IL. Partie

Le Syndrome de Morgagni-Morel

La théorie de lhyperfolliculinie

et son application en thérapeutique

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A) Théorie de l’hyperfolliculinie

L'étude d'une malade présentant une hyperostose frontale interne a conduit WARTER, à des déductions pathogéniques nouvelles, susceptibles d'éclairer la génèse du syndrome de MORGAGNI. Cette étude, communiquée à la Société médicale des Hôpitaux de Paris et au 4% congrès international de médecine interne (Paris, Septembre 1950) donne de la triade un aspect tout nouveau.

L'examen des principaux travaux étudiés jusqu’à présent, montre que l’on n'a pas su tirer des nombreux exemples publiés dans la littérature mondiale, tout le parti que l'on aurait pu. La théorie de l’hyperfolliculinie, que nous devons à WARTER et à ses collaborateurs, n’a pas élé entrevue par d’autres auteurs bien que quelques-uns aient insisté tout spécialement sur la relative fréquence de troubles ovariens associés. En général, on a l'impression que, pour beaucoup, la ménopause, où le syndrome de MORGAGNI se rencontrait avec une particulière fréquence, a éconduit pas mal de recherches et a laissé beaucoup d'auteurs ne voir qu’en elle le primum movens de toute l'affection.

Les travaux de HENSCHEN et de son école, en réduisant le syndrome de MORGAGNI à un syndrome de ménopause, au même titre que l’habitus cushingoide, ont contribué ainsi pour une grande part à ne faire voir dans l'hyperostose frontale interne et dans ses troubles associés qu’une variante pathologique d’un processus physiclogique normal.

{° Observation

(Monsieur le Professeur Warter, Mlle Bloch, M. Moise).

Madame P.…, 44 ans, est adressée à la CLINIQUE MÉDICALE «A» de Strasbourg, le 3 novembre 1949, pour hématémèse et mélaena. Il s'agissait là de manifestations liées à un ulcère duodénal en évolution depuis 1942. Ce diagnostic se basait non seulement sur les antécédents, mais également sur le chimisme gastrique (acidité libre 2g,04 pour 1000 ; acidité totale 3g,28 p. 1000), et le éransit radiologique (Dr. A. SCHAAFF).

L'interrogatoire de cette malade et les examens pratiqués jusqu'au 9 décembre 1949, date de son départ du service, ont amené d'autre part à penser à l'existence chez elle d'une hyperostose frontale interne et à demander à M. SCHAAFF de vouloir bien faire les clichés nécessaires. Ces derniers confirment cette hypothèse. La néoformation osseuse endofrontale était en effet très nette et se trouvait, de plus, associée à deux autres signes assez souvent observés en pareil cas, à savoir : l’épaississement diffus de la paroi crânienne et l'augmentation de densité de l'os aux rayons X.

Les auteurs ont été amenés à ce diagnostic par le comportement nerveux de la patiente, qui insistait beaucoup, en dehors des signes dyspeptiques liés à son ulcère, sur ses angoisses et sa nature inquiète, et soulignait l'influence péjorative de la période menstruelle sur ces troubles. Elle accusait du reste aussi de très fréquentes céphalées, survenant inopinément à des intervalles irréguliers, sans aucune relation avec l’ingestion des repas, ni avec la digestion, ni enfin avec une affection hépato-vésiculaire (cholécystogramme normal) et dont l'intensité devait naturellement contribuer à demander des radiographies crâniennes.

L'examen physique de la malade n’a révélé que fort peu de choses. Son état de nutrition était satisfaisant (poids 53,7 kg pour une taille de 1 m, 62). La palpation de l'abdomen réveillait une douleur dans la partie droite de l'épigastre et irradiant dans le dos. L'appareil cardio-vasculaire était normal et la tension qui était tombée au début à 110/70 après l'épisode hémorragique, était revenue au bout de 9 jours à 130/90. Les poumons étaient intacts. Dans les urines on trouvait des traces d’albumine liées à une légère pyélite, mais il n’y avait ni sucre ni pigments. Seule, l'étude du système nerveux montrait une atteinte nette. La malade présentait en effet un syndrome vestibulaire typique: celui-ci consistait en une déviation nette du tronc (Romberg vestibulaire) et des bras vers la gauche. Cependant son ulcère pouvait l'expliquer, comme l'un des auteurs a eu l’occasion de le démontrer antérieurement. L'endocraniose pouvait également intervenir ainsi qu'on l’a vu chez d’autres malades (en particulier dans un syndrome de MORGAGNI typique, diagnostiqué par WARTER).

Par ailleurs, glycémie : 0,94 pour 1000. Urée 0,36; vitesse de sédimentation 2/6 |

- Numération sanguine (le 4 novembre 1949): hématies 4.700.000. Hémoglobine 95 % ; leucocytes 21.000, dont 27 % de lympho. 66 % poly. neutro : 2 % d'éosino. 1 % baso. 4 % de mono.

- Numération sanguine (le 5 novembre 1949) : leucocytes 10.500 et (le 3 décembre 1949) : hématies 3.920.000. hémoglobine 80 %. leucocytes 8.100.

Temps de saignement : 2 minutes ; temps de coagulation 7 m. prothrombine : 95 % (technique de Thivolle).

Léger mouvement fébrile, atteignant 37°6 le soir, durant toute l'hospitalisation.

Dans les antécédents ; une appendicite gangréneuse opérée à l'âge de 29 ans. À 40 ans un épisode étiqueté «péritonite tuberculeuse », ayant obligé la malade à garder le lit six mois.

(Clinique médicale A, Strasbourg).

Dans cette observation que nous devons, ainsi d'ailleurs que la suivante, à l’obligeance de Monsieur le Professeur WARTER, l'hyperostose frontale était d’une particulière netteté. Ceci était d'autant plus curieux que, contrairement aux théories de HENSCHEN et de ses collaborateurs, la mmalshe était Jeune ef normalement règlée. Nous ne nous étendrons pas sur les troubles

digestifs de la malade (ulcère duodénal), toutefois cette association de syndrome de MORGAGNI et d'ulcère duodénal, pour curieuse qu’elle puisse paraître, n'est peut-être pas sans rapport.

La malade de WARTER, BLOCH et MOISE était encore jeune et bien règlée. Cette notion que beaucoup d'auteurs ne veuient pas admettre (car ils estiment classique de voir dans le syndrome de MORGAGNI, une affection de la ménopause) doit être considérée comme très importante et sans doute comme la plus fréquente, du moins en ce qui concerne le début de l'affection. Chez la femme ménopausée on rencontre peu l'hyperostose seule, elle est en générale associée à l’adiposité, et au virilisme, mais il s’agit dans presque tous les cas d'une affection ancienne et qui remonte à une époque oû la femme était loin de la ménopause.

Les hyperostoses frontales internes des femmes encore en pleine activité ovarienne, comme le disent WARTER, BLOCH et MOISE, et celles qui se situent dans le cadre plus général du syndrome de MORGAGNI, doivent avoir, malgré l'aspect clinique souvent totalement dissemblable, la même origine et une pathogénie commune.

Ces auteurs estiment que la pathogénie du syndrome de MORGAGNI et donc de l’hyperostose frontale interne, est essentiellement une pathogénie endocrinienne. En effet la quasi-exclusivité de ce syndrome au sexe féminin en est un argument capital.

Les hyperostoses endofrontales sont exceptionnelles chez l'homme. (WAR- TER en a relevé un cas masculin sur un total de 60 malades présentant cette hyperostose). Dans ces cas masculins, comme nous le verrons plus loin et comme le fait remarquer WARTER, on rencontre souvent de l’hypo-génitalisme. L'abaissement du taux des 17-cétostéroïdes (WARTER, BLOCH, MOISE, FITZENKAM, PEDERSEN) dans les urines des malades atteintes d'hyperostose frontale interne (syndrome de MORGAGNI) est également d’un certain intérêt.

C'est donc dans le dysfonctionnement endocrinien des malades avec syndrome de MORGAGNI qu'il convient de chercher la clef du problème.

C'est à ce propos que les travaux de WARTER et de ses collaborateurs prennent une valeur capitale.

Frappés par les signes d'hyperfolliculinisme, que présentait leur malade, {obs. 1}, WARTER, BLOCH et MOISE se sont efforcés d'étudier ces manifestations et de les contrôler. Un examen plus approfondi a ainsi montré que si les règles étaient de durée et d'abondance moyenne (4 jours, depuis l’âge de 30 ans, année de son mariage) elles duraient autrefois (de l’âge de 13 à 30 ans) régulièrement 8 jours.

Actuellement, comme autrefois, ces règles étaient chaque fois précédées par de nombreux troubles tels que, nervosité exagérée, insomnies, angoisses, gonflement de l'abdomen, tension mammaire permanente avec exacerbations parfois très douloureuses et ceci pendant 10 jours environ. La malade présentait aussi fréquemment un léger fébricule.

Ces troubles, qui n'avaient pas une intensité toujours égale, devenaient parfois très pénibles lors de certains cycles. Les auteurs estiment qu'il con-

vient aussi de mettre sur le compte de l'hyperfolliculinisme le regard brillant de la malade.

Pour évaluer cet état folliculinique de la malade, les auteurs ont utilisé le test des frottis vaginaux. Cette méthode mise au point par G.N. PAPANICO- LAOU (1917), surtout utilisée en France par BÉCLÈRE, VARANGOT et FÉ- RIN, est actuellement très employée en endocrinologie, où tous les auteurs en soulignent la grande valeur.

Le test de PAPANICOLAOU a été appliqué à cette malade pendant un cycle menstruel complet (de décembre 1949 à janvier 1950) et a montré, sur tous les prélèvements pratiqués systématiquement tous les deux jours, un pourcentage de plus de 90 % de cellules caryopycnotiques éosinophiles. Ce résultat indiquait sans conteste une augmentation considérable du taux de la folliculine. En effet, il est loin d’une formule de type atrophique où les petites cellules basophiles à gros noyaux (cellules dites profondes), les cellules, basophiles polygonales à gros noyaux et les cellules «naviculaires » prédominent au détriment des cellules basophiles polygonales à noyaux pycnotiques. Bien au contraire le résultat indiqua une nette activité oestrogénique. Il est ce que l’on appelle l’image de frottis de type hyperfolliculinique.

La clinique ainsi que le test de PAPANICOLAOU se trouvent ici ainsi en parfaite concordance, pour affirmer un état d’hyperfolliculinie notable.

