II. — HORMONES HYPOPHYSAIRES GONADO-STIMULANTES ET PROLANS

Comme l’a écrit Collip, il est impossible d’affirmer avec un certain degré de certitude le nombre de principes actifs élaborés par le lobe antérieur de l’hypophyse. Même lorsque des effets physiologiques spécifiques sont produits par certains extraits, il faut toujours garder à l’esprit l’idée que les processus extractifs ont pu altérer l'hormone ou les hormones naturelles, et qu’ils ont pu produire des artéfacts ayant

des propriétés hormonales, mais ne représentant pas nécessairement des substances libérées normalement par la glande in situ. Le biologiste qui essaie de purifier les principes actifs des glandes endocrines est dans la nécessité d'utiliser des réactifs variés et, même lorsque ceux-ci sont des produits plus ou moins inertes, il ne peut pas être sûr que le produit final obtenu représente le principe actif tel qu'il existe et fonctionne chez l’animal vivant.

Depuis 1928 et la découverte dans les urines de femme enceinte des principes gonadotropes par Ascheim et Zondek, les auteurs se sont divisés en plusieurs groupes quand il s’est agi d'interpréter les résultats de l’étude expérimentale de l’hypophyse dans la vie génitale. Alors que certains auteurs admettent trois et même quatre hormones de l’hypophyse, d’autres, à la suite d’Ascheim et Zondek, et c’est à ce groupe que se rattachent la plupart, en reconnaissent deux, les hormones gonadotropes À et B. Cette question s’est d’ailleurs trouvée compliquée du fait de l’existence de substances gonadotropes des urines de femmes enceintes, les prolans, dont on a discuté l’origine placentaire ou bien hypophysaire.

La dualité des hormones gonadotropes hypophysaires repose actuellement sur plusieurs faits essentiels que nous allons rapidement exposer et dont nous discuterons ensuite la valeur. Brindeau et M. et H. Hinglais, Léonard et Smith, Evans ont montré de façon indéniable que certaines urines de femmes castrées ou ménopausées semblaient ne contenir que le principe folliculino-stimulant A alors que les urines de certaines femmes atteintes de môle hydatiforme ne renfermaient que du prolan B. Mais surtout Fevold, Hisaw et Léonard en 1931 ont cru séparer par la pyridine, dans les extraits totaux de préhypophyse, une hormone de stimulation folliculaire et une hormone lutéinisante. La première serait hydrosoluble et la deuxième presque insoluble dans l’eau. La gonadostimuline B serait sans action sur l’animal infantile qui n'aurait reçu au préalable des injections de principe À (Fevold et Hisaw, Hellbaum et Hertz), le cycle ovarien normal réclamant pour ces auteurs l’action conju-

guée et successive des deux principes À et B, aussi bien pour À que pour B.

Il est à noter toutefois que même dans les extraits les plus purs d’hormone A existe une certaine quantité d’hormone B et que les extraits très purifiés apparaissent pratiquement sans action à défaut d’une certaine quantité d’hormone B, la formule du mélange actif variant d’ailleurs avec l’espèce. Ces ordres de faits s’appliquent aussi bien à l’hormone B qu’à l’hormone A.

Les substances gonadotropes de l’urine seraient également au nombre de deux. Le prolan qu’on trouve dans les urines de femmes castrées ou ménopausées, dans les cas de grossesse où de néoplasme ou même dans les urines normales, a peut-être selon les cas une origine double : origine hypophysaire, et son identité avec la gonadostimuline A paraît alors probable ; origine placentaire, et c’est un fait certain au moins dans la grossesse. C’est à cette seule origine placentaire d’ailleurs que doit être rapporté le prolan B qui n’existe dans le sang et les urines que chez les femmes enceintes ou atteintes de môle hydatiforme (Philip, Collin, Aron).

