CHAPITRE XVI

d une façon plus on moins importante cTu point de vue de leurs formes et de leurs fonctions. La cause essentielle de Fimmunité naturelle ou acc[uise était toujours attribuée par 1 école de M. lloucliard à la priété des humeurs. Les phagocytes n’interveuaieiit que d’une façon secondaire, soit pour enlever les cadavres des microbes, soit pour englober les bactéries, rendues inotfensives par les iuüuences humorales.

La théorie humorale de 1 immunité, avec quelques légères modifications, se propagea d’une façon très générale dans tous les pays, et un grand nombre de savants l’acceptèrent sans réserve. Mais quelques observateurs se hasardèrent à marcher contre le courant général et formidèrent des objections de principe contre la théorie du pouvoir bactéricide des humeurs. Après avoir confirmé les faits principaux, établis [)ar les partisans de cette théorie, on s'est demandé si les phénomènes de destruction des microbes (pie l’on observe in vitro, sont réellement pareils à ceux qui se produisent dans l’organisme réfractaire. Déjà un simple coup d’œil, jeté sur l'ensemble des données réunies avec tant de zèle, était suffisant pour démontrer que ce parallélisme n’existe pas en réalité. Le sang des animaux sensibles à certains microbes se montrait bactéricide vis-à-vis d’eux, tandis cpie celui des animaux réfractaires était incapable de les détruire. Inutile de citer des exeuqiles, tellement ils sont nombreux. D’un autre côté, la propriété bactéricide des humeurs, si manifeste vis-à-vis de quelques microbes pathogènes, comme la bactéridie cbarbonneuse et surtout le vibrion cholérique et le coccobacille typbicpie, est insignifiante ou nulle par rapport à beaucoup de bactéries, contre lescpielles les animaux réfractaires ne font pas défaut.

Fous ces faits mettaient eu suspicion le rôle prépondérant du pouvoir bactéricide des liquides de l'organisme dans Fimmunité. M. Lubarseb (I ) a attaqué la théorie humorale, en montrant par un grand nombre d’expériences très précises que les animaux, dont les humeurs sont très bactéricides in vitro ^ sont très sensibles à nue cpiantité beaucoup moins grande de bactéries de môme es[)èce, introduites dans 1 organisme. Ainsi le sang défiluâné et le sérum sanguin de lapins détruisent une masse de bactéiâdies en peu de temps, tandis que les lapins eux-mêmes prennent le cbarljon mortel après une injection d un petit nombre de ces microbes dans les vaisseaux sanguins. Cette

(I) Centralbt. f. Bakteriol., 1889. T. VI, pp.48l, 529.

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contradiction ne pouvait s’c\pli({uer (jiie par des changements profonds ([lie devait subir le sang en dehors de rorganisme. Des fails de même nature ont été constatés pour le charbon des rats par MM. Hankin, Roux et nous-même, ainsi cpi’il en a été rapporté dans le sixième chapitre.

Le Congrès international de Médecine, réuni à Rerlin en 18t)0, a été le premier où l’on ait parlé ])ubliquement des nouvelles théories de l’immunité. Dans les discours prononcés aux séances générales, les coryphées de la science médicale de plusieurs pays ont résumé leur opinion sur cette question. M. R. Ivoch (1), dans son rapport mémorable, a déclaré (]ue les acipiisitions nouvelles avaient fait peidre à la théorie des phagocytes sa hase et que par conséquent elle devait céder la place à la théorie humorale de l’immunité. M. Rouchard s’était placé sur un terrain plus conciliant, mais d’après lui, le pouvoir bactéricide des humeurs était la cause première et essentielle de l’immunité. Les phagocytes n'intervenaient que plus tard, pour achever l’œuvre commencée sans leur concours. Lord Lister (2) s’est prononcé au contraire d’une façon beaucoup plus favorable au sujet de la théorie des phagocytes. Le savant (pii n’est pas seulement un grand chirurgien, mais qui est peut-être encore plus un grand esprit généralisateur, s’est intéressé d’une fac^.on particulière au problème de rimmunité. Dans le but d’éclaircir cette question si compliquée et en même temps si importante, lord Lister a saisi 1 occasion de la réunion du Congrès international d’hygiène à Londres, convoqué pour LS9L pour provoquer un échange de vues entre les partisans des diverses théories de l’immunité. Sous sa présidence, il a consacié une séance entière de la section de bactériologie à la discussion de cette (pieslion.M. Ruchner (3) a présenté un rapport rédigé exclusivement au point de vue de la théorie humorale et consacré à démontrer le peu d'importance de la phagocytose, ainsi que le vC>\e prépondérant des alexines, dissoutes dans les humeurs et circulant dans le plasma du sang. Il a essayé de concilier les faits, observés vi/ro sur le pouvoir bactéricide des sérums, avec les conditions spéciales (pii peuvent se rencontrer dans l'organisme. U a notamment insisté sur ce point (jiie, dans te sang et les organes, les alexines ne peuvent agir avec la même rapidité que dans des tubes à essai, renfermant du sérum. De cette

