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ANAPHYLAXIE IN VITRO 171

été donc précipitée par l’alcool de sa solution aqueuse, et s’est redissoute dans l’eau. | Dans d’autres cas, il est vrai, je n'ai

. obtenu que des résultats négatifs ; mais cette inconstance des effets ne doit pas surprendre ; car, par les procédés d'extraction empiriques qu’on est contraint d'adopter, on ne reprend sans doute qu’une petite partie de la toxogénine totale.

Ces expériences sur la fixation de la toxogénine par la substance cérébrale ont été confirmées d’une manière ingénieuse par Bruin. Chez de petits cobayes nés d’une mère sensibilisée par du sérum de bœuf ou du sérum d'âne, l’encéphale, broyé avec du sérum de bœuf ou du sérum d’ane, donne un liquide qui tue immédiatement des cobayes neufs. Il va de soi que la substance cérébrale de ces petits cobayes, broyée avec de l’eau, était sans effet. D'ailleurs la fixation de la toxogénine par les cellules cérébrales est prouvée aussi par ce fait que le foie, les thyroïdes ou les surrénales,

mélangés à du sérum d'âne ou de cheval sont sans nocivité. BeziN en conclut que la sensibilisation de la mère amène la sensibilisation du fœtus avec fixation de toxogénine dans les cellules encéphaliques.

Mentionnons aussi les intéressantes expériences d’AcHarD et FLANDIN qui, faisant l'extrait cérébral du cerveau de cobayes morts d’anaphylaxie aiguë, ont constaté que cet extrait est toxique, alors que l'extrait cérébral de cobayes normaux ne possède aucune toxicité.

Dans l'excellente analyse qu’il a donnée de l’anaphylaxie, Dorrr discute avec soin cette question de l’apotoxine, et il arrive à une conclusion presque nécessaire ; à savoir que l’hypothese la plus simple est que l’anaphylactogène (c’est-à-dire la toxogénine) se combine avec l’antigène pour donner un nouveau poison (anaphylaktisches Gift), lequel serait, dans la terminologie que j'ai proposée, l’apotoxine. Il rappelle les expériences de FRIEDBERGER sur la

ANAPHYLAXIE IN VITRO 173

déviation du complément dans l’intoxication anaphylactique, et conclut que la preuve qu'il y a un poison anaphylactique est donnée.

Quant à savoir si ce poison anaphylactique, ou apotoxine, est unique ou multiple, il ne se prononce pas. Il fait cependant remarquer que la rapidité avec laquelle se rétablissent les animaux anaphylactisés, lorsqu'ils passent en quelques minutes d'un état très grave à un état voisin de l’état normal, ne ressemble aucunement aux modes d’intoxication par la plupart des poisons. D’ailleurs diverses expériences, sur lesquelles je ne puis insister, font supposer que cette apotoxine est trés fragile, et disparait trés vite aprés quelle a été formée. (Voir entre autres une note toute récente de R. Turro et P. Gon- ZALES. )

En tout cas la théorie d’une toxogénine produisant par sa combinaison une apotoxine, théorie que j'ai formulée en 1907,

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174 L’ANAPHYLAXIE

semble aujourd’hui bien solidement établie, | et universellement adoptée.

Nous verrons plus loin qu’il existe une M

étroite relation, presque une identité, entre l’apotoxine et [la précipitine (FRIEDBERGER). Quoi qu’il en soit, les dénominations de toxogénine et d’apotoxine semblent absolu- | ment justifiées ; car elles rendent compte — nettement des phénomènes essentiels de V’anaphylaxie par leur terminologie même.

RAPPORTS DE L’ANAPHYLAXIE AVEC LA FORMATION DE PRECIPITINE ET LA DEVIATION DU COMPLEMENT.

Quoique cette question soit d'origine toute récente, elle compte déjà un très grand nombre de travaux. Mais on n’entrera pas ici dans tous ses détails ; car elle ne semble pas résolue encore, et elle est en voie d’étude. Il ne semble pas d’ailleurs qu’elle ait toute l'importance que les auteurs allemands semblent lui attribuer,

FRIEDBERGER a soutenu que la réaction anaphylactique était analogue à la réaction de précipitine. Doerr et Russ, FRIEDEMANN, et surtout FRIEDBERGER et Hartocu, dans un travail très étendu, ont insisté sur cette relation.

que la réaction de précipitine. De 1a on

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176 L’ANAPHYLAXIE

Cette réaction de la précipitine estw comme on sait, intimement unie a la disparition de l’alexine (ou complément) dans les sérums. Les sérums dépourvus d’alexine ne sont plus précipitants. Or, comme l’a montré Friepemann, dans l’anaphylaxie — des lapins contre l'injection d’hématies, le complément a disparu, en même temps À

peut inférer que les trois phénomènes, anaphylaxie, réaction de précipitine, et.

déviation du complément, sont liés l’un à l’autre par un lien causal.