2° Observation

(Monsieur le Professeur Warter, Miles Bloch et Pivel) (Clinique médicale A. de Strasbourg, Directeur : Professeur WARTER)

Madame A... Jeanne, institutrice, 42 ans, consulte le 20 janvier 1950 pour des troubles variés mais principalement des céphalées, un état d’agitation marqué, des insomnies et une très grande lassitude.

Les céphalées, de localisation frontale, sont souvent intenses, parfois pulsatiles et se produisent tous les jours, au moindre effort ou à la moindre émotion ; elles durent depuis plusieurs années : elles sont toujours plus fortes pendant la semaine avant les règles, mais diminuent nettement pendant les douze jours qui les suivent ; elles ne semblent pas influencées par l'ingestion d'aliments ni par la digestion. Les insomnies sont très fréquentes, et parfois, avant les règles principalement, tout à fait rebelles aux différents remèdes utilisés. La nervosité et même l'agitation de cette malade sont très accentuées (si bien qu'antérieurement on avait incriminé chez elle une hyperthyroïdie, dont elle ne présentait cependant aucun indice) et sont, tout comme les céphalées, particulièrement gênantes pendant les quelques jours précédant la menstruation.

L'asthénie enfin est extrême : le moindre effort coûte à

"S la malade une peine considérable

, Si bien, qu’elle n’assure plus son enseignement qu'au prix de grandes difficultés, et que, la plupart du temps, elle est même incapable de lire. Il en résulte un découragement inquiétant l'entourage en raison de la dépression et même de l’hypochondrie qu'il entraîne.

Par ailleurs, un peu de dyspnée prémenstruelle mise à part, rien à relever : les digestions ne s'accompagnent d'aucun trouble (à signaler cependant que la malade observe depuis longtemps un régime en raison de douleurs vésiculaires remontant à quelques années) ; les fonctions respiratoire et cireulatoire semblent normales : il en est de même pour l'élimination urinaire.

En raison de tous ces signes fonctionnels et qu'un examen somatique n'arrive pas à expliquer, en raison aussi de certains faits, tel qu'un regard très brillant (déjà noté chez d'autres malades) WARTER et ses collaborateurs ont demandé des radiographies crâniennes (Dr. A. SCHAAFF) qui, tant sur le cliché de face que de profil, révèlent l'existence d'une hyperostose frontale interne d’une grande netteté.

Pour des raisons indiquées antérieurement (Observ. I.) la malade est interrogée avec soin sur sa vie génitale : Elle est bien règlée avec cependant un léger retard. Ses règles durent entre 3 et 4 jours et sont de moyenne abondance. Outre les troubles ci-dessus indiqués, qui sont toujours plus gênants avant les menstruations, celles-ci sont précédées par d’autres signes avant-coureurs, tels qu'un gonflement abdominal et mammaire, ce dernier souvent très pénible parce que douloureux, lors de certains cycles surtout, et qui durent douze jours environ.

La malade n'a été règlée qu’à 15 ans et cela une seule fois jusqu’à 16 ans. Lors de sa 17° année, nouvelle interruption des règles pendant 3 mois. Depuis, menstruations régulières.

Madame A. signale cependant que, très souvent, elle remarque 15 jours avant le premier jour des règles, une perte de sang, minime il est vrai. Ajoutons que l'examen gynécologique a été normal. Elle s’est mariée à 23 ans (libido toujours normale) et a deux enfants. L'aînée a 17 ans, le second, qui est décédé accidentellement, aurait aujourd'hui 6 ans.

L'hypertolliculinie cliniquement certaine de cette malade a pu être confirmée chez elle par le test de PAPANICOLAOU. Celui-ci a été étudié du 26 janvier 1950 (les règles précédentes venaient de se terminer le 22 janvier) jusqu'au 20 février, à l’aide de prélèvements pratiqués tous les 2 jours. Il & montré une quantité nettement majorée de cellules de signification folliculinique.

Ainsi dans ces deux observations, on constate une hyperostose frontaie interne, associée à une hyperfolliculinie et ceci chez des femmes encore jeunes et règlées régulièrement. Dans les deux cas, à part l'hyperostose frontale interne et les troubles dus à l'augmentation du taux de la folliculine, on ne rencontre pas d’autres troubles endocriniens. Se basant sur ces constatations, WARTER, BLOCH et MOISE estiment que, en l'absence d'autre manifestation dysendocrinienne il est tout logique d'attribuer l'hyperostose frontale interne constatée, à l’hyperfolliculinie. C'est ce que nous verrons dans la suite, mais il convient auparavant d'étudier la notion d'os folliculinique.

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Etude biologique: L'Os folliculinique:

Des études récentes ont montré que, sous l'influence de la folliculine, les cellules de la partie inférieure du cartilage de conjugaison s’hypertrophient et dégénèrent. Les axes conjonctivo-vasculaires prolifèrent et pénètrent à l’intérieur des cellules dégénérées, détruisant l'ossification priitive cartilagineuse et créant au milieu des débrits cartilagineux, une ossification définitive, circulaire, haversienne.

La folliculine exerce (comme l'a montré CORYN) sur le cartilage hypertrophique une action ostéogénique qui est le corollaire de son action vasculaire (LICHTWITZ). Elle a par conséquent le pouvoir de détruire du cartillage pour former de l'os.

