TROISIEME PARTIE

LE CYCLOPROPANE

Comparé aux autres agents anesthésiques tous chargés d’inconvénients, d'accidents et de morts, le cyclopropane fait figure de roi. Il est né à son heure. Il était attendu. Les méthodes générales d’anesthésie créées pour des anesthésiques inférieurs avaient été perfectionnées au maximum; il en a bénéficié. Dès le début, il a été expérimenté par les plus grands anesthésistes américains avec les méthodes les plus modernes. Il ne nous. reste plus qu’à profiter de leur expérience et à suivre leur exemple.

Historique

John Snow, le premier et l’un des plus grands anesthésistes spécialisés, dont la mort prématurée en 1851 retarda pour plus d’une génération le progrès scientifique de l’anesthésie, fut un des premiers à entrevoir les dangers du chloroforme et à prouver la Supériorité de l’éther. Il ne méconnaissait pourtant pas les inconvénients de ce dernier, et toutes ses recherches furent orientées vers « l’anethésie idéale ». Il eut de grandes déceptions dans ses expériences sur l’amylène et le monochloréthyle. Peu avant sa mort, il écrivait dans son traité d’anesthésie :

« Il n’est pas douteux que parmi la multitude des nouveaux corps découverts chaque année par la chimie il s’en trouvera un prochainement qui s’affirmera supérieur à tous ceux qu'on a connus jusqu'ici. »

C'est à deux savants canadiens travaillant dans les laboratoires de pharmacologie de Toronto, qu’il appartenait de réaliser en 1928 la prophétie de John Snow.

Le professeur Henderson et son assistant G. Lucas étudiaient depuis longtemps les propriétés du propylène, lorsque Lucas eut le premier l’idée d’orienter leurs recherches de préférence sur son isomère le cyclopropane, isolé rour la première fois par Freund en 1882. |

Leur rapport préliminaire (la première communication sur l’anesthésie au cyclopropane) paru dans « Canadian Medicai Association journal» 1929, Tome XXI, pages 173-175, est conçu en ces termes :

« Depuis l’introduction de l’éther, du chloroforme et du protoxyde dans le royaume de l’anesthésie, les anesthésistes n’ont cessé de rechercher avec persévérance d’autres produits qui fussent capables d’atteindre le but désiré, sans s'accompagner de tous leurs inconvénients. Parmi les nombreux gaz expérimentés l'éthylène apparut d’abord comme le plus intéressant. Ensuite ce fut le propylène qui utilisé à petites doses en laboratoire nous sembla infiniment supérieur. Mais lorsqu'il fut produit industriellement, en obus, il présenta des propriétés toxiques qui jusque-là ne nous étaient jamais apparues. En recherchant la cause de cette toxicité imprévue l’un de nous eut l’idée qu’elie Sara être due au cyclopropane gaz isomère du propylène qui fréquemment apparaissait au cours de la préparation de ce dernier.

SEC ne fut pas notre surprise de constater dès les premières expériences que loin d’être toxique, il était incontestablement En anesthésique plus puissant que le propylène.

C'est de là que partirent nos recherches sur les propriétés du

cyclopropane, qui se montra un gaz anesthésique puissant, devant son inertie à sa constitution cyclique, et nous continuâmes nos expériences dans la joie d’avoir découvert un gaz capabie de produire l’anesthésie générale sans entraver aucune fonction physiologique. »

Lucas et Henderson continuèrent leurs expériences sur des chats et des lapins et aboutirent à des conclusions suffisamment bien établies pour permettre d'envisager un essai clinique.

Cependant les deux précurseurs canadiens continuaient à utiliser un gaz relativement impur et ils se heurtèrent à des difficultés matérielles de fabrication qui les empêchèrent de continuer leurs expériences sur l’homme.

Ce n’est qu’en 1930 que l’Ohio Chemical and Manufacturing Company réussit à produire une petite quantité de cyclopropane à l’état pur. C’est à un médecin anesthésiste américain : Waters, que revient le mérite d’avoir administré la première anesthésie au cyclopropane.

Dès le début il utilisa le cyclopropane en circuit fermé dans un appareil permettant l’absorption de l’anhydride carbonique, ce qui lui permit d'employer au maximum la faible quantité de gaz dont il disposait.

Dès l'été de 1034, il put produire un compte-rendu de plusieurs centaines de cas » (« The journal of the American Medical

Association », septembre 1934.) Depuis, les publications sur l’anesthésie au cyclopropane

abondent.

Aux Etats-Unis, les publications de Waters se succèdent. En janvier 1035, il publie dans « Anaesthesia and Analgesia » une étude comparative de 2.200 anesthésies au cyclopropane et 2.200 anesthésies à l’éther, pratiquées dans le même hôpital, par le même anesthésiste, pour les mêmes opérations.

Rovenstine, en 1935, publie ses premiers résultats d’anesthésie iu cyclopropane en chirurgie thoracique.

Au Canada, Harold R. Griffith, de Montréal, publie en 1934

dans le « Canadian Medical Association Journal » son premier compte-rendu de 350 .anesthésies ; en 1935, dans « Anaesthesia and Analgesia » il précise sa technique basée sur 1.108 Cas.

Raginsky et Bourne dans « Canadian Medical Association Journal » de novembre 1934 publient les résultats de leur expérimentation sur l'animal et concluent à l’absence complète de toxicité du cyclopropane. |

En Angleterre, Robotham et Magill furent les premiers à utiliser le cyclopropane qu'ils appliquèrent d’abord à la chirurgie thoracique pour laquelle ils utilisaient auparavant le protoxyde d'azote. |

Très rapidement ils en étendirent les indications à la chirurgie générale et l'utilisent aujourd'hui presque exclusivement, depuis que l’industrie chimique britannique a réussi à produire un cyclopropane pur d’un prix de revient inférieur à celui du cyclopropane américain.

En Allemagne, Killian (« Zentralblatt », juillet 1936) ; en Amérique du Sud, Celagno (Bol. y Trabajos de la Soc. de Cir. de Buenos-Ayres, 17-7-35), furent enthousiasmés par cette nouvelle méthode. En France, Amiot, suivant les indications de Waters, a été le premier à utiliser le cyclopropane à l’aide d’un appareil volumétrique, dont nous indiquerons plus loin le principe.

Bref, depuis les premières publications de Waters, et malgré les grandes difficultés rencontrées au début pour se procurer le nouveau gaz, la vogue du cyclopropane a été extrêmement rapide et nous sommes persuadés qu’elle s’étendra encore.

ETUDE PHARCAMO-DYNAMIQUE

Le cyclopropane : C°H° ou triméthylène appartient à la série

des carbures alicyliques.

Les carbures cycliques saturés dont le cyclopropane

GET CH ee l est le plus simple, furent les derniers connus CH?

L’hydrogénation des carbures aromatiques conduisit au cyclohexane. Markownikow reconnut qu'il formait avec le cyclopropane une partie notable des pétroles caucasiens. L'opinion était alors établie de l’inaptitude du carbone à former d’autres cycles qu'à 5 ou 6 chaînons. En 1881 Markownikow réalisa le premier cycle en C* et Freund en 1882 obtint le cyclopropane. Sa méthode était l'extension de celle de Wurtz, le Sodium effectuant la cyclisation d’un dérivé dibromé aux extrémités :

CHF Br CH2 CH + Na —© : NaBr + cH<T l CH?Br CH2

Depuis, on connaît de très grands cycles à 15 et 17 carbones. Ces mégacycles ont été obtenus, au cours des dernières années, par Ruzicka.

Si les carbures alicycliques saturés se rapprochent des carbures aliphatiques saturés par la structure et montrent une tendance réactionnelle assez faible, il faut néanmoins discerner deux groupes. Dans les cycles à 3 et 4 chaînons, la difficulté d'obtention des composés est grande. Une fois formés, ils sont d’une instabilité non moins notoire.

Dans les cycles à plus de 6 chaînons, la stabilité conserve, au contraire, une valeur sensiblement constante.

Le cycle en C*, dont le cyclopropane est le type, sera donc le plus difficile à créer, et le plus difficile à stabiliser. Nous allons le constater en étudiant les modes de préparation et les propriétés de ce carbure.