Y a-t-il identité entre prolans et gonadostimulines hypophysaires ? On pense généralement qu’ils sont différents (Reichert et ses collaborateurs). Leurs effets expérimentaux ne coïncident pas exactement. Il semble en particulier que le prolan, pour agir avec efficacité, ait besoin d’être activé par le lobe antérieur de l’hypophyse. Cette activation est extrêmement marquée, tellement qu'Evans, après avoir cru qu'il s’agissait d’un effet de l’hormone de croissance, a rapporté cette action à l’activité d’une hormone spéciale, dite facteur synergique. Ce facteur synergique reste pour la plupart des auteurs très problématique. Fevold et Hisaw expliquent cet « augmentation effect » comme relevant seulement de la gonadostimuline À de l’hypophyse ; le prolan est pour eux un mélange de substances A et B où la teneur en B est très supérieure à la teneur en À ; de ce fait l'injection de ce produit ne pourrait donner de résultat net que s’il est équilibré au préalable. De toute façon, la nature des hor-

mones gonadotropes et des prolans ne doit pas être absolument identique, car Collip a montré que chez l’animal les anti-hormones des hormones hypophysaires, par exemple, n’empêchaient pas l’action du prolan et que les anti-hormones du prolan n’empêchaient pas l’action des hormones hypophysaires ; les réactions d’immunité de ces deux groupes d'hormones sont donc rigoureusement spécifiques.

Toutes ces questions sont en fait loin d’apparaître comme réglées. C’est pourquoi Maranon, plutôt que de parler d’hormones hypophysaires, parle d’activités hypophysaires, dans l’impossibilité où l’on se trouve d’affirmer qu’à chacune des actions corresponde une hormone distincte. Aucune hormone hypophysaire rigoureusement pure n’a pu être obtenue à l'heure actuelle ; on possède seulement des extraits relativement purifiés et qualifiés hormones du fait d’une action dominante (action gonadotrope, action thyréotrope, action somatotrope, etc). Tous ces principes semblent être de nature protéique, polypeptidique ou bien ils sont si intimement liés à ce support qu’ils ne peuvent en être séparés. Leur multiplicité repose avant tout sur leur obtention par des méthodes variées : les extraits acides sont très fortement folliculo-stimulants alors que les extraits alcalins sont très lutéinisants. Des pH différents sont-ils suffisants pour expliquer la prédominance respective de chacune des hormones dans ces extraits ? Aron considère la dualité des hormones gonadotropes comme non consacrée ; il pense que l’hormone gonadotrope, différente de l’hormone thyréotrope, par conjugaison avec celle-ci, donne peut-être l’hormone somatotrope. Il estime également avec Courrier que les effets folliculomaturants et lutéinisants s’obtiennent aussi bien avec l’un qu'avec l’autre des extraits considérés comme spécifiques, à condition d’injecter des doses appropriées et d’utiliser des animaux physiologiquement prédisposés à donner l’une ou l’autre des deux réponses.

Riddle et ses collaborateurs ont montré que l’étude systématique des hormones hypophysaires les plus pures quant à leur action gonadotrope, thyréotrope, galactogène et calo-

rique chez le pigeon, aboutissait à constater que ces produits n'étaient que des mélanges en proportions variées de substances donnant les effets précités. C’est ainsi que l’hormone thyréotrope du laboratoire de Collip contient de l’hormone gonadotrope et des traces de prolactine ; l’hormone lutéinisante d’Hisaw et son hormone folliculo-maturatrice ont les mêmes effets stimulants sur les testicules du pigeon et contiennent toutes deux de grandes quantités d’hormone thyréotrope. De ces expériences Riddle tire la conclusion qu’il n'existe qu’une hormone hypophysaire à activité plurivalente, peut-être un mélange d’agents divers juxtaposant leurs actions, exerçant les uns sur les autres des activités intensifiantes ou neutralisantes suivant leurs proportions réciproques, suivant l’action des hormones des autres glandes endocrines dont la sécrétion hypophysaire a excité la sécrétion. Des éventualités très différentes d’atténuation, de neutralisation et de renversement des effets des extraits hypophysaires ont été obtenus expérimentalement par Riddle : l’action de croissance de l’hormone somatotrope a pu être annihilée puis inversée par des doses de plus en plus élevées d’hormone thyréotrope. Or cet antagonisme n’est peut-être qu'apparent. Mac Dowell et Laanes ont obtenu chez des souris naines l'effet inverse par le même procédé. Ainsi apparaît l’importance considérable du terrain dans la réponse donnée à un même extrait, terrain qui est conditionné par l’équilibre endocrinien de l'individu. Selon l’âge, le sexe, l’état d'équilibre, les greffes hypophysaires, dont l’action ne dépend pas du donneur, aboutissent à des actions différentes, dépendant donc uniquement de l’état du receveur. Il en est de même pour l’emploi des extraits. Selon l’état du receveur, c’est telle ou telle hormone qui est utilisée. L’esprit ne peut manquer de s’insurger en effet contre la production par les deux seuls types de cellules hypophysaires d’une trop grande variété d'hormones, bien que Gley ait fait remarquer la multiplicité des fonctions dévolues au type unique des cellules hépatiques. Pour Rémy Collin, il semble plus logique que telle partie de la glande fabrique un produit poly-

