CHAPITRE XII

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et absorbée presque immédiatement par les leucocytes (1). Ce résultat a été confirmé par M. Lombard (2) par une autre série d’expériences. Après avoir injecté à des lapins et à des cobayes des quantités assez notables de sulfate d atropine, il saigna ces animaux et sépara les éléments de leur sang. Seulement, au lieu de les introduire dans le cerveau de lapins, il les injecta à des chats, animaux très sensibles à 1 atropine. Les chats qui reçurent les globules rouges et le plasma ne manitestèrent que des symptômes d’empoisonnement tout à fait insignifiants. Ceux au contraire qui furent injectés avec la quantité correspondante de leucocytes, présentèrent des phénomènes d’intoxication beaucoup plus graves, comme la photophobie avecdilatation pupillaire maxima, la dysphagie et la diarrhée persistante.

C est donc a 1 absorption de l’atropine par les leucocytes que les animaux naturellement réfractaires doivent leur immunilé qui est très prononcée, malgré la sensibilité de leurs éléments nerveux. Ce résultat a pu être obtenu grâce aux réactions physiologiques délicates qu’il est possible d obtenir avec certains alcaloïdes. Vbs-à-vis de l’arsenic, la démonstration a pu être poussée encore plus loin, car il a été possible d établir 1 absorption de ce poison minéral j)ar les leucocytes au moyeu de l’analyse chimique.

A 1 occasion de mes recherches sur les phénomènes leucocytaires dans les intoxications j’ai pu (3) constater que les lapins, soumis à des doses rapidement mortelles d’acide arsénieux, présentent une diminution prononcée du nombre des globules blancs dans le sang. Au contraire, chez les lapins accoutumés à l’arsenic, les mêmes doses qui amenaient 1 hyporleucocytose et la mort des lapins témoins, produisaient une augmentation considérable du nombre des leucocytes. Plus tard, M. Besredka (i) a entrepris à ce sujet des recherches suivies et minutieuses qui lui ont donné des résultats très intéressants. 11 a eu d’abord l’idée, pour simplifier les conditions de l’expérimentation, d'étudier la réaction de l’organisme à la suite de l’introduction du trisulfure

(1) La clisparilion rapide du sang des poisons découle aussi des expériences de MM. Beliring, Dônilz, Decroly et. Rousse {Archives intern. de Pharmacod. et de Thérap., 1899 ï. VI. p. 211) sur le venin des serpents et les toxines diphtériques et tétaniques, ainsi que de celles de MM. Ileynians et Masoin {Ibid., 1901. T. VIH, p. I) sur les ni tri les maloniqiies et pyrotartriques. Ces poisons sont au bout de peu de minutes après leur injection dans les veines absorbés par les éléments cellulaires.

(2) Contribution à l'étude physiologique du leucocyte, Paris, 1901, p. 89.

(3) Annales de V Institut Pasteur, 189L T. VIII, p. 719.

(L Ibid., 1899. T. XIII, pp. 49 et 209.

IMMUNITI;: ARïlFlGlliLLE VIS-A-VIS DES TOXINES

d’arsenic, sel peu soluble, facilement reconnaissable par sa couleur orange, et éminemment toxique. Lorsqu’on injecte dans le péritoine du cobaye des doses non mortelles de ce sel, il se produit d’abord une diminution passagère des globules blancs dans le liquide péritonéal, puis une hyperleucocytose des plus accusées. Parmi les leucocytes, accumulés dans l’exsudât, ce sont presque exclusivement les macrophages qui saisissent les grains jaunes-rouges de trisulfure d'arsenic. Au bout de peu de temps, toute la quantité injectée de ce sel se retrouve dans 1 intérieur des leucocytes péritonéaux et les animaux qui accusent cette forte phagocytose restent en bonne santé. Les grains englobés peuvent être observés encore pendant plusieurs jours dans les macrophages ; mais avec le temps, ces particules arsénicales se désagrègent en des granules très petits et finissent par disparaître. 11 se produit une dissolution iiitraphagocytaire du trisulfure d’arsenic et très probablement la transformation de ce sel en une autre combinaison arsénicale, inotfensive pour l’organisme. Cette substance soluble s’échappe des macrophages et finit par être excrétée par les voies urinaires.

Comme ce sont les phagocytes qui englobent et rendent inoffensif le sulfure d’arseniC;, il était à prévoir que l’élimination de ces cellules protectrices amènerait l’empoisonnement mortel par des doses qui, dans les conditions normales, sont bien supportées par les cobayes. En etfet, lorsque M. Besredka remplissait des sacs de roseaux avec des quantités non mortelles de sulfure d’arsenic et introduisait ces sacs dans le péritoine de cobayes, ceux-ci ne tardaient pas à manifester des symptômes d’empoisonnement et mouraient au bout d’un temps plus ou moins long, selon la quantité de poison introduit. Même lorsque la réaction phagocytaire avait été diminuée à la suite d’injection préalable de poudre de carmin, les cobayes mouraient avec des doses de sulfure d’arsenicqui ne les tuaient pas dans les conditions habituelles. Les phagocytes dans cette expérience dévoraient une quantité de grains de carmin et se montraient incapables d’englober assez de sulfure d’arsenic pour préserver l’animal. Au contraire, lorsque M.*Besredka provoquait dans le péritoine de ses col)ayes une accumulation préalable de macrophages, il réussissait à rendre ces animaux résistants à des doses de trisulfui-e d'arsenic^ mortelles dans les conditions normales. Toute cette série de données converge donc vers ce résultat que les phagocytes, grAce à leur pouvoir de saisir le trisulfure d’arsenic et de le modifier dans leur contenu, exercent une action bienfai-

saute et immunisante dans l’organisme animal. L’analogie des principaux faits de cette inlluence protectrice avec celle qui s’observe dans l’immunitc vis-à-vis des microbes infectieux est vraiment 1res considérable.

Après avoir établi le rôle des macrophages dans la résistance de l’organisme contre un sel d’arsenic peu soluble, M. Besredka a passé à l’étude des phénomènes leucocytaires dans l’empoisonnement par des composés arsénicaux solubles. 11 se servit pour ses expériences de l’arsénite de potassium et il constata qu’en injectant des doses mortelles en moins de 24 heures, les cobayes accusent une diminution des leucocytes dans le SRiig, tandis qu’avec des doses non mortelles, il se produit une forte hyperleucocytose. Lorsque M. Besredka injecta des doses mortelles à des lapins accoutumés à l’arsenic, ces animaux manitestèrent une augmentation de globules blancs, comme chez les animaux injectés avec des doses non mortelles. Toutes ces oscillations dans le nombre des leucocytes, conformes à celles qui avaient été observées après rempoisonnenient par le trisulfurure d’arsenic, indiquaient bien que l’organisme et ses cellules défensives se comportent de même façon vis-à-vis des sels peu solubles et d’autres sels d’arsénic, très solubles. Dans le premier cas, il a été facile de démontrer que l’accumulation des leucocytes dans le sang et dans l’exsudât péritonéal aboutissait à un englobement des granules de trisulfure. Avec l’arsénite de potassium, la preuve était moins aisée à apporter, mais l'analyse chimique des éléments du sang a fourni néanmoins une réponse précise. Après avoir injecté la dose mortelle de ce sel soluble à des lapins accoutumés à l’arsenic, M. Besredka les saigna pour séparer le plasma, les leucocytes et les globules rouges. Plusieurs expériences laites sur ces lapins donnèrent un résultat concordant que cet observateur résume de la façon suivante : « bien que la masse du plasma et des globules rouges fût beaucoup supérieure à celle des leucocytes, c’est dans cette dernière uniquement que nous avons trouvé de l’arsenic par l’analyse chimique. Ce n’est que dans des cas de survie des animaux, accompagnée d’hyperleucocytose, que M. Besredka a réussi à démontrer la présence de l'arsenic dans les globules blancs.

Ces expériences, ne laissant aucun doute sur le rôle protecteur des leucocytes contre l’intoxication arsénicale, devaient suggérer l’idée de rechercher si les éléments nerveux, soumis à l’influence directe de l’arsénite de potassium, accusent une sensibilité réelle pour ce poison. L’injection de solutions de ce sel dans le cerveau démontra qu’il suffit

IMMUNITÉ ÂRTIFICIKLLE VIS-A-VIS DES TOXINES

d’une dose cent fois moins forte pour provoquer l’empoisonnement mortel dans ce cas qu’après l'injection sous-cutanée du même poison. Ce fait se range donc à côté d’autres faits déjà nombreux sur lasensiiiilité des centres nei'vcux pour les toxines microbiennes, les alcaloïdes et autres poisons. Seulement dans l’exemple de l’arsénite de potassium, il peut être démontré encore mieux (|uc pour les autres cag que rimmunité naturelle ou acquise tient à l’absorption du poison par les leucocytes. Ces cellules, par elles-mêmes beaucoup moins seiisi- Ides à Taction toxique que les éléments nerveux, protègent ces derniers conire le contact avec le poison.

Il est évident que l’arsenic ne doit pas être la seule substance minérale, capable d’être absorbée [>ar les phagocytes. 11 existe déjà dans la science des faits bien établis pour corroborer cette thèse. Ilicn avant les recherches sur l’intoxication arsénicalc que je viens de résumer, IM. Kobert, à cette époque à Dorpat, a fait faire par ses élèves Stender, SamoïlotC Lipsky et quelques autres (1) des

recherches systématiques sur le sort du fer dans l’organisme. Ils se servirent pour cela d’une préparation de fer très soluble ou disons mieux, aussi soluble que possil)lc, du saccharate de fer oxydé du docteur Horiiemann, ne précipitant pas dans les milieux alcalins. Ces ol)servateurs ontétal)li qu’une faible quantité de fer, introduite dans l’organisme, est éliminée par les reins et la paroi intestinale, mais que la plus grande partie du métal est arrêtée dans les organes, surtout dans le foie, la rate et la moelle des os. Le fer y est al)sorbé par les leucocytes qui le fixent pour longtemps et le déversent dans l’iiitestin.

J’ai eu l’occasion d’observer cette circulation du sel soluble du docteur llornemann dans l’organisme de plusieurs espèces de vertébrés. Quelque temps après son introduction dans l’organisme par voie sanguine, péritonéale ou sous-cutanée, on trouve le fer (à l’aide de la réaction microchimique avec le ferrocyanure de potassium) accumulé dans les diverses catégories de phagocytes, notamment dans les leucocytes, les cellules étoilées du foie et les macrophages de la pulpe spléni(jue. Les cellules qui ne remplissent pas de fonctions phagocytaires, comme par exemple les leucocytes basophiles d’Ehrlich, si abondants dans la lymphe des rats, ne se chargent que fort peu de fer tandis que les macrophages et les microphages en sont remplis (*2).

(1) Arbeiten d. pharmakologischen Institutes su Dorpat, 1893, 1894.

T. Yll-X.

(2) Annales de rinstitut Pasteur, 1894. T. Vlll, p. 719.

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M. W eig'crt (1) a opposé à ces faits l’objection que les leucocytes n’absorbent que le fer précipité à l’état de granules, mais mes recherches personnelles ne laissent subsister aucun doute qidà côte des granules il y a véritable absorption de fer dissous. Du reste, en présence des résultats sur 1 arsénite de potassium, cette discussion perd beaucoup de son importance.

D après M. Samoïlotl (2), les sels solubles d'argent subiraient dans 1 organisme un sort analogue à celui du saccliaratc de fer oxydé, et seraient aussi absorbés par les éléments phagocytaires. Ajoutons encore que, d après les expériences de MM. Arnozan et Montel (3), les leucocytes absorbent des médicaments, tels que le calomel et le salicylate de soude.

Toutes ces données démontrent bien que les phagocytes ne doivent plus être considérés comme des cellules, capables seulement de saisir des cadavres de microbes et de cellules animales, des éléments, ayant toujours peur des poisons et ne pouvant entrer en ligne que sous la protection de quelque autre fonction antitoxique. Les phagocytes manifestent souvent une sensibilité négative pour beaucoup de poisons, introduits en trop grande quantité dans l'organisme. Mais ce sont justement ces cellules qui sont les plus résistantes vis-à-vis des substances toxiques et qui protègent les éléments nobles contre l’empoisonnement. Dans ces conditions, il est tout naturel d’attribuer aux phagocytes le rôle d’agents de lutte de l’organisme contre les poisons, et on peut se demander meme si ces éléments ne produisent pas les antitoxines. iNous avons vu qu’il est très difficile d’atlribuer cette fonction aux cellules sensibles à l’action toxique, comme les spermatozoïdes dans la production de l’antispermotoxine, les hématies dans le développement de l'antiliémotoxine, ou les cellules nerveuses dans la production de Tantitoxine tétanique. Puisque, aussi d’après la théorie de M. Ehrlich, ce n’est que le groupement haptophore qui provoque la formation des antitoxines de la part des éléments qui possèdent les récepteurs correspondants, il est bien possible que les phagocytes, grâce à la facilité avec laquelle ils absorbent les poisons, occupent une place considérable comme producteurs des antitoxines. Cette supposition a déjà été formulée à plusieurs reprises

(1) Lubarsch. u. Ostertag. Ergebnisse (1er allgem. Pathologie, 1899, 4e année, p. 107.

(2) Arbeiten des pharmakologischen Insiitutes zu Dorpat, 1839. T. IX, p, 27.

(3) Communication au XIII® Congrès international de médecine à Paris, 1900.

IMMUNITE ARTIFICIELLE VIS-A-VIS DES TOXINES

par noiis-meme et plusieurs savants, parmi lesquels nous pouvons citer ]\1. A. Gautier (1) et M. J. Courinoiit (2), Tout accueillie favorablement. Dans l’état imparfait de nos connaissances, elle ne peut être démontrée d une façon suffisante. On serait peut-être tenté d’objecter contre cette hypothèse (jue souvent, après des injections de microbes vivants ou morts, l’organisme ne produit pas d’antitoxines, malgré une forte réaction leucocytaire. Dans ces cas, il y a bien développement d'anticorps, tels que les tixateurs, dont l'origine phagocytaire peut être soutenue à bon droit, mais pas de vraies antitoxines. Mais il ne faut pas oublier que les diverses catégoiâes de pliagocytes présentent entre elles de grandes dillerences et que peut-être certains de ces éléments sont seuls capables de produire des antitoxines. Lorsqu’on introduit dans l’organisme des microbes vivants ou morts, le plus souvent les antitoxines n’apparaissent pas dans les humeurs ; dans ces cas la réaction se produit principalement par les microphages. Ce sont probablement les macrophages qui représentent la principale source des antitoxines. Dans des exemples, où ce sont précisément ces phagocytes qui englobent les microbes, le sang accuse un pouvoir antitoxique incontestable. Tel est le cas de la peste humaine, dont le microbe est facilement englobé par les macrophages. Dans cet exemple, on obtient des sérums antitoxiques même après l’iiitroduction dans l’organisme de microbes vivants ou morts. Ce fait a été ol)servé par M. Houx et ses collaborateurs. Un autre fait qui plaide en faveur de l’hypothèse que je défends, nous est fourni par le caïman. Comme nous l’avons dit plus haut, ce reptile est de tous les êtres connus celui qui fournit le plus vite et le plus facilement les antitoxines. Or, chez le caïman, le système leucocytaire est constitué par des microphages éosinophiles, remplis de granules, et par des macrophages. Comme les éosinophiles n’accusent qu’un pouvoir phagocN taire très faible, ce sont presque exclusivement les macrophages qui interviennent dans la réaction contre les microbes. Il est donc probable que l’exclusion des microphages de la lutte chez le caïman et chez les animaux inoculés avec le bacille pesteux, constitue un facteur favorable à la production des antitoxines et en même temps favorable à la manifestation de l’activité des macrophages.

Si ce sont ces derniers phagocytes qui jouent le premier rôle dans l’excrétion des antitoxines dans les humeurs, on doit s’attendre à

(1) Les toxines microbiennes et animales, Paris, 1896.

(2) Dans Bouchant, Traité de Pathologie générale, 1900. T. III, article « Inflanimalion ».