron aucune réaction appréciable. Dans 30 %,on obtient soit une légère rougeur, soit même une papule nette, analogue à celle constatée chez les typhiques. Une telle sensibilisation, en apparence spontanée, a été attribuée jusqu'alors, soit à l'existence de porteurs de germes, soit d'infections typhiques antérieures méconnues. Il semble que cette interprétation ne soit applicable = qu'à un nombre très restreint de cas et que létat d'allergie, dont font preuve les sujets sains tiennent à une cosensibilisation produite par des microbes intestinaux, saprophytes ou pathogènes ; car la plupart des individus normaux, qui réagissent vis-à-vis de l'antigène typhique, offrent la même. sensibilité à l'égard des extraits eolibacillaires. s

IV. — Par le procédé employé, on parvient à déceler chez les animaux, qui ont reçu des bacilles d’Eberth vivants, l'établissement d’un état d'allergie dans les jours qui suivent l'injection. Le même résultat peut être obtenu, mais dans un pourcentage de Cas inférieur, par l’inoculation de microbes tués ou l’ingestion renouvelée de bacilles d’Eberth ?

V.— Le rôle des phénomènes allergiques dans le détermiñisme de certains symptômes morbides de la fièvre typhoïde ne peut être défini avec certitude.

La nature allergique des tachès rosées lenticulaires est douteuse : celles-ci paraissent dues au dépôt dans le derme d’amäs microbiens favorisé par le développement des agglutinines du sérum, et aux réactions inflammatoires qui s’ensuivent.

La splénomégalie relève de facteurs complexes (présence de foyers microbiens, action de l'endotoxine typhique). Il est possible cependant qu’une sensibilisation de l'organe vis-à-vis de l’antigène {yphique augmente la fluxion de la raté,comme le montre le spléno-diagnostic.

En réalité, de toutes les manifestations cliniques, : seule la survenue de grands accès fébriles à la défervescence et. indépendante de {oute complication surajoutée, semble due à une manifestation d’intolérance de l'économie vis-à-vis des produits de lyse des bacilles.

VI. — L'intervention des phénomènes allergiques dans l’ulcération des plaques de Peyer n’est nullement démontrée. Cette lésion paraît bien due à la végétation

Es *

SERS (1e

élective des germes in situ et à leurs poisons : elle atteint précisément son- maximum d'intensité chez des sujets dont l’état de sensibilisation dès le début de l’infection était faible ou nul.

VII. — Le mode d'action de la vaccinothérapie au cours de la fièvre typhoïde ne saurait être rapporté à . l'effet € immunisant » du vaccin, en raison de la brusquerie de son action, de la possibilité des rechutes après - une amélioration éphémère, enfin du rapport étroit qui existe entre la violence des réactions suscilées par le -vaccin et la rapidité de la guérison obtenue. En praiiquant la vaccinothérapie, on fait appel à un phénomène d’hypersensibilité. Le conflit, provoqué par lintroduction dans un organisme intolérant d’une certaine quantité d’antigène, suscite des réactions inflammatoires locales, générales et à distance, qui sont capables de hâter la résorption des foyers infectieux à leur phase phlegmasique, avant que les lésions ulcératives de l’in-

testin se soient installées.

VIIL — L'existence d'un état d'allergie chez certains sujets, normaux en apparence, rend compte des réactions observées‘lors des vaccinations antityphiques par voie sous-cutanée. Il s’agit là d’un etfet spécifique des. protéines bacillaires, et qu'il est très difficile d'éviter, quels que soient les artifices employés. Il sera possible ‘d'en réduire le nombre en recourant à l'épreuve de k l'intradermo-réaction et en réduisant les doses de vaccin injecté chez les sujets hypersensibles. a