Préparation

La matière première est toujours le 1-3 dibromopropane. On ne réalise plus la cyclisation par le sodium, l’usage du zinc a prévalu dès 1887 :

CH?Er BASE CH 1 + Zn—> ZnBr + cr << |

CH?Br ” CHZ En présence d'alcool éthylique, il se forme de l’hyrogène qui sert d’intermédiaire dans la réduction. Le ballon est surmonté

d’un reflux, et le tube à dégagement est suivi d’une série d’appa: reils de condensation refroidis dans la glace. Ces pièges permettent la séparation des dérivés bromés qui accompagnent le gaz cyclopropane. Tous ces dérivés halogénés ont, en effet, un point d’ébullition bien supérieur à +40° et sont, par conséquent, arrêtés, tandis que l'hydrogène et des hydrocarbures comme le propène (E=48°), le propane (E=44°,5), peuvent souiller le produit. Le gaz est desséché dans une colonne à CaCË. Une colonne de charbon activé, refroidie par une circulation d’eau, retient les dernières traces des dérivés bromés. Tautz et Winkler ont apporté une amélioration en substituant l'alcool amylique à l’éthanol. Ils obtiennent ainsi un produit plus pur.

Les autres méthodes se ramènent à des variantes, et l’indigence des procédés mis en œuvre pour fermer le cycle en C° témoigne de la tension considérable qu’il faut imposer au système pour dévier les valences de leur position normale.

Purification

Une ancienne méthode est due à Gustavson. On fait barboter le cyclopropane dans le brome, où il forme d’abord un dérivé de substitution, le bromocyclopropane (E=—164°,s), puis par contact prolongé, le 1-2-dibromopropane, avec ouverture de la chaîne (E=—140°).. Ce mélange est aisément fractionné. En traitant le bromocyclopropane bien pur par le zinc en milieu alcoolique, on obtient du cyclopropane pur. On rejette néanmoins la fraction de tête qui contiendrait le propène s’il subsistait du 1-2 dibromopropane,

Cette méthode détournée a perdu son intérêt. Il suffit, en effet, que la matière première, le 1-3 dibromopropane, soit bien exempte à l’origine de l’isomère 1-2 pour éviter la formation de quantités notables de carbures éthéniques. La rectification

préalable est d’ailleurs aisée, les points d’ébullition étant aussi nettement différents

1-2, dibromopropañe.:..:....,.11u1..: E=140° 1-3 dibromopropane ................ E=167° Bromocyclopropane ................. E=:164°,5

Les autres méthodes de purification sont peu efficaces en raison du peu de stabilité du produit. Mis en contact avec des réactifs absorbants quelque peu énergiques, il se décyciise. Nous verrons l'effet du permanganate employé par la plupart des anciens auteurs pour éliminer les carbures éthéniques. La méthode physique d'absorption par le charbon est, par consequent, la meilleure actuellement. Mais elle ne permet pas l'élimination de gaz tels que l'hydrogène et le propane. Aussi, la conduite même de la réduction par le zinc a-t-elle une importance : l'abandon des premiers gaz formés, la teneur faible en eau de l’alcool employé, l’arrivée lente et continue du mélange dibromopropane et poudre de zinc sont autant de facteurs de réussite.

Propriétés physico-chimiques

Le cyclopropane est un gaz facilement liquéfiable, qui bout à 34°, sous la pression ordinaire. Il est plus lourd que l'air. La densité de sa vapeur, 1,45, est très légèrement inférieure à celle du gaz propane. Son odeur est agréable. Elle rappelle l’odeur douceâtre du chloroforme et l’odeur éthérée de l’éthy-

lène.

La chaleur produit l’isomérisation du cyclopropane en pro-

pène :

| pe CH ne CH?-CH—CH?

réaction nette après 400°. Mais des traces d'eau et de métaux divisés (limaille de fer, mousse de platine) suffisent à catalyser la réaction et à l’amorcer, même à la température ordinaire. La conservation du gaz dans les tubes de fer n’aboutit-elle pas à la production de traces de propène, évitées avec tant de.soin au

a tIO00

cours de la préparation ? C’est pour cette raison que Îes producteurs le livrent maintenant dans des tubes d'aluminium.

Le cyclopropane est un composé dont la chaleur Ve combustion est élevé. Mélangé d'oxygène en excès, sa combustion est complète :