CHAPITRE LIT

LE MORRHUATE D'ÉTHYLE

Ce corps est constitué par les éthers éthyliques des acides gras contenus dans l'huile de foie de morue.

Il contient sous une forme injectable, la partie active de l'huile de foie de morue considérée au point de vue de la thérapeutique antituberculeuse : nous avons vu en effet que l’action favorable de cette huile sur la tuberculose semble bien être due aux acides non saturés qui cure dans sa composition.

C’est un corps stable et très pur que l’on obtient par distillation dans le vide. Il est très soluble dans l'huile, ce qui le rend très maniable.

N'insistant pas sur ses propriétés chimiques et physiques, nous exposerons plus longuement ses propriétés pharmaco-dynamiques, parce qu’elles sont la base de son action thérapeutique.

Pharmaco-dynamie. — Grigaut et Tardieu ont procédé à une série d'expériences sur les animaux pour les établir :

Deux chiens de 6 kilos ayant reçu, l’un 0 gr. 50 de morrhuate d’éthyle pur dans une veine, l’autre 10 centimètres cubes de la solution huileuse à 10 %, dans la tra-

Ta chée, n’ont présenté ni réaction immédiate ni troubles consécutifs dans les jours qui ont suivi.

Un autre chien de 6 kilos, ayant reçu dans la trachée 5 centimètres cubes du produit pur, et n’ayant présenté d’autres troubles qu’une toux légère pendant quelques minutes, a été autopsié le 9e jour. Tous ses organes étaient normaux, en particulier la trachée et le tube digestif ne présentaient aucune lésion.

Un lapin de 3 k. 500, a reçu 3 centimètres cubes du produit pur dans la veine marginale. Aucune réaction immédiate, mais le lendemain, l’animal a présenté un ædème considérable de l'oreille injectée, et cette irritation locale violente a abouti le & jour à une véritable sclérose de la moitié de l'oreille.

Ces expériences mettent en évidence la très faible toxicité du morrhuate d’éthyle.

D'autre part, les mêmes auteurs ont étudié les modifications du tracé carotidien après injection intraveineuse du produit.

Chez un chien de 5 kilos, chloralosé,une dose de un centimètre cube, pur, a eu: une action cardiotonique nette, : rapide et prolongée, comparable dans une certaine mesure à l’action des cardiotoniques usuels. Sur les tracés on constate la présence d’extrasystoles nombreuses, superposables à celles que l’on produit couramment avec la digitale.

Sur un autre chien ont été observés les effets de doses progressives du produit pur : 1/2 centimètre cube reste sans effet cardiotonique. L’excitabilité du vague est diminuée, l’excitation du bout périphérique du X déterminant

Pare

cependant encore l'arrêt du cœur à la division 6 1/2 du charriot de Gaiffe.

Une 2: injection, de 2 centimètres cubes, est suivie des mêmes constatations.

Une 3° injection, de 4 cc. (dose totale injectée : 6,5 cc.), détermine rapidement, en moins de une minute, l’apparition de l’action cardiotonique. L’excitabilité du vague est considérablement diminuée, mais le cœur s’arrête cependant encore quand on l’excite au moyen de l'appareil de Gaiffe, la bobine étant à fond de course.

Une 4° injection,de 10 centimètres cubes, amène la chute immédiate de la pression artérielie qui remonte progressivement et lentement. L'’excitabilité du vague persiste dans les mêmes conditions qu'après la précédente injection. Le morrhuate d’éthyle n’est donc certainement pas un poison du X comme l’atropine ou l’hyosciamine par exemple.

En quelques minutes apparaissent sur le tracé les signes de l’asphyxie, accompagnés d’une vasoconstriction très accentuée. :

Le produit n’est donc pas un poison cardiaque, mais un poison respiratoire.

D’autre part 16 cc. 1/2 ayant été nécessaires pour tuer un chien de 11 kilos, la dose mortelle est donc très élevée : 4 cc. 1/2 par kilogramme.

Ces expériences montrent que le morrhuate d'éthyle est un produit /aiblement toxique, doué d’une action cardiotonique nette. Son inocuité, même à forte dose, est à remarquer spécialement dans le cas de l'introduction par voie trachéale.

Anatomie pathologique. — MM. Caussade, Tar-

BR

dieu et Grigaut ont par ailleurs étudié expérimentalement les lésions anatomiques et histologiques survenant chez le chien immédiatement ou à brève échéance après l'injection intraveineuse de morrhuate d’éthyle et de morrhuate de soude.

Deux expériences ont été faites rigoureusement dans les mêmes conditions, l’une avec le morrhuate d’éthyle, l’autre avec le morrhuate de soude. Elles permettent d'établir une comparaison et un contraste net entre les lésions déterminées immédiatement par les deux produits,

Un chien pesant 13 kilogrammes, a reçu 1 gr. 41 de morrhuate de soude, par doses fractionnées,espacées et progressivement croissantes. Un autre chien, pesant 8 kilos, a reçu en une seule injection 10 grammes de morrhuate d’éthyle. Tous les deux ont été sacrifiés dans les mêmes conditions, après le même laps de temps, par l'injection intraveineuse de doses équivalentes de chloroforme.

Le chien injecté au morrhuate de soude a présenté des lésions intenses, étendues et généralisées aux deux poumons. r

Elles consistent essentiellement en une nécrobiose très prononcée avec thrombose discrète n’oblitérant pas complètement la lumière des vaisseaux. 6

Le chien qui a reçu 10 grammes de morrhuate d’éthyle a présenté au contraire des lésions pulmonaires tout à fait différentes,caractérisées par une éhrombose prédominante avec dilatation des capillaires et légères hémorragies. Quelques lésions épithéliales (desquamation et gonflement) sont très discrètes, rares et circonscrites, strictement localisées autour des thrombus.

De telles lésions ne sont évidemment pas spécifiques des deux drogues employées, mais elles s'expliquent aisément par la nature chimique des produits injectés : le morrhuate de soude en effet, est un savon, instable,à propriétés nécrotiques et lytiques ; le morrhuate d’éthyle au contraire est un éther stable.

Ces observations démontrent que le morrhuate d’éthyle, beaucoup plus maniable, est moins toxique que le morrhuate de soude : loin de déterminer les mêmes lésions destructives du poumon, il ne cause que des altérations vraiment minimes, à prédominance thrombosique.

Toutes ces expériences faites sur l’animal ayant démontré l’inocuité du morrhuate d’éthyle, il était permis d'essayer le produit suf l’homme. Toutefois avant de l’introduire dans la thérapeutique, Grigaut fit quelques expériences sur lui-même : il s’injecta successivement par voie sous-cutanée :

D'abord du morrhuate d’éthyle pur : des doses de quelques dixièmes de centimètre cube n’entraînèrent aucune réaction ; £

Une dose de un centimètre cube, bien que n’ayant donné lieu à aucune réaction immédiate, fut suivie au bout de 12 à 24 heures d’une induration légèrement douloureuse qui ne se résorba que lentement.

Par contre la dose de 1 cc. d’une solution au dixième dans l’huile d'olive purifiée, fut parfaitement tolérée.

Posologie. — Voici la posologie que MM. Caussade, Tardieu et Grigaut ont adoptée :

Ils emploient le morrhuate d’éthyle en solution à 25% dans l'huile d'olive soigneusement {avée et purifiée.

tie

Par voie sous-cutanée ou intramusculaire, ils administrent quotidiennement, pendant une période de 20 jours, une dose variant de 2 à 4 centimètres cubes, selon les cas. Après un arrêt de 6 à 8 jours, pendant lequel ils notent soigneusement la courbe thermique, ils recommencent une nouvelle série. Cette technique ne leur a jamais semblé présenter le moindre inconvénient. Elle s’adresse aux cas avancés et s’accompagnant d’une fièvre élevée, tout aussi bien qu'aux cas récents. Elle n’exerce aucune influence fâcheuse sur l’évolution des formes hémoptoïques et ne comporte aucune contre-indication formelle.

Par voie trachéale, quelque soit le procédé adopté, ils injectent la même solution à 25 %, renfermant en outre * des traces de goménol. Ils donnent ainsi quotidiennement 10 à 12 centicubes, en une injection transglottique ou en deux injections trachéales par la méthode de Mendel simplifiée. La médication intra-trachéale ne contre-indique aucunement le traitement par la voie hypodermique et, chez les malades atteints de lésions ulcéreuses anciennes, s’accompagnant de fièvre plus ou moins élevée, les deux voies d'administration utilisées concurremment, leur ont donné des résultats satisfaisants.

L'injection veineuse de la même solution détermine des réactions générales assez violentes ; elle comporte des risques d’aggravation locale et d’œdème péri-tuberculeux qui la contre-indiquent dans presque tous les cas.

Par la voie rachidienne, ce médicament injecté à la

dose de 5 à 10 centimètres cubes pro die, n’engendre aucun trouble fâcheux et l’on est en droit de l’employer

dans l'état actuel de nos connaissances relatives au traitement dela méningite tuberculeuse. |

Les essais des auteurs dans ce sens ne leur ont pas permis de parler de son efficacité possible ; mais l'inocuité absolue de la méthode leur a paru indiscutable.”