Chez les lapins, immédiatement après — l'injection déchainante, l’alexine disparaît (ou diminue), et cet état persiste pendant une vingtaine de minutes. D’après SLEEswic l’alexine ne disparaît que plus tardi-— vement. |

Un autre fait résulte des expériences de FriepgerGer et HarrocH, c'est que dans l’anaphylaxie passive la déviation du com- l plément est (colossalement) plus marquée“

ANAPHYLAXIE ET PRÉCIPITINE 177

que dans l’anaphylaxie active, alors que cependantles phénomènes anaphylactiques sont plus intenses après anaphylaxie active qu'après passive. Aussi FRIEDBERGER et Har- Tocu en ont-ils conclu que la disparition du complément, quoique en rapport avec l'anaphylaxie, n’est pas la cause même des phénomènes anaphylactiques.

F'RIEDBERGER ef Harrocu ont alors cherché à empêcher la déviation du complément, et ils ont employé la méthode des injections salées. Avec des doses faibles le résultat a été nul; mais avec des doses très fortes (c’est-à-dire 4%, 1°°,5 et 2° de solution de NaCl, saturée, a des cobayes de 200 à 280 grammes), il n'y avait plus d’anaphylaxie.

Cette expérience est tout a fait positive ; mais il me parait assez téméraire d’en conclure que l’absence d’anaphylaxie soit due à ce que l’alexine n’ait pas disparu. En effet l'injection de cette forte dose de NaCl (05,25 par kil.) est suffisante pour changer

Ricuet. — Anaphylaxie. 12

notablement toutes les réactions chimiques, délicates, de l’organisme. Alors simultanément elle agira sur la disparition de l’alexine et l’anaphylaxie, mais sans qu'il soit nécessaire d’imputer l'absence d’anaphylaxie à la persistance de l’alexine. Ce semble être aussi l’opinion de BESREDKA."

SLEESWIG à aussi très nettement établi que, dans la séro-anaphylaxie, l'injection déchaînante entraîne toujours, en même temps que l’anaphylaxie, la disparition du complément ; et 1l rapporte ses expériences de 1909 qui, selon lui, avaient démontré le fait avant les expériences de FRIEDBERGER.“ (D'ailleurs cette question de priorité est fort obscure el d’assez médiocre intérêt.)

Le rapport entre l’anaphylaxie et la formation de la précipitine n’est pas douteux, comme l'ont montré les expériences de Scoor. Sur trente lapins observés, la relation était étroite entre l'intensité de l’ana-M phylaxie et l'intensité de la réaction précipitante.

ANAPHYLAXIE ET PRÉCIPITINE 179

Beaucoup d’objections ont été faites à l'hypothèse de FRIEDBERGER que l’anaphylaxie était due à la formation d’une précipitine in vitro ; mais elles ont été, au moins partiellement, dissipées par les observations importantes de Dorrr et Russ, et surtout de Doerr et Moxpovan établissant que les méthodes jusqu'à présent adoptées pour la constatation d’une précipitine étaient imparfaites. Ils concluent :

1° Que, lorsqu'il y a dans un sérum de faibles quantités de précipitine, on ne peut la déceler par les méthodes ordinaires, de sorte qu on a le droit de révoquer en doute les observations dans lesquelles on a cru trouver à un sérum non précipitant des propriétés anaphylactisantes (par anaphylaxie passive).

2° Que, dés qu’il y a une réaction précipitante, même très faible, on peut voir une - anaphylaxie passive et en même temps la disparition du complément.

3° Qu'on peut observer sur le cobaye

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180 L’ANAPHYLAXIE

comme sur le chien l’anaphylaxie apres” injections d’hématies. Il ya identité entre l'action cytotoxique des sérums et l’anaphylaxie. | |

Le point important de ces recherches c'est l’étude directe du précipité obtenu.

Doerr et Russ avaient montré que ce précipité est toxique. FRIEDBERGER, en traitant ce « précipité par du sérum de cobaye riche.

en complément, a pu en extraire un produit toxique (sans l'isoler, bien entendu), — en solution dans le sérum, produit qu'il appelle anaphylatoxine, qui provoque la mort du cobaye, avec tous symptômes de l’anaphylaxie aiguë.

(En somme l’anaphylatoxine de Frirp- BERGER semble être identique à ce que j'ai appelé l’apotoxine.) ]

En même temps le complément mis en” contact avec le précipité (de précipitine) disparaît, de sorte que pour FRIEDBERGER l'explication est la suivante. Le précipité qui se forme, mis au contact du sérum"

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ANAPHYLAXIE ET PRÉCIPITINE 181

chargé d’alexine, est le générateur de l’anaphylatoxine.