Cependant, comme l'ont montré de nombreux travaux expérimentaux (GARDNER, PFEIFFER, BENOIT, CLAVERT, LICHTWITZ, ALBRIGHT), la folliculine a également une action de fixation calcique. Cette action (phospho-calcique) de fixation, se différencie nettement de l’action précédente. Tout d’abord, comme le dit LICHTWITZ, elle se fait à tout âge et non uniquement pendant la croissance ; elle intéresse ensuite l'os tout entier et non seulement la partie inférieure du cartilage de conjugaison, enfin, ce qui esi capital, il s’agit chez elle d’une fixation calcique sur un os déjà formé. Cette action calcopéxique de la folliculine réalise ce que l'on a convenu d’ap peler, la formation d'un os folliculinique.

Parmi les hormones qui influencent le plus la formation de l'os, la folli culine est certainement une des plus importantes. Dans leur étude sur «la métaplasie osseuse du chorion de l’endomètre », BROCQ, SLUCZEWSKY et FEYEL ont donné un apercu pathologique du rôle de l'hyperfolliculinie trouvée par eux, dans trois observations, et ils ont cité à ce propos, comme le rapportent d’ailleurs POILLEUX et SLUCZEWSKI, tous les travaux parus prouvant l'influence de la folliculine dans l'ostéogénèse.

SHERMANN en 1948, rapporte ainsi une observation très significative: Chez une femme de 48 ans dont plusieurs os avaient presque disparu par suite d'une maladie de Paget, associée à une ostéoporose post-ménopausique sévère, l'administration massive d'oestrogènes a été suivie presque immédiatement d’une rémission des symptômes cliniques et par une véritable reconstitution d'os. La suppression d’oestrogènes a produit une exacerbation, la reprise de son administration a été suivie d’une nouvelle amélioration (Poilleux)

Le mécanisme des ostéoporoses de l'insuffisance ovarienne a été précisé par l’expérimentation. GARDNER et PFEIFFER en particulier ont montré que les oestrogènes agissent directement sur le processus de calcification ; ils exercent cette action récalcifiante en améliorant peut-être l'aptitude fixatrice de la trame protéique, l’activité des ostéoblastes, en stimulant la prolifération des capillaires indispensables à la transformation du cartilage de conjugaison

en os (TURPIN).

Il semble qu'à l'origine des ostéoporoses de la ménopause, ainsi que de l’agénésie ovarienne, existerait, comme le dit TURPIN, une altération de la trame protéique dont la décalcification serait la conséquence ; cette altération serait secondaire à l'insuffisance de l'hormone oestrogène, anabolique. Il semble d’ailleurs exister une solidarité entre les ovaires et les parathyroïdes ; elle permettrait d'expliquer des phénomènes comme la tétanie gravidique et la tétanie avec hyperfolliculinémie (TÜRPIN, MATHIEU). Il est d’ailleurs fort curieux de constater que lors de l’absence des parathyroïdes la folliculine n'exerce plus son action osseuse.

Si dans des périodes de la vie génitale où le taux de la folliculine est particulièrement élevée, comme dans la grossesse, la lactation, le prémenstruum, se rencontre aussi des manifestations hypocalcémiantes telles que la tétanie, c'est peut-être précisément en corrélation avec une activité mobilisatrice du calcium qui est pris d'un côté pour être fixé d’un autre. Au fond, cette hypocalcémie n'est en réalité que la conséquence d'un fort déplacement calcique. Ainsi dans les mêmes épisodes de la vie génitale, on constate parallèlement à un aspect décalcifiant une hypercalcification locale : le lait, dans la lactation, les ostéophytes de la grossesse dans cette dernière, la calcification de squelette du fœtus dans la grossesse, etc. Chez les oiseaux l'hyperfolliculinisme de la période de maturité génitale se manifeste souvent par des signes d'hypercalcémie, mais c'est aussi à ce moment que l'animal utilise le maximum de calcium pour former la coque de l'œuf. D'ailleurs cette coque elle-même se calcifiant en même temps que dans l'organisme se maintient un taux élevé de folliculine, n'est-elle pas une image très proche de «l'os folliculinique », que l’on rencontre chez la femme hyperfolliculinémique ?

Au cours de leurs travaux sur les souris, GARDNER et PFEIFFER ont constaté qu’au moment même où la folliculine détermine la résorption pubienne, elle cause en outre une ostéogénèse médullaire dans les fémurs, dont la cavité diaphysaire se comble peu à peu (COURRIER, BRET, BARDIAUX.). Dans l'hyperfolliculinisme il y a, semble-t-il, à côté d'un processus de spoliation calcique, un processus constructif. BRET et BARDIAUX signalent ainsi qu'au cours d'une grossesse, ils ont pu observer, outre les ostéophytes crâniens de la gravidité, des manifestations douloureuses de la colonne vertébrales avec décalcification et en même temps calcification du nucleus pulposus. Il pouvait s'agir là, disent ces auteurs, soit d'une mutation calcique au

dépend des vertèbres voisines, soit d’une calcification au cours d'un vaste processus métabolique.

