CHAPITRE V

latérales de M. Ehrlich (1). Celte théorie a été créée dans le but d’expliquer la production des antitoxines et leur action sur les toxines bactériennes et végétales. Plus tard, M. Ehrlich l’a étendue aux cytotoxines, aux anticytotoxiucs et aux substances bactéiicides.

D’après M. Ehrlich, la molécule complexe des substances albuminoïdes renferme, en dehors du noyau central, immuable, une quantité de chaincs latérales, ou récepteurs, qui remplissent diverses fonctions accessoires et servent notamment pour la nutrition des cellules. Ces récepteurs ont une grande affinité pour les diverses substances, nécessaires pour entretenir les éléments vivants. Dans la vie normale, ces récepteurs saisissent des molécules alimentaires, comme une feuille delà Dionaea saisit une mouche qui lui sert de nourriture. Dans des conditions particulières, les mômes récepteurs peuvent s’accrocher des molécules complexes de substances albuminoïdes, telles que les ditférentes toxines. Dans ce cas, le récepteur, au lieu de se combiner avec une molécule qui entretient la vie, fixera une molécule qui empoisonne la cellule. D’après la théorie de M. Ehrlich sur la constitution des toxines, leurs molécules renferment un groupement atomique loxophorc, celuiqui empoisonne, et un autre groupement, legroiipement haptophore, celui qui se combine avec le récepteur. Le groupement toxique d’un poison complexe, tel que fichtyotoxine, ne peut pénétrer dans un globule rouge qu’à l’aide du groupement haptophore et du récepteur correspondant. Lorsqu’une hématie a absorbé une grande quantité de molécules d'ichtyotoxine, faction de tous les groupements toxophores réunis rend la vie impossible et le globule se dissout. Mais lorsqu’une hématie n’a été touchée que par quelques molécules toxiques, incapables de compromettre la vie, il ne se produit que l’immobilisation des récepteurs qui se sont combinés avec les groupements haptophorcs de l’ichtyoto.xine. Comme ces récepteuis remplissent une fonction importante dans la nutrition du globule rouge, celui-ci les reproduit en quantité plus grande qu ils n étaient au début. On sait que dans les phénomènes de réparation, a lieu souvent une surproduction des parties néoformées et, d après M. Ehilich, c’est à cela qu’est due la présence des antitoxines dans les humeurs. Les récepteurs, développes en excès par les globules rouges, icmplissent ces cellules et n'y trouvant plus de place, sont rejetés au dehors.

(l) Klinisches Jahrbuck, 1897, T. VI ; Proceedings of the Rouai SocieU/, 1900, 11® 432, p. 424. Ehrlich, Lazarus cl Pincus, Eeukaemie, elc, ISot/inagel s Specielle Palhologie U. Thérapie, 1901, T. YIll, Schlusshelrachlungen, p. 163.

UÉSORI'TION DES LIQUIDES ALBUMINOÏDES

C’est alors qu’ils passent dans le sang- et les autres liquides de l’organisnie. Lorsqu’à la suite d’une nouvelle injection de toxine, celle-ci est résorbée dans le sang, elle y rencontre une quantité de récepteurs libres, doués d’avidité pour le gi-oupeinent haptophore de la molécule de lasubstancc toxi([ue. La combinaison chimique entre tes deux substances se fait aussitôt dans les plasmas, ce qui empêche le groupement haptophore de la toxine de se réunir avec le récepteur des globules rouges et de léser ces cellules en y introduisant le groupement toxoptiorc. D’après cette théorie, les mêmes récepteurs qui, à l’état libre dans les humeurs remplissent la fonction au/itoxique, deviennent dans 1 intérieur des globules rouges les véhicules d’intoxication et remplissent par conséipient une ïonciiow philofoxiquc. On a comparé souvent ce rOle si op[>osé des récepteurs au [laratoiinerre. Tant qu'ils sont attachés à la molécule du protoplasma vivant, ils attirent la toxine, comme un paratonnerre attire la foudre lorsqu’il est mal installé.

Avec cette interprétation, il est facile de concevoir que les globules rouges d animaux, dont les humeurs sont antihémotoxiques, soient sensibles à 1 action toxique du sérum d’anguille, comme ceci a été observé par M. Tchistoxvitch. Une fois débarrassées de leurs humeurs protectrices, les hématies de l’organisme immunisé, mises en contact avec l’idityotoxine (sérum d’anguille), attirent par leurs récepteurs multiples les groupements haptophores du poison. Ceux-ci entraînent à leur tourtes groupements toxophores qui dissolvent les globules rouges sans la moindre entrave. Mais cette théorie n’explique pas les cas, cependant nombreux, dans lesquels les hématies de lapins, vaccinés contre le venin d anguille, résistentbienà ce poison. M.M. Camus, Cley et Ivossel sont arrivés indépendamment à ce résultat que les globules rouges de lapins immunisés, soigneusement débarrassés de sérum et soumis à l’action de l’idityotoxine restent sans être dissous hmdis que les hématies de lapins neufs subissent dans les mêmes conditions une dissolution rapide. M . Tchistowitch a, de son ciMé, conlirméle meme fait et y a ajouté cette notion que la résistance des globules rouges s’observe le plus souvent à une période, où le sérum de lapin perd son pouvoir antitoxique. Si les récepteurs des hématies de lapinsimmumses gréce à leur grande affinité pour le groupement haptophore de la molécule d’ichtyotoxine, ne font qu’attirer le groupement toxophore de ce poison, comme le paratonnerre mal placé attire la foudre, les hematies ne devraient jamais manifester de résistance. Pour ex|)liqncr

CIlAl'ITKK V

colle coiitraOictioii ou ne

nues oésistaulcs, se sont clél>am,ssocs

ces :,!:;;:a;:xv ex;caocainàn.c a

iