I. — LA FOLLICULINE

La folliculine est un principe de nature hormonale dont la propriété physiologique est de faire apparaître les phénomènes de la phase folliculaire et de l’œstrus ou rut chez la femelle impubère, la femelle sénile ou la femelle adulte ovariectomisée. C’est la découverte par Allen et Doisy en 1923 du test qui porte leur nom, qui a permis dans la suite l’isolement de la folliculine. Frank (1921) et Courrier (1924) l’avaient respectivement mise en évidence physiologiquement dans le liquide folliculaire de l’ovaire. Ascheim et Zondek à leur tour, en 1927, mirent en valeur le pouvoir œstrogène de l’urine de femme enceinte, ce qui ne pouvait manquer de faire assimiler ce principe au-principe œstrogène du follicule. Doisy, Veler et Thaya (1929) obtinrent, à partir des urines gravidiques, les premiers cristaux de folliculine dont ils fournirent les propriétés physiques et chimiques. Presque simultanément Butenandt, Laqueur, Dingemanse isolèrent également la folliculine par d’autres procédés et donnèrent sa formule brute C:SH220°, formule admise ensuite par Doisy. Quelques mois plus tard, Marrian isolait une seconde hormone œstrogène cristallisée dans l’urine des femmes enceintes, celle-ci de formule C#H°*0?, ne différant de la folliculine que par la présence d’une molécule d’eau, d’où son nom provisoire d’hydrate de folliculine.

Zondek, en 1931, montra que l’urine de jument gravide contenait 250 fois plus de folliculine que celle de femme enceinte et Girard trouvait bientôt un procédé industriel d’ex-

traction de cette folliculine. Ce même auteur montrait, d’autre part, qu’à côté de cette folliculine existait dans l’urine de jument gravide d’autres substances œstrogènes : équiléine et hippuline de formule C1#H%0O?, et équiléinine de formule C#H#O0?, tous ces corps ne différant des précédents que par des modifications des liaisons sur les plans secondaires du noyau principal tétracyclique. Schwenck et Hildebrandt, enfin, en hydrogénant partiellement la folliculine, c’est-àdire en transformant sa fonction cétone en fonction alcool, obtinrent la dihydrofolliculine de formule C:*H20? qui, administrée per os, se montra aussi active que la folliculine en injection huileuse unique et, chez la rate adulte castrée, par la voie parentérale, 4 à 8 fois plus active que cette même folliculine. En traitant une tonne et demie d’ovaires de truie, Doisy obtenait pour terminer une substance œstrogène sous forme d’un corps bromé benzoïlé dont le dérivé hydrolysé et la fraction active obtenue ainsi sous forme d’un composé blanc fondant à 171 degrés se montra semblable à la dihydrofolliculine. Doisy en conclut que c'était la dihydrofolliculine qui existait normalement dans l'ovaire où, cependant, elle pouvait être mélangée avec la folliculine.

Ainsi, il n’existe pas une folliculine, mais un groupe de folliculines :

— la folliculine originelle ou wæstrone, trouvée dans les urines de femmes et de juments gravides et dont l’activité est de 40.000 U.I., celle de son benzoate étant de 10.000 unités environ ;

— l’hydrate de folliculine ou corps de Marrian ou œæstriol, beaucoup moins active, également rencontrée dans les urines de femmes enceintes et dans le placenta, dont l’activité est de 75 à 200 US. par mgr.;

— Jes trois corps extraits par Girard des urines de juments gravides ;

— la dihydrofolliculine enfin, d’origine ovarienne, dont l’activité serait de 25.000 U.S. par mgr., celle de son benzoate étant de 12.500 US.

Ce qui caractérise ces corps, c’est leur activité œstrogène

à des doses voisinant parfois le millième de milligramme. Cette activité œstrogène appartient d’ailleurs à d’autres substances que les dérivés phénanthréniques, comme le dipropylbenzanthracénediol et d’autres substances non phénanthracéniques (Dodds et Cook, Polonowski).

Il y a loin de ces notions nouvelles à la conception initiale des hormones entités chimiques spécifiques, telles que les concevaient Bayliss et Starling, ainsi que Gley. On en arrive ainsi à la notion d’hormone propriété physiologique. La notion de spécificité n’en est pas pour cela ébranlée, du fait de la constatation d’autres substances ayant les mêmes effets que les corps naturels. Le fait d’extraire par de nombreuses opérations ces corps des urines ne permet pas, d’autre part, de conclure à l’existence dans les gonades ou le milieu intérieur des substances ainsi obtenues. Nous ne savons pas quelle correspondance existe entre le produit endocrinien tel qu'il naît dans la glande, les hormones extraites de cette glande stabilisée et les hormones extraites des urines. D’ailleurs, nous le verrons, la folliculine n’est pas produite exclusivement par l’ovaire où ses éléments producteurs paraissent être les cellules de la thèque interne (Aschheim et Zondek, Moricard), plutôt que celles de la granulosa ; mais elle peut l'être également par le corps jaune et par le placenta, pour ne parler que des tissus endocriniens avérés. On admet sans preuves certaines que l’œstradiol est formé par l'ovaire alors que l’œstrone serait au moins en plus grande quantité que l’œstradiol sécrétée par le placenta.

Ce qui importe en fait dans l’hormonothérapie (ou ce qu’on est convenu d'appeler ainsi à l’heure actuelle), ce n’est pas tant la spécificité de la folliculine employée que son activité. Qu'importe l’origine de la substance ou sa nature, c’est son effet sur le terrain réactionnel, sur les organes effecteurs qui est spécifique. C’est par rapport à cet effet sur les organes sur lesquels elle exerce son action que la folliculine reste une hormone spécifique.

Au cours de notre pratique, nous avons employé exclusivement la dihydrofolliculine sous forme de benzoate de dihy-

drofolliculine qu’on trouve dans le commerce en solution huileuse contenant par ce. 250, 1.000, 10.000 ou 50.000 U.I, soit 0,025 mgr., 0,1 mgr., 1 mgr. et 5 mgr. Ainsi peut-on avec facilité injecter des doses allant de 50 à 100 unités jusqu’à 50.000 et davantage si c’est nécessaire. Nous avons utilisé également dans certains cas une solution de dihydrofolliculine à prendre per os, solution qui contient 10.000 unités ou 1 mgr. pour 10 cc.; nous nous sommes servi également en applications locales d’une pommade, dont la destination initiale était d’ailleurs tout à fait autre (destinée à traiter l’hypertrichose de la femme), pommade renfermant 250 U.I par gramme d’excipient, donc assez fortement concentrée.

Notons que le benzoate de dihydrofolliculine en injections présente l'avantage d’une action beaucoup plus prolongée du fait de sa faible solubilité en milieu aqueux. L'organisme le reprend peu à peu dans son véhicule huileux et sa mise en circulation est ainsi, au moins en principe, relativement lente et progressive. Mais surtout, avant de pouvoir être utilisé par les tissus, ce benzoate de dihydrofolliculine doit être saponifié : la molécule est sectionnée en acide benzoïque qui se détache et dihydrofolliculine qui est libérée progressivement. Ainsi est réalisée dans la mesure du possible une imprégnation relativement douce et prolongée se rapprochant de l'état physiologique.

Il. — LA LUTEINE OÙ PROGESTERINE

La nature endocrinienne du corps jaune a été démontrée par Ancel et Bouin. Weishert, en 1928, prépara un extrait aqueux de corps jaune dont l’activité était incontestable et Corner et Allen, en 1929, démontrèrent son action sur la nutrition et l'implantation de l’œuf. En même temps, Brouha et Simonnet confirmaient la notion apportée par Weishert de la nécessité, pour obtenir un effet sur le tractus génital, de faire précéder l’action de l'hormone du corps jaune par celle de la folliculine. Les travaux physiologiques de Hisaw (1930) ont montré l’action inhibitrice de cette hormone sur le mus-

cle utérin.

Mais ce n’est qu’en 1935 que presque simultanément la progestérone fut obtenue à l’état cristallisé par Butenandt, puis par Fels et Slotta en Allemagne, Hartmann en Suisse, Allen et Wintersteiner aux Etats-Unis, Penau en France. C’est une dicétone non saturée, de formule brute C?H*°0?, qui possède intact le noyau tétracyclique du cholestérol dont elle dérive. On en connaît deux formes, qui sont en réalité les aspects cristallographiques différents d’une même substance.

L’extraction de la progestérone à partir du corps jaune est très onéreuse, mais sa synthèse devait bientôt être réalisée (Butenandt et Fernholz). Cette synthèse fut obtenue à partir de nombreuses substances :

— à partir d’une substance physiologiquement inactive, le prégnandiol, qu’on trouve dans l’urine des femmes enceintes et qui semble la forme d'élimination combinée à l’acide glycuronique de l’hormone du corps jaune (Venning et Browne);

— à partir d’un stérol végétal extrait de la graine de soja, le stigmastérol ;

— enfin, dans la suite, Girard obtint la progestérone à partir du cholestérol lui-même, substance beaucoup moins coûteuse.

L’hormone synthétique a la même action sur l’utérus de la femme castrée que l’hormone extractive (Kauffmann). Notons que le corps jaune, comme l’a montré Butenandt, contient une série de dérivés de la progestérone, ne différant que par stéréo-positions mais ne possédant à aucun degré son action (alloprégnenolon, prégnandiol, alloprégnandiol). L’hormone lutéinique est en effet, au contraire de la folliculine, la plus spécifique des hormones génitales. Elle rentre strictement dans les canons des conceptions primitives des hormones substances chimiques spécifiques. La plus légère modification dans sa formule la rend absolument inactive.

La progestérone existe dans le commerce sous deux formes : une forme extractive et une forme synthétique, dosée en mgr. et dont l’avantage réside essentiellement dans sa production possible avec un prix de revient infiniment moin-

dre. L’U. I. correspond à 1 mgr. d’hormone pure. Il existe une unité physiologique, l’U.L. de Corner et Allen, qui est la plus petite quantité de progestérone qui, administrée en cinq fois cinq jours de suite provoque au sixième jour chez une lapine adulte castrée de 3 à 4 kg., après le rut déclenché par la folliculine, une prolifération endométriale identique à celle constatée au huitième jour de la grossesse.

Quelle est la quantité de progestérone nécessaire pour neutraliser une molécule de folliculine ? Courrier, étudiant quantitativement l’antagonisme de ces deux hormones cristallisées, a constaté qu’il fallait 32 molécules de progestérone pour neutraliser, sur l’utérus de la lapine castrée, une molécule de folliculine. Il semble d’ailleurs que ces écarts ne soient pas les mêmes dans la clinique humaine (Guy-Laroche).

Comme la folliculine, la progestérone injectée en quantité élevée peut freiner l’hypophyse, et ce résultat a pu être obtenu dans un but thérapeutique chez la femme ménopausée par Guy-Laroche, Simonnet et Bonpart, qui ont constaté parallèlement la diminution du taux de l’hormone gonadotrope éliminée dans l'urine.

Quant aux doses de progestérone à employer dans la thérapeutique, il semble qu’elles puissent être d'emblée plus élevées que celles utilisées au cours des traitements par la folliculine et qu’on puisse facilement injecter pour commencer des doses de 2 à 5 mgr.