D'après les travaux de KYES et POTTER, effectués sur des oiseaux, ces auteurs signalent une intense ossification médullaire dans les os longs lors de la maturation folliculaire. Ces constatations ont été confirmées par BENOIT, GARDNER, PFEIFFER qui les ont d’ailleurs étendues. L'os folliculinique ainsi formé, peut combler toute la cavité médullaire et constitue ainsi une réserve calcique qui s'épuise quand l'effet hormonal cesse. 11 semble donc du moins chez les oiseaux, que la formation de l'os folliculinique déterminée avant tout par l'augmentation du taux des oestrogènes, corresponde à une sorte de réserve calcique et cela d'autant plus qu'il se produit précisément à

une époque de sa vie génitale, où l'oiseau a le plus besoin de calcium, et cela en vue de la formation de la coque des œufs.

Chez la femme, la formation d'os folliculinique est, semble-t-il, en rapport avec un plus grand besoin de calcium. L'organisme stocke avant de dépenser. Ceci se rencontre surtout dans la grossesse (ostéophytes). Dans diverses affections comme les ostéoporoses, on retrouve le même phénomène.

Il semble que dans le syndrome de MORGAGNI, il puisse s'agir d'un processus semblable. L'hyperostose frontale interne se rencontre associée à une hyperfolliculinie, ainsi d'ailleurs qu’à de fréquentes décalcifications et ostéoporoses. |

Si la folliculine détermine ainsi des os dits « folliculiniques » il est assez curieux de constater que ces derniers ont en général une topographie fixe (le fémur chez le canard) qu’il semble actuellement difficile d’élucider.

Dans la maladie des oestrogènes (que ces substances proviennent des ovaires, ou qu'elles soient, comme certains l'admettent actuellement, l'aboutissant d'un vaste métabolisme partant des matières grasses et du cholestérol pour aboutir à de nombreuses formes de passage à l'action oestrogène) dans la maladie des oestrogènes donc, parmi les complications les moins graves et peut-être aussi une des plus fréquente on rencontre le fibrome utérin. Ce fibrome, comme le dit SEGUY est comme une sorte de sauvegarde contre les complications graves et joue en quelque sorte un rôle d'«abcès de fixation » contre l'excès d'oestrogène. L'os folliculinique s’il se présente d’une façon toute différente semble avoir une action plus ou moins semblable. Revenons à présent au syndrome de MORGAGNI et tout spécialement aux travaux de WARTER, BLOCH, MOISE sur la pathogénie de l’'hyperostose frontale interne.

Enoncé de la Théorie

«Hyperostose et dyspituitarisme»

La supposition que l'hyperostose frontale interne est d'origine folliculinique est donc, comme le dit WARTER, tout à fait plausible. Cette suppssition a d'autre part le mérite de permettre une représentation logique du processus.

C'est ainsi qu'en prenant l’hyperfolliculinisme comme base, hyperfolliculinisme qui a d'ailleurs été contrôlé par la clinique et le laboratoire, comme nous l'avons vu antérieurement, WARTER édifie avec ses collaborateurs Mlle BLOCH et MOISE, la théorie de l'hyperfolliculinie pour l'explication pathogénique du syndrome de MORGAGNI.

Le processus de formation de l'«os folliculinique» qu'est l'hyperostose frontale interne serait un processus lent et progressif. Il commencerait très tôt, peut-être même aussitôt après la puberté WARTER signale d'ailleurs avoir rencontré des hyperostoses frontales internes plus qu'ébauchées chez des jeunes filles de 18 et de 19 ans. Dans la littérature médicale les hyperostoses endofrontales chez la femme jeune ne sont pas des exceptions, signalons à ce propos les cas de MUSSIO-FOURNIER (28 ans et 30 ans) ceux de ROSSIER et SECRETAN (18 ans, 26 ans, 32, 31), de MOLLARET (35 ans), de SOMOGYI-BAK (38 ans), de MATHIEU-SAMSON (36, 39, 25, 30, 82), les cas de KNIES et LE FEVER (16, 13), celui de GIROIRE et LEMAIRE (33 ans), celui de BARTELHEIMER (32 ans), d'autres cas cités par ROSSIER et SE- CRETAN (32, 25, 38, 32, 25, 30, 38, 34, 17, 25, 31, 36, 38), et ceux de CARR (28, 38 ans), pour ne citer que ces quelques cas.

Cette conception de WARTER, si elle rend compte des hyperostoses précoces, explique à plus forte raison celles que l'on observe plus tard, lors de la ménopause entre autres, et qui ne seraient que le reliquat d'un processus généralement éteint à cet âge. Du reste, comme le dit WARTER, rien n'empêche d'admettre que ce processus ne s'arrête à un moment, au cours même de la vie génitale, les cycles ovariens n'étant pas forcément égaux entre eux,

et de penser que l'hyperfolliculinie n'est pas à coup sûr définitive chez une malade donnée. $

Cette conception, qui fait de l'hyperostose frontale interne la manifestation majeure de l’hyperfolliculinie, paraît donc d'autant plus intéressante que l’hyperostose frontale interne n'est pas rare. WARTER estime qu'elle doit être considérée comme une des manifestations dysendocriniennes les plus fréquentes ; elle ne constitue, en elle-même, pas uniquement un signe endocrinien, mais une véritable étape du syndrome de MORGAGNI, qu'elle précède. En partant de «l’hyperostose frontale interne Solitaire», comme on la rencontre surtout chez les jeunes, c'est à dire non encore accompagnée de l'adi-

posité, du virilisme, des troubles neuro-psycho-endocriniens, et la considérant comme une première étape, on peut imaginer jusqu'à la constitution du syndrome de MORGAGNI, une filiation des faits qui se ferait de la manière suivante :

Dans une première phase d'hyperfolliculinie pure, se constituerait l'hyperostose frontale interne et d'une manière plus générale l'endocraniose (WAR- TER, BLOCH, MOISE).