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valent dont telle ou telle fonction peut être activée dans certaines circonstances, ce qui correspond à la séparation d’espèces chimiques à partir d’une molécule plus grosse dont certaines liaisons sont labiles. Ces produits complexes les chimistes les découpent en fractions qu'ils individualisent sous le nom d’hormones. Il est probable, écrit Collin, que les humeurs, le système nerveux renferment des produits endocriniens polyhormonogènes qui donnent lieu à des effets hormonaux quand certaines conditions se trouvent réalisées, notamment dans le milieu intérieur et au niveau des organes effecteurs. Tous les endocrinologistes ont présente à l'esprit la notion de l’activation de la progestérone par la folliculine par exemple. Les effets hormonaux ne sont pas inconditionnels, mais représentent un moment critique du transit et des transformations des produits endocriniens de l'organisme. Jores s’est même demandé si l’hypophyse ne fabriquait pas une préhormone, complexe chimique à potentialités multiples auquel l’action du système nerveux conférerait suivant les besoins de l’organisme la propriété d’être actuellement ceci ou cela.

La question de la sécrétion hypophysaire reste donc loin d’être résolue. Le taux d’absorption des hormones gonadotropes injectées influe d’autre part sur leur action. C’est probablement par action sur les tissus à l’endroit de l'injection que Maxwell en ajoutant du sulfate de zinc à un extrait non fractionné obtient une stimulation folliculaire pure.

Ainsi existe-t-il une multiplicité d'hormones hypophysaires et d'hormones gonadotropes en particulier, ou bien doit-on envisager l'existence d’un produit unique à activités multiples ? C’est à cette dernière conception que se rattache Moricard qui donne le nom de « mitosine » à ce produit, du fait de son action stimulante sur la karyokinèse des cellules, sur leur multiplication, sur l’activation de leurs fonctions (qu’il s’agisse des cellules séminales ou somatiques), action dont il fait la base des multiples activités apparentes de l’hypophyse.

Ceci dit il paraît un peu osé d’envisager une thérapeutique endocrinienne par les hormones gonadotropes. Cependant nous avons été amené à les introduire à diverses reprises dans le traitement de nos eczémateuses. Il est incontestable que cette entreprise ne partait pas toujours d'idées très précises, ou plus exactement qu’elle laissait trop planer un doute sur ses possibilités. Il n’en est pas moins vrai, et notre expérience le prouve, que ces hormones ont une activité incontestable et que leur emploi a été pour nous souvent utile et parfois nécessaire.

Nous n'avions pas, au moins en France dans le commerce, lorsque nous avons effectué nos recherches initiales, d'hormones gonadotropes d’extraction hypophysaire dont le prix de revient est d’ailleurs élevé. Il existe actuellement un produit français de cet ordre commercialisé. Nous avons utilisé :

— en premier lieu, et parce que la première mise à notre disposition, une hormone gonadotrope d’extraction urinaire obtenue par précipitation par l'acide benzoïque (Funk), à action polyvalente déclenchant à la fois le développement folliculaire, la maturation des ovocytes et la formation du corps jaune de l’ovaire chez la souris impubère, cette dernière action lutéinisante apparaissant cependant comme prédominante. Nous injections des doses de 20 unités tous les deux ou trois jours en injections intra-musculaires. Nous n’avons pas eu besoin d'utiliser les doses supérieures de 100 unités également mises à notre disposition ;

— dans la suite nous avons utilisé également une substance gonadotrope dont l'existence a été mise en évidence par Cole et Hart dans le sérum de jument gravide, substance introduite à ce moment dans le commerce. Cette hormone sérique paraît agir plus spécialement sur le développement folliculaire, cet effet étant conditionné d’ailleurs avant tout par l’âge des animaux injectés (Moricard). Cette action folliculo-stimulante est beaucoup plus nette que celle de l’extrait urinaire et elle a permis à Moricard de déterminer le déve-

loppement folliculaire au niveau de greffes ovariennes chez la femme. Cette substance gonadotrope se présente en ampoules dosées à 40 unités Evans (environ 160 U.S.) à injecter également par voie sous-cutanée ou de préférence intra-musculaire.