Ainsi, d’après lui, la réaction anaphylactique exige trois facteurs : la substance précipitante (fournie par l’antigène), la substance précipitée (fournie par le sérum antigénique), le complément (fourni par le sérum normal). Nous reviendrons sur ces faits quand nous étudierons la théorie de Vanaphylaxie.

En tout cas, il paraît bien probable qu'il ne faut pas généraliser sans quelque réserve. Il est vraisemblable que l’anaphylaxie du cobaye, celle du lapin, celle du chien, ne se produisent pasdans les mêmes conditions, et que les réactions sont différentes. Les réactions précipitantes sont extrêmement nettes sur le lapin, et pourtant les phénomènes anaphylactiques sont bien moins intenses que sur le chien, alors que sur le chien les réactions précipitantes sont nulles ou à peine appréciables.

Notons d’ailleurs que, d’après Brepz et

182 L’ANAPHYLAXIE

Kraus, les réactions du cobaye à l’apotoxine, ou précipitine (anaphylatoxine de FRIEDBERGER), ne sont pas assimilables à l’anaphylaxie classique. L’apotoxine (ou précipitine) produitla mort par des coagulations fibrineuses, avec amas d’hématies agglutinées : elle conserve son action méme chez les animaux atropinés, tandis que dans l’anaphylaxie classique (du cobaye) l’atropine empêche la mort. Brepz et Kraus concluent en disant que la précipitine de.

FRIEDBERGER et les sérums hétérogènes ne produisent pas l’anaphylaxie.

Toute cette question, très difficile, est.

encore dans la période d’étude. C'est.

intentionnellement que je l'ai très sommairement exposée.

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ANTI-ANAPHYLAXIE.

C’est à Besrepka que l’on doit les notions les plus importantes sur l’anti-anaphylaxie, qu’il a spécialement étudiée avec persévérance et succès. Avant lui, cependant, Rosenau et Anperson avaient découvert ce fait fondamental qu'on peut protéger des cobayes contre les accidents anaphylactiques en injectant l’antigène (sérum de cheval) à doses répétées et massives dans le péritoine.

Mais l'injection péritonéale, au moins chez les cobayes français, est infidèle, alors que, par l'injection intracérébrale, les résultats sont réguliers et nets. Besrenka est ainsi arrivé à constater les faits suivants, de très grande importance.

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Une injection seconde de sérum, faite.

avant l'expiration du délai de 12 jours, est inoffensive, et, de plus, vaccinante, c’est-adire que le cobaye qui avait été sensibilisé

par une première injection préparante, ne“ succombe plus à l'injection seconde, déchainante, faite dans le cerveau. Cette immu i nité anaphylactique s'établit très vite ; dans. certains cas, au bout d’une heure et demi elle fut déjà obtenue. Par conséquent Tin jection péritonéale protège contre l’injection intracérébrale. Dans un autre mémoire; Besrepka et STEINHARDT, revenant sur « ces faits, ont bien établi que l’immunité anti-anaphylactique (conférée par une in- — jection faite dans la période préanaphylactique) peut persister pendant trois mois.

Ni le cerveau, nile foie, ni la rate, ni le. i sérum ne peuvent transmettre cette immu- | 1 nité anti-anaphylactique (BEsREDKA). Ë |

Besrenka explique ces faits en supposant 4 que le cerveau de l’animal sensibilisé «| se désensibilise, de même que, dans. q

ANTI-ANAPHYLAXIE 185

. l'expérience de Wassermann et Takaki, le cerveau de cobaye qui a fixé la toxine tétanique et qui est traité par du sérum antitétanique perd sa toxine tétanique et se désintoxique.

Ces faits que BESREDKA a observés après l'injection déchainante cérébrale, Orro les a vus après l'injection déchainante souscutanée. Il a constaté qu’on peut faire cesser l’état de sensibilisation des cobayes, en leur injectant pendant la période préanaphylactique des doses massives ou répétées de sérum.

J'ai pu constater sur le chien quelque chose d’analogue à cette anti-anaphylaxie, mais par une méthode toute différente. Si à un chien anaphylactisé on fait l'injection déchainante de l’antigène en solution extrémement diluée, 0*,1 p. 1000, on n’observe pas ou presque pas d’anaphylaxie. Tout se passe comme si les premières parties de l’anügène injecté en quantité très faible avaient développé un état anti-anaphylactique. Mais

an.) à "PR » = +P “ ’

186 L’ANAPHYLAXIE

l'interprétation de cette expérience est assez délicate, et on pourrait l'expliquer .

par d’autres hypothèses que par celle de Vanti-anaphylaxie. |

BEsREDKA a fait aussi toute une série d’intéressantes expériences pour déterminer — l'influence de la chaleur sur les propriétés anaphylactisantes des antigènes.