Enfin, le procédé si intéressant de Forlanini, dont les indications sont encore malheureusement trop restreintes, peut être heureusement associé à la méthode de Rogers modifiée. ;

Avant de rapporter les résultats cliniques très encourageants qu'ont obtenus ces auteurs et d’autres dans la cure de la phtisie pulmonaire, grâce à l'emploi du morrhuate d’éthyle, nous devons faire quelques réserves sur les difficultés considérables que soulève en clinique l’affirmation de la guérison ou même de l’amélioration de lésions tuberculeuses avérées du poumon.

Nous ne saurions mieux résumer cette question si délicate, que ne l’ont fait MM. Caussade, Tardieu et Grigaut sous la forme suivante :

« Ce fait tient à ce que nous ne possédons pas un seul critère véritablement indiscutable. D'une manière générale, les résultats nettement heureux, obtenus dans la cure des tuberculoses externes, quel que soit d’ailleurs le traitement institué, ne constituent pas, croyons-nous, un argument irréfutable qui plaide en faveur de l’action spécifique de tel ou tel médicament. Nous avons eu maintes fois l’occasion, personnellement, de voir régresser, et même guérir des tuberculoses locales, sous l'influence des traitements les plus variés. En ce qui concerne les lésions uberculeuses du poumon, le problème est encore beau-

PEINE TONER

coup plus délicat et il n'est pas possible d'affirmer la guérison en se basant sur les modifications des signes généraux, fonctionnels ou physiques, consécutifs à une application thérapeutique. L’augmentation de poids, celle de la force musculaire, la diminution de l’étendue du foyer d’auscultation, l’atténuation des signes fonctionnels, les modifications radioscopiques ou bactériologiques et même la chute de la fièvre, tous symptômes d'apparence favorable, s’observent communément chez de nombreux tuberculeux avérés, et surgissent parfois spontanément sans l'intervention d’aucune thérapeutique. La résolution de ces œdèmes périphymiques, lésions banales et étendues, siégeant autour d’une épine tuberculeuse minime, décrite par l’un de nous, est d’observation banale. Il est bien évident que l’on ne saurait affirmer la régression du processus tuberculeux sur la constatation de la disparition de ces æœdèmes. L’affirmation clinique de la guérison de la tuberculose pulmonaire par l'emploi d’une thérapeutique quelle qu'elle soit, répétons-le, est l’un des problèmes les plus difficiles qui se posent à l'esprit du clinicien. Seule l'épreuve extrémement prolongée du temps peut être considérée comme un élément sérieux d’appréciation, d'ordre statistique. »

Cette prudente critique des observations cliniques étant préalablement faite, nous allons résumer les résultats publiés successivement par différents auteurs :

MM. Paul Renaud et J. Richard ayant observé une centaine de malades, ont vu des améliorations nettes avec stabilisation des lésions en évolution, régression et évolution fibreuse des foyers congestifs, et surtout amé-

P. Léculier 4

lioration de l’état général (dans presque tous les cas).

« L'action immédiate du médicament est relativement minime, écrivent-ils. On note néanmoins une action cardiotonique manifeste et une légère diminution de l’excitabilité du vague. Par contre, on n’observe pas immédiate< ment une action antithermique et jamais aucun phénomène douloureux. Ce n’est en général qu'après 3 ou 4 injections qu’apparaîit l'effet thérapeutique du morrhuale d’éthyle qui se traduit par plusieurs éléments :

«4° L’action sur la courbe thermique dont les oscillations diminuent, deviennent moins amples et tendent à se rapprocher de la normale ; d

« 20 Action sur la toux et les phénomènes fonctionnels qui tendent à régresser

« 30 Enfin, à la longue, on a pu observer des résultats plus concluants relatifs à l’action de ce médicament sur les lésions elles-mêmes (modification des caractères des bacilles, disparition quelquefois dans les crachats), une amélioration des signes physiques et radioscopiques, une reprise très nette de l’état général avec augmentation de poids. »

Dans un autre travail, P. Renault en décembre 1925 a rapporté 5 observations démonstratives, aveccourbes thermiques longuement poursuivies et clichés radiographiques probants. Cet auteur s’est efforcé, en outre, de préciser les indications du morrhuaïe d'éthyle.

À son avis la principale est la fuberculose pulmonaire à évolution subaiquë ou chronique, évoluant par poussées successives.

« Dans ces cas, en effet, la longue durée de l’évolution

RTE.

permet l'application de la méthode dans les meilleures conditions, et l’allure des poussées évolutives est souvent modifiée d’une façon très favorable par la médication. Les formes hémoptoïques pures, les formes fibreuses, semblent moins influencées dans leur évolution que les formes ulcérocaséeuses ; elles ne constituent pas néanmoins une contre-indication. Il en est de même des formes justiciables du pneumothorax artificiel, les deux méthodes pouvant être appliquées simultanément sans le moindre inconvénient. Enfin la cure d'air, le traitement hygiénodiététique sont évidemment de précieux adjuvants dans tous les cas. » |

Dans plusieurs cas de tuberculose aiguë, la méthode semble au contraire n’avoir eu aucune influence.

L’auteur a employé presque exclusivement la voie musculaire, réservant la voie trachéale uniquement aux tuberculoses pulmonaires avec participation laryngée, et aux tuberculoses à forme scléreuse.

En janvier 1926, MM. Colbert et Chataud ont rapporté leurs résultats personnels.

Ils ont employé le morrhuate d’éthyle eux aussi surtout par voie musculaire. Les indications leur paraissent très étendues, comprenant toutes les formes de tuberculose pulmonaire, y compris les formes hémoptoïques. Les auteurs ne font de réserves que dans le cas de malades atteints en même temps de tuberculose rénale, Rundle ayant vu des hématuries survenir dans deux cas semblables.

Les résultats (abaissement de la température, amélioration de l’état général) « ne sont pas équivalents dans

DR A EEE

toutes les formes et jusqu’à présent les meilleurs nous semblent avoir été obtenus chez certains malades torpides ou légèrement fébriles, avec lésions à tendance fidreuse ou fibro-caséeuse, avec un état général encore capable de fournir une réaction contre l’infection bacillaire ».

Corbalan Trumbull a publié en avril 1927 les conclusions qu’il a tirées du traitement de quinze cas de tuberculose pulmonaire par le morrhuate d’éthyle.

Les indications de ce produit lui paraissent comprendre toutes les formes et tous les degrés de tuberculose pulmonaire.

Les résultats les meilleurs sont acquis dans les formes fi bro-caséeuses à évolution chronique : effets cardiotoniques nets chez les malades hospitalisés, effets antithermiques à partir de la 4 ou de la 5e injection, diminution de la toux et de l'expectoration après les premiers jours du traitement, enfin dans certains cas, disparition du bacille dans les expectorations.

D'autre part, à la longue se constatent une amélioration sensible des signes physiques et radioscopiques et une amélioration de l’état général. L'auteur a observé des résultats favorables également dans des formes fibreuses et dans des cas de tuberculose avancée.

Grigaut et Tardieu en juin 1926 ont résumé 3 observations illustrant le mode d'action du morrhuate d’éthyle et spécialement ses propriétés antithermiques.

Les 3 malades, bacillifères, atteints, l’un d’une forme fibrocaséeuse commune et chronique, le second d’une tuberculose pleuro-pulmonaire à type de cortico-pleurite, Je troisième d’une forme ulcéro-caséeuse unilatérale à évo

rte

lution rapide, traitée par un pneumothorax, ont tous trois nettement bénéficié du traitement.

Les auteurs insistent de plus sur l’heureuse influence du produit sur les formes fibreuses sur lesquelles ont récemment attiré l'attention M. Dumarest et son élève Pellorce, formes à signes généraux accentués, les signes fonctionnels se réduisant à quelques secousses de toux matutinale suivies d’une expectoration muqueuse ou légèrement purulente, et les signes physiques ne réalisant le plus souvent qu'un banal syndrome de condensation d’un des sommets, dont le diagnostic appartient surtout à la radiologie.

« Dans ces tuberculoses fibreuses, nous avons eu plusieurs fois l’occasion de l’observer nettement, le morrhuate d'éthyle donne d’excellents résultats sur lesquels cependant il ne nous est pas possible d'établir indiscutablement son efficacité, car les formes fibreuses de la tuberculose pulmonaire ne font parfois leurs preuves d’ordre bacilloscopique qu'après une longue évolution. »

L'action du morrhuate d’éthyle. — L'ensemble des résultats publiés établit donc quelle est l’action du morrhuate d’éthyle.

Nous n'insisterons pas sur les petits symptômes d'amélioration que l’on obtient aisément avec la plupart des médications antituberculeuses, avec la cure hygiéno diététique et le simple repos, et qui peuvent survenir aussi sous la seule influence de la psychotérapie : la disparition des sueurs nocturnes, le retour de l'appétit, l’augmentation du poids et de la force musculaire, l’euphorie respira-