(1) Uehei' hacteriolof/ische Foi'sc/i unf/ , Rerlin, t890.

(2) The présent position of antiseptie surf/eri/, Bcijin, 1^890.

(H) Mnnchener medie. Wochenschrift, 1891, pp. oot, ,97 L

CflAPITHE XVr

façon, il a reconnn qu entre l’action bactéricide in vitro et dans le sein de 1 organisme, il existe une difféi-ence notable, mais il n’a pas consenti à l’attribuer à l’intervention des phagocytes dans le second cas.

M. Houx (l) a fait un second rapport sur l’immunité pendant la môme séance et il s'est prononcé très nettement en faveur de la tliéolie cellulaire, (diimiste par ses tendances, il a incliné d’abord vers les théories humorales de l’immunité, 'rravaillant avec Pasteur et à coté de lui, il a fait, dès le délmt de la nouvelle èi*e de la science médicale, des expériences nomlireuses sur le rôle des humeurs dans l'immunité. Mais comme elles ne donnaient pas de résultats assez précis ni assez probants, elles furent bientôt abandonnées. Cependant l’attachement de M. Roux aux théories humorales s’est manifesté dans ses travaux, exécutés en partie avec M. Chamberland (2), au sujet des vaccinations par des produits microbiens. Plus tard, après avoir pris une connaissance approfondie de plusieurs faits concernant les immunités naturelle et acquise, il se rallia à la conception cellulaire et la développa dans son rapport présenté au Congrès de Londres.

] lusieurs microbiologistes prirent part à la discussion et moimôme (3), j ai pu communiquer des faits concernant riinmiinité des cobayes, acquise à la suite des vaccinations contre le vibrion de Gamaleïa. J ai choisi cet exemple parce qu’il présentait, d’après MM. v. Behring et Nissen, le cas le plus net d’iiiie propriété bactéricide développée au cours de 1 immunisation. J’ai pu fournir la preuve que, dans 1 organisme vacciné, le microbe en question, malgré le fort pouvoir bactéricide du sérum sanguin in vitro, se conserve pendant longtemps et que sa destruction se fait par les phagocytes qui l’englobent a 1 état vivant. Dans cet exemple, j’ai constaté que les leucocytes de 1 exsudât, ayant englobé des vibrions, peuvent fournir des cultures de ce microbe si on les extrait de l’organisme et les transporte en goutte suspendue à l’étuve.

Le fait que, môme dans le cas qui paraissait le plus favorable à la conception humorale de l’immunité acquise, ce sont cependant les phagocytes qui jouent le rôle prédominant, a dû paraître à beaucoup de membres du Congrès assez signiticatif. En effet, plusieurs savants qui assistaient aux débats, avaient ressenti l’impression que la théorie des phagocytes II avait pas été renversée par ses adversaires. A ce nio-

(1) Annales de l’Inst. Pasteur, 1891. T. V, p. 317.

(2j Ibid., 1887. T. I, p. 571.

(H) Ibid., 1891. T. V, pp. 465, 534.

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ment, on n’avait presque pas soulevé la question de l’importance des antitoxines au point de vue de rimmunité. La grande découverte, laite par M. V. Behring avec M. Kitasato, était déjà acceptée par tout le monde ; seulement on n’avait aucune raison de lui attribuer une importance générale. En etlet, prouvée pour le tétanos et la diplîtéiâe, étendue par les belles expériences de M. Ebrlicb aux toxines végétales (ricine,al)rine et robiiie), la propriété aiilitoxitjue des humeurs se présentait, comme un cas plutôt parliculicr que général. C’est dans ce sens que M. lloux lui a assigné sa place dans le chapitre de 1 immunité. Les deux maladies, contre lesquelles on avait découvert les sérums antitoxiques, se distinguent en etfet de la grande majorité des infections parla localisation des microbes et la sécrétion abondante des toxines.