Cette hyperostose une fois formée, ou en voie de formation, on verrait alors secondairement apparaître les signes constitutifs du syndrome de MOR- GAGNTI. Ces signes résulteraient d'altérations hypophysaires et seraient causés à la longue par l’hyperpituitarisme. Cette modification de l'hypophyse par les oestrogènes n’est pas inconnue de même non plus que l'altération de la glande dans les syndromes de MORGAGNI.

Action de la folliculine sur l’hypophyse

L'action continue de la folliculine sur l’hypophyse a été étudiée et a montré de très nettes modifications de cette glande. HOHLWEG, SELYE, COLLIP, THOMPSON, en employant des doses considérables, comme c’est d'ailleurs le cas dans l'hyperfolliculinisme-maladie, ont pu obtenir chez l'animal de véritables adénomes basophiles de l’hypophyse. Les travaux de nombreux auteurs et surtout ceux de MELLGREN ont d’ailleurs montré que dans le syndrome de MORGAGNI cet basophilie était courante, nous y reviendrons plus loin.

Dans des expérimentations sur des rats et des coqs, ZONDEK & montré que tout d'abord l'administration d'oestrogènes à fortes doses inhibait l'hypophyse, en bloquant l'hormone de croissance et l'hormone gonadotrope. Il obtenait ainsi des cas de manisme et d'eunuchoïdisme. Une administration prolongée de hautes doses de folliculine (pendant 7 mois au moins), déterminait alors dans 84 % des cas une tumeur hypcphysaire. On voit donc ici cette dualité d'action : inhibition dans l'administration courte et hyperplasie dans le traitement prolongé. Cette action inhibitrice qu'exercent les oestrogènes lors d’une administration forte, mais courte, a été expérimentée par de nombreux auteurs (PERRAULT, VIGNOLOU, CASTILLON, LOESER, GUMB- RECAT, ARON, BENOIT, LUNDBERG, HEYL, de YONGH, KOOY, GESSLER, MOHAUX. DANFORTH, GREENE, IVY, COLLET, SMITH, WERTEMBER- GER), toutefois le danger de l'emploi thérapeutique de cette méthode est précisément la formation d'adénomes hypophysaires dans les traitements prolongés. Dans l’hyperfolliculinisme expérimental, il se produit, lors d’une longue administration, une augmentation considérable du volume de l’hypophyse, aboutissant à la production de volumineux adénomes. Ce phénomène est déjà bien connu, et il suffit de jeter un coup d'œil sur les ouvrages récents, comme ceux de H. BURROWS (1945), pour se rendre compte de l'abondance de la littérature concernant l'effet des oestrogènes sur l'antéhypophyse. Citons

à ce propos les travaux de BACKER et EVERETT (Endocrinology), ceux de CLAUSEN, FREUDENBERGER, EMERY, FÜSTER, GAARENSTROOM, LE- VIE, GRIFFITHS, YOUNG, HOUSSAY, KONEFF, SIMPSON, EVANS, MAT- THEWS, SCHWALBE, NOBLE, RICHARDS, KUETER, SELYE, ALBERT, Van ECK, FREUND, BOULIERE, GOUREVITCH. Ces deux derniers auteurs nous rapportent les poids d'hypophyses après action prolongée d’oestrogènes (stilboestrol).

Après implantation d'oestrogènes à l’âge de 109 jours, le poids de la glande a été, chez divers animaux traités (rats) de 74 mgr, 118 mgr, 95 mgr (moyenne: 96 mgr), alors que chez des animaux témoins non traités, les poids de l'hypophyse étaient de 8 mgr en moyenne.

Avec une implantation faite à l’âge de 92 jours les poids moyens de l’hypophyse de rats traités étaient de 161mgr (63, 104, 316 mg), (témoins 7—8 mgr) et avec une implantation à l'âge de 39 jours, l’'hypophyse des animaux traités était de 34 mgr en moyenne (31, 36, 35 mgr). On voit donc d’après ces poids l'augmentation considérable de l'hypophyse sous l'influence des oestrogènes.

À l'autopsie des animaux (BOULIERE, GOUREVITCH) l'organe paraîssait congestionné et très vascularisé. Cette hyperplasie se forme en général au dépend de l’antéhypophyse (rat) elle est surtout de type basophile. Ce qui est assez curieux, c’est l’effet de l’âge sur le développement de cette hypertrophie, comme nous venons de voir. 6

Dans le même temps l’hypertrophie de l'hypophyse se développe sous l’action des oestrogènes, d'autant plus vite que les animaux sont plus vieux lors de l'implantation. Les auteurs, comme le montre leurs expérimentations sur les rats ont aussi constaté que les oestrogènes étaient sans action nette sur l’'hypophyse des rats trop jeunes (animaux de moins de 80 gr), et que chez ces derniers, à faible dose, la croissance de l'animal n'était, pas inhibée, et à forte dose, l'hypophyse peu hypertrophiée. Les auteurs estiment que chez les jeunes animaux l’hypophyse est très peu sensible à l’oestrogène et semble subir une influence extra-hypophysaire.

L'hyperostose et la triade

Les expérimentations de BOURLIERE et GOUREVITCH relatives à l’action des oestrogènes sur l’hypophyse (en tenant compte de l’âge), expliqueraient sans doute que la folliculine chez la femme jeune, si elle y développe l’hyperostose interne du frontal, n’a sur la modification de l'hypophyse qu’une action lente, et plus discrète que chez la femme âgée. Ceci explique d'ailleurs la fréquence de l’hyperostose isolée chez la jeune fille et chez la femme encore jeune, ainsi d’ailleurs que la constitution du syndrome de MORGAGNI, au complet chez la femme plus âgée.

S1 certains auteurs, comme HENSCHEN, ont considéré la triade isolée déjà par MORGAGNI comme une affection de la ménopause, c'est qu'ils ont surtout rencontré cette affection vers cet âge. Cependant, comme nous venons de le voir, ét comme le montre l'examen radiologique chez la jeune femme,

lhyperostose endofrontale n’y est pas rare, mais pas encore accompagnée des troubies associés (adiposité, virilisme). La théorie de WARTER est ainsi lo- gique : l’hyperostose frontale interne précède le syndrome de Morgagni, car 'hyperfolliculinie agit tout d'abord sur l'os frontal qui joue le rôle d'os folliculinique ; ce n’est que sous l'action continue et durable de l’hyperfollhculinie que l'hypophyse se modifie peu à peu. Cette modification, constatée par les principaux auteurs qui se sont intéressés au syndrome de MORGAGNI (HEN- SCHEN, MELLGREN, WARTER), déterminerait alors par réaction secondaire, les troubles qui constituent ce syndrome. De cette manière, comme le disent . WARTER, BLOCH, MOISE, s'expliquent les manifestations polyglandulaires assez nombreuses. On sait en effet que l’hyperactivité de l’hypophyse se traduit par des stimulations des organes qui dépendent de cette glande.

Eu effet. il semble que le virilisme n’est que la conséquence de l'hyperpituitarisme antérieur. Dans le syndrome de MORGAGNI, ce trouble est . d’ailleurs le moins constant, il se rencontre surtout tardivement et toujours associé, comme l’a montré MELLGREN à une hyperplasie légère de la corticosurrenale : L’hormone hypophysaire corticotrope, produite en excès, par suite du basophilisme et des modifications hypophysaires, agit sur le cortex de la surrénale et en augmente secondairement les fonctions, et c’est sans doute ainsi qu'interviendrait la corticosurrénale. Pour ce qui est de l'obésité, on n’ignore pas l’action de l’hypophyse, ni de la surrénale, dans le métabolisme des graisses.

MOORE, CARR, HENSCHEN déjà faisaient intervenir l’hypophyse dans la formation de l’adiposité. SAINTON et SIMONNET de leur côté sont d'avis que l’hypophyse intervient dans le métabolisme des graisses, par l'action du

principe cétogène d'ANSELMINO et HOFFMAN.

| D'ailleurs, MORTIMER, en injectant à des rats, cette hormone cétogène hypophysaire, a provoqué chez ces derniers une très forte adiposité. De plus, les exemples fournis par la clinique nous donnent à voir sans cesse de nombreux exemples d’adiposité de type hypophysaire, citons les maladies de Cushing, l'obésité de certaines acromégalies, l'infantilisme, l'obésité du syndrome adiposo-génital et inversement la maigreur de la cachéxie hypophysaire (maladie de SIMMONDS, Syndrome de SHEEHAN).

Dans le syndrome de MORGAGNI, où l'hyperostose frontale est en quelque sorte le symptôme sine qua non, l'adiposité est certainement parmi les troubles associés, celui qui est le plus constant.

En général, on ne rencontre que très peu l'obésité chez la femme jeune ‘avec hyperostose frontale interne. Ceci confirme une fois de plus la théorie de WARTER, en effet, l'hyperostose apparaît tout d'abord, solitaire, et ce n’est que par réaction secondaire que les autres signes de la triade se présentent. MORGAGNI (1761) déjà a été frappé par l'adiposité de la femme âgée qu'il autopsiait et dont il a rapporté la description {(mulier erat crassissima). STE- WART, MOREL, HENSCHEN, CARR, MOORE, ainsi que presque tous les auteurs qui ont étudié le syndrome de MORGAGNI ont signalé cette adiposité, surtout chez des femmes moins jeunes. Cette obésité a d’ailleurs été tellement nette et tellement forte qu’elle ne pouvait être autre qu'hypophysaire. Citons ainsi le cas de MORTIMER où l’adiposité était monstrueuse et où la femme

pesait 272 kg. Parmi les exemples les plus nets nous avons ceux de WARTER (114 kg), de MUSSIO-FOURNIER (114 kg, 115 kg), STEWART (115 kg) RA- VAULT (124 kg) ; le cas publié par URECHIA (154 kg) ; ceux de ROSSIER et SECRETAN (111 kg. 112 kg), celui de BARTELHEIMER (106 kg) ; ceux de MATHIEU et SAMSON (125 kg, 105 kg); SCHACHTER, ROGER, BOUDOU- RESQUES (97).

Les travaux récents de LICHTWITZ, LAMOTTE-BARILLON, DELAVILLE, PANTALEON, sur le métabolisme des graisses et des hydrates de carbone mettent très nettement en évidence le rôle primordial que joue l'hypophyse et la surrénale dans ces phénomènes. Pour ce qui est des troubles neuropsychiques et neuro-endocriniens, que l'on rencontre très souvent associés au syndrome de MORGAGNI-MOREL, on sait très bien les liens qui lient l’hypophyse au bloc hypothalamique, donc à tout le diencéphale, et l’on n’est pas sans connaître l'action de ces centres sur la régulation de la vie neuro-végétative et par conséquent sur les métabolismes en général et sur tout l'équilibre endocrinien. +.

On rencontre aussi souvent dans le syndrome de MORGAGNI des troubles nettement diencéphaliques tels que des troubles de la régulation thermique (WARTER), du sommeil (ROSSIER et SECRETAN), des centres de la faim, de la soif, de l’hématopoièse (HAYNAL, GRAF, MATSCH), de l'équilibre leucocytaire, des perturbations vaso-motrices, des troubles sexuels (ABELY, DEL- MONT), des troubles endocriniens d'ordre divers (GIROIRE, LUCHERINI, BESANÇON et CHEVALLIER, HERSON, ROSSIER et SECRETAN, MOL- LARET, BARTELHEIMER, MATHIEU-SAMSON, CHAVANY), des troubles de la régulation psycho-somatique (dépression, excitation, perversions des instincts, trouble de l'humeur et du caractère (MOREL, STEWART, CHAVANY, URECHIA, WARTER, DELMAS-MARSALET, MACH et JEANNERET, CARR, ROSSIER et SECRETAN, LUCHERINI, MATHIEU-SIMON), des troubles nerveux (BERT et GODLEWSKY ; HERSON, LUCHERINI, PENDE, MOREL, URECHIA).

On voit ainsi que c'est vraisemblablement l'hypophyse, transformée par la folliculine, qui régit l'apparition des autres troubles, dont l'ensemble constitue le syndrome de MORGAGNI-MOREL. proprement dit.

De cette manière, peuvent aussi s'expliquer les troubles polyglandulaires assez nombreux et qui varient autant que les publications (troubles thyroidiens, diabète sucré). Pour les troubles nerveux que ne pourrait pas expliquer l'action de l’hypophyse sur le diencéphale, il est fort possible que l’hyperostose frontale interne en soit pour une grande partie responsable (PENDE), d'ailleurs, ce qui est assez curieux dans le syndrome de MORGAGNI, en ce qui concerne les troubles neuro-psychiques, c'est la forte prédominence de troubles de type antérieur et particulièrement de type frontal, tels que les | maladies de PICK, d'ALZHEIMER, comme l'a d’ailleurs fait remarqué déjà MOREL. Enfin, pour ce qui est des formes familiales de syndrome de MOR-

GAGNI, il faut avant tout y voir un état constitutionnel et héréditaire d'hyperfolliculinisme.

Le syndrome d’hyperfolliculinie

L'hyperfolliculinie, que WARTER, BLOCH, MOISE ont placé comme pri-

mum movens dans la pathogénie du syndrome de MORGAGNI après l'avoir constatée à plusieurs reprises chez des malades présentant de telles affections, à différents stades d'ailleurs (hyperostose solitaire, syndrome de Morgagni avec signes secondaires légers, syndromes de Morgagni nets), se rencontre dans de nombreux cas décrits dans la littérature médicale. Les auteurs qui se sont particulièrement intéressés au syndrome de MORGAGNI-MOREL mentionnent dans l’histoire de leurs malades des troubles d'ordre génital ou en général d'ordre hyperfolliculinique mais n'insistent pas sur ces phénomènes qui ne semblent pas avoir attiré leur attention d'une façon spéciale. Nous allons dans les pages qui suivent montrer que la théorie émise par WARTER et ses collaborateurs, se défend d'autant mieux qu'elle correspond à des données qui n'ont pas été accidentellement rencontrées, mais bien à une forme assez constante qui se retrouve dans presque toutes les publications. Cet hyperfolliculinisme n'est souvent pas très évident et ne se distingue pas du premier coup d'œil, c’est pourquoi, avant d'aborder directement l'étude des cas signalés dans la littérature médicale, nous estimons utile de donner auparavant un aperçu sur l'hyperfolliculinisme tel qu'il convient d'être considéré actuellement.

L’Hyperfolliculinisme

A) EXPÉRIMENTALEMENT, l'hyperfolliculinisme a été produit avec la folliculine pure cristallisée. Des résultats identiques et indiscutables ont été obtenus par différents auteurs (LACASSAGNE, BURCH, WILLIAM et CUN- NINGHAM, IVERSEN et JEORGENSEN, CLAUBERG, KUCKERMANN).

Comme l'expose Guy LAROCHE, on réalise chez l'animal impubère un développement artificiel et prématuré du tractus génital, une véritable puberté précoce. Chez l'animal pubère la surcharge folliculinique détermine tout d'abord une hyperplasie de l'endomètre, puis une augmentation de la paroi musculaire de l'utérus pouvant même aller jusqu'à la formation de myomes. Les glandes mammaires augmentent de volume et les canaux galactophores s’hyperplasient, réalisant une sorte de maladie kystique du sein. Avec des doses considérables on obtient, comme l'ont montré COLLIP et THOMSON, HOHLWEG, SELYE, de véritables adénomes basophiles de l’hypophyse (Guy