Il a d’abord confirmé ce fait, que la chaleur n'empêche pas l’antigène sensibilisant d'agir, autrement dit que l’antigène est thermostable : il appelle sensibilisinogène © cet antigène qui est apte à sensibiliser les cobayes. Au contraire, ce même corps.

chauffé (à 96° pendant 20 minutes) n’a plus | d'action quand il est donné en injection « déchainante. (Cela a été confirmé par | Kraus et Voix.)

Besrenka interprète ces faits en disant que l’antigène est ala fois sensibilisinogène — et antisensibilisinogénique’. La chaleur ne

4. Ces mots me paraissent trop peu euphoniques pour qu'on puisse sérieusement songer à les maintenir.

ANTI-ANAPHYLAXIE 187

détruit pas le pouvoir sensibilisant, et détruit le pouvoir déchainant. D’autre part l'immunité anti-anaphylactique ne peut plus être conférée par le sérum chauffé à 96°.

Enfin, dans un dernier mémoire, BESREDKA revient sur cette double fonction, de sensibiliser et d’antisensibiliser, et il montre qu'elle appartient probablement à la même substance. En chauffant ou en diluant les sérums, on modifie l'intensité de l’une et l’autre fonction.

Outre cette anti-anaphylaxie due à l’injection de doses faibles, re/ractdé dosi, on a proposé diverses substances chimiques, dont, pour le dire tout de suite, l'efficacité ne paraît pas très grande. |

Cependant Nerrer a vu que l'injection ou Yingestion de chlorure de calcium, un à deux jours avant l'injection de sérum, diminue beaucoup la proportion des accidents sériques (maladie du sérum). Le médecin hollandais, Gewin, a eu les mêmes

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188 L’ANAPHYLAXIE

résultats. Mais on ne peut assimiler com- .

plètement les accidents d’une première injection de sérum à des accidents anaphylactiques, quoique l’analogie soit grande.

D'ailleurs, au point de vue expérimental, pour combattre l’anaphylaxie, le chlorure de calcium n’a d'effet qu’à dose extrémement forte, presque toxique. (Dans quelques expériences entreprises sur le conseil de Nerrer, je n’ai pu constater, même avec d'énormes doses de chlorure de calcium, la moindre diminution des phénomènes de prurit provoqués par la thalassine. Et le prurit de la thalassine est étrangement analogue à celui de l’anaphylaxie.) D'ailleurs la réaction anaphylactique est assez délicate pour que des actions chi-— miques variées la puissent facilement modifier. J'ai vu qu’une simple injection aqueuse, faite deux ou trois jours auparavant, di- — minuait beaucoup l'intensité de la réaction. © Il y aurait assurément des recherches à.

faire dans ce sens.

ANTI-ANAPHYLAXIE 189

Si la théorie d’Auer et Lewis était exacte, Yatropine empêcherait l’anaphylaxie, au moins chez le cobaye; mais ce n’est pas tout à fait le cas, même en se reportant aux expériences jusqu'ici publiées (14 mars 1910) d’Auer et Lewis.

Quant au chlorure de baryum, auquel Brevi et Kraus attribuent des propriétés anaphylactiques manifestes, il semble aussi que la question mérite d’être reprise ; car les sels de baryum sont des poisons si violents, qui agissent avec tant d'intensité sur l'organisme, et spécialement sur le système nerveux, quon ne peut pas les appeler vraiment des anti-anaphylactiques. Tout poison du systèmenerveux (comme l’éther et le chloral, dans l’expérience mémorable de Besrepka et Roux) sera par lui-même un anti-anaphylactique; mais je l’appellerais volontiers un pseudo-antianaphylactique ; il n'empêche l’anaphylaxie qu’en paralysant les réactions du système nerveux.

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ANAPHYLAXIE EN MÉDECINE.

1° Médecine légale‘. — Dès qu'on a reconnu la spécificité de l’anaphylaxie, on a pensé à utiliser cette spécification rigoureuse à la reconnaissance des liquides organiques à examiner. BESREDKA, UHLENHUTH, Tuomson, SLEESWIG, PFEIFFER ont exprimé presque simultanément cette idée, d’ailleurs très simple.

Les expériences tentées à cet effet, surtout par UncenauT et Hanpez, ont été très satisfaisantes. Même de minimes quantités d’un tissu ou d’un liquide organique injectées à un cobaye peuvent provoquer chez