Ce n’est (pi’après le Congrès de Londres que cette (juestion a été mise à l’ordre du jour. M. v. Behring pensait que le pouvoir antitoxi(|ue des humeurs était généralement réi)andu dans tous les cas d’immunité acquise et que les microbes, introduits dans l’organisme possédant ce pouvoir, devenaient incapables d’aucune manilestation pathogène. Certains faits, recueillis dans le laboratoire de M. Bouchard, plaidaient contre l’hypothèse que je viens de rappeler. Dans le but d’éclaircir cette question, je me suis mis, aussitôt après la hn du Congrès, à étudier rimmunité ac(piise des lapins vis-à-vis du microbe de la pneuino entérite des porcs. J’ai pu démontrer (I ) que, dans cet exemple, la résistance de l’organisme contre les microbes ne déjiend nullement de rac([uisition d’une propriété antitoxicpie des bumeuis, qui fait complètement défaut. En même temps, j ai établi que le séium des lapins vaccinés possédait un pouvoir préventif très net contu 1 in fcction par le coccobacille de la pneumo-entérite. C’est pour la première fois (pi’il a été prouvé (pi’indépendamment des propriétés antitoxique et bactéricide des sérums, il existe encore une propriété particulière, la proiuâété antiinfectieuse. Celle-ci se présentait pour moi comme une action stimulante des phagocytes.

Il a été déjà dit dans un des précédents chapitres qu’avant la découverte des antitoxines, MM. Charles Bicbet et Iléricourt (2) avaient observé une action immunisante du sérum des animaux réiraclaires aux staphylocoques. Ces savants s’étaient contentés de cette constatation, sans avoir a[)profondi le mécanisme de l’action de leur sérum. C’est pourcpioi, lorsque MM. v. Behring et Kitasato annoncèrent leur

{[) À7inales de rinstitiit Pasteur, 1892. l. NI, p. 289. ^

(2) (,'omptes rendus de l' Acad, des Sciences, 1888. 1. GN H, pp. 690, / *8.

CEIAPITRR XVI

découverte des sérums autitoxiques, ou pensa j^'énéralemeut que les sérums autistapliylococciques étaient aussi des sérum's autitoxiques. L immunité contre le microbe de la piieiimo-entérite des porcs a appris que les choses pouvaient se passer tout autrement. Bientôt il a été démontré que les sérums de l’organisme immunisé peuvent en ctlet, sans être antitoxiques, présenter la meme propriété antiinfectieuse que dans l’exemple de la pneumo-entérite. Cela fut d'abord prouvé pour le cas de la maladie expérimentale provoquée par le vibrion cholérique de Ivoch.

La réapparition du choléra en Europe en 1892 attira l’attention des bactériologistes vers cette maladie et donna lieu à beaucoup de recherches nouv'^elles sur 1 immunité contre le vibrion cholérique. Plusieurs travaux importants sur cette question ont été publiés par M. R. l'feilter (1), a cette époque directeur du service scientifique de l’Institut Koch a Bei'lin. Il a obtenu, chez des animaux bien immunisés contre le vibrion cholérique, un sérum doué d’un fort pouvoir antiinfectieux, mais totalement dépourvu de propriété antitoxique. Les cobayes eux-memes, très résistants a la péritonite cholérique, se sont au contiaire montrés fort sensibles a la dose minima mortelle du poison cholérique.

L alisence du pouvoir antitoxique des humeurs, liée à une réaction phagocytaire très prononcée dans un grand nombre de cas d'immunité naturelle et acquise, ont fait pencher la balance en faveur de la théorie cellulaire. L impossibilité pour la théorie de la proiiriété bactéricide des humeurs de répondre aux objections que nous avons mentionnées, ont accentué ce mouvement favorable. Juste à ce moment, alors que la théorie des phagocytes pouvait être considérée comme ayant acquis droit de cité, il a été tait une découverte qui parut la renverser complètement.

J’ai mentionné cà plusieurs reprises que les tentatives des partisans de la théorie bactéricide des humeurs échouaient chaque fois qu'il fallait les montrer agissantes dans le sein de l’organisme réfractaire. Au lieu d une destruction des microbes dans les liquides, on les voyait toujours périr dans 1 intéricui’ des phagocytes. En présence de ces faits, il s’est même manifesté un certain mouvement pour concilier la théorie humorale avec la théorie des phagocytes. M. üenys avec quelques-uns de ses collaborateurs, M. Buchner et ses élèves

(1) Zailschrifl fiïr Ifngiene, 1894. T. XVI, p. 268.

Al'ERr.U HISTORIQUE UES CONNAISSANCES SUR L’IMMUNITE

sont arrivés à ce résultat (|uc les alexines ne sont autre chose (jiie des produits leucocytaires. Dans la théorie des phagocytes, il y aurait d’exacte cette partie qui attribue à réinigration des leucocytes vers l’endroit menacé et à leur accuniulatioii un rôle important dans la guérison et l'immunité. Les leucocytes représentent réellement les éléments salutaires de l'organisme ; seulement ce n’est pas leur fonction phagocytaire qui leur assure ce rôle, mais bien leur propriété de sécréter les alexines. Cette substance bactéricide agit en dehors des phagocytes, dans les plasmas du sang et des exsuda ts et la phagocytose n’intervient (jue tardivement et d une tayoïi secondaire.

Cette nouvelle modification de la théorie bactéricide des humeurs a été souvent désignée par M. lUichner comme un pont jeté entre la théorie humorale et la théorie cellulaire de 1 immunité.

Eh bien, au milieu de ce mousmment de conciliation, M. Pfeitlcr(l) a publié en 1894 un travail sur l’immunité du cobaye contre la i>éritonite cholérique expérimentale, dans lequel il attirme que la destiuction des vibrions dans cet exemple se fait sans aucun concours des phagocytes, exclusivement à l’aide des humeurs. Avant d être complètement détruits et dissous dans les liquides de l’organisme, les vibrions se transforment en granules, présentant la translormation que nous avons désignée sous le nom de « phénomène de Pfeiiler » .

IMusieurs élèves de M. Pfeitfer ont confirmé son opinion sur le vibrion cholérique et l’ont étendue à quelques autres microbes, tels que le coccobacille typhique. La destruction des microbes dans ces cas se produit, d’après M. Pfeitfer et ses collaborateurs, non [las par les alexines de M. Duchner, mais par une substance différente. Le sérum préventif, antiinfectieux, ne la contient que dans un état inactif; mais aussitôt que ce sérum a été introduit dans 1 organisme d un animal neuf, la substance bactéricide subit une intluence de la part des cellules endothéliales et se transforme en un état actif, capable de détruire un grand nombre de vibrions. iU. Pfeiffer a développé cette théorie surtout dans un article intitulé « sur une nouvelle loi fondamentale de rimmunité » et publié en 1896 (2).

La découverte de M. Pfeiffer et sa nouvelle théorie rendirent un regain de vie à la théorie humorale et beaucoup de savants ont cru pendant quelque temps que la théorie des phagocytes était cette fois

(1) Zeitschrift für Hnf/iene, 1894. T. XVIII, PP-L

(2) Deutsche medic. Wochenschn/l, I89b, pp. 119.

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GflAlMTRE XYI

définitivement renversée. Ainsi M. C. Frankel (1) a annoncé dans un discours public cpie la science dans sa marche progressive a « découvert les moyens défensils de rorganisme contre ses ennemis des plus redoutaljles, moyens (jui n ont rien de commun avec la phagocytose, qui fonctionnent d une façon tout à fait indépendante des phagocytes et manifestent une action si énergique qu’on peut tranquillement renoncer aux autres facteurs ». Cette opinion est basée sur la découverte des antitoxines et de la substance bactéricide étudiée par M. Pfeitter.

On comprendra facilement qu'aussitùt que j’eus appris l’existence d une \éiit(d)le destruction extracellulaire des microbes, je me mis de suite à l’étudier pour en reconnaître l’importance réelle dans la question de 1 immunité. J ai examiné d abord (2) le phénomène de Pfeilferavec le vibrion cholérique et j’ai pu établir qu'il ne se produit que dans des conditions particulières. 11 faut que les phagocytes préexistants subissent une forte avarie pour que les vibrions cholériques se transforment en granules. La phagolyse (j’ai désigné ainsi cette avarie passagère des phagocytes) est indispensable pour que le phénomène de Pfeitler se manifeste dans le liquide péritonéal. Lorsqu’on la supprime, en préparant les phagocytes par des injections de divers liquides, au lieu du phénomène de Pfeitler, c’est la phagocytose presque instantanée qui se produit. Dans les endroits où il n’y a pas du tout ou presque pas de leucocytes préexistants, comme dans le tissu sous-cutané, le phénomène de Pfeiffer ne se produit pas du tout.

Même avec le vibrion cholérique, la destruction extracellulaire ne s observe donc que dans des cas spéciaux. La grande majorité des autres microbes pathogènes ne subissent même pas du tout cette destruction dans les conditions où le vibrion cholérique manifeste nettement le phenomene de 1 feitter. Les laits nous ont permis de conclure que la destruction des microbes se fait dans l'organisme par les ferments solubles de la digestion phagocytaire. Ceux-ci se trouvent à Fétat normal des phagocytes dans leur intérieur et s'en échappent lors de la destruction ou d’une avarie passagère de ces cellules. Cette conclusion se trouvait en contradiction formelle avec la théorie et les affirmations de M. Pfeiffer, qui admettait une action importante des sécrétions endothéliales. Pour résoudre cette controverse, je me suis proposé d’obtenir le phénomène de Pfeitler en dehors do l’organisme,

(1) Schiitsùnpfung und Impfschutz. Marburg, î89o.

(2) Annales de l'Institut Pasteur, T. IX, p. 433.

aperçu historique des connaissances sud L’IMMUNITÉ

c’est-à-dire indépendamment du concours de l’eiidothélinm péritonéal.

Il a suffi d’ajouter un peu de lymphe péritonéale, riche en leucocytes, au sérum antiinfeclicux inactif, pour provoquer dans des gouttes pendantes la transformation des vibrions choléri(jues en granules.

Cette expérience a été reprise par M. J. llordet (1 ) dans mon laboratoire, avec rintention d’en déterminer le mécanisme intime. M. llordet a réussi à obtenir le phénomène de Pfeiffer in vitro, non seulement en ajoutant au sérum spécifique de la lymphe péritonéale d’un cobaye neuf, mais aussi en y ajoutant une goutte de sérum sanguin frais du meme animal. L’analyse des phénomènes qui se passent dans ces conditions a amené U. llordet à la conception suivante. La destruction des microbes chez les animaux vaccinés se fait par le concours de deux substances. L une d elles est 1 alexine de IM. lluchnei qui se trouve normalement dans les phagocytes ; elle produit la hactériolyse proprement dite lorsqu'elle est confinée dans l’iiuérieur des leucocytes ou bien lorsqu’elle s’en échappe lors de la phagolyse. Seulement, pour atteindre ce but, l’alexine a besoin du concours d’une autre substance. Celle-ci est la substance préventive, ou sensibilisatrice de M. Bordet. Elle circule dans les plasmas et porte le caractère spécifique que les alcxines ne présentent pas du tout. Je n’ai pas besoin d’insister ici longuement sur cette théorie, car elle a été suffisamment développée dans le cours de cetouNiage.

Les données que je viens de résumer au sujet du rôle restreint du phénomène de l’fciffer et de son mécanisme, ont été attaquées par M. l’feiffer lui-même et par quelques autres observateurs. i\lais elles ont pu être confirmées d’une façon générale, de sorte que leur exactitude ne peut plus être mise en doute. La conception de M. Bordet du mécanisme de la bactériolyse a soidevé également des objections. Ainsi M. Abel i'2) l'a critiquée par l’argumentation suivante ; « Malgré la certitude et l'assurance de la plupart des affirmations de Bordet sur l’importance des divers facteurs et notamment des leucocytes dans l’immunité, il ne peut pas être mis en doute que des recberebes ultérieures modifieront et corrigeront scs interprétations que nous ne partageons pas en Allemagne daiis leur entière étendue. Jusqu’à présent, la marche des choses dans ces questions a toujours donné raison à Pfeillcr, dont les recberebes solides et exemptes de parti pris l’ont fait, selon l'expression des amateurs de sports, le favori de tous ceux

(t) Annales de l’Instilut Pasteur, 1893. T. IX. p. 46^2 el 1896, T. X, p. <60.

(2) Cenlralblail für lîakteriologie, 1896. T. XX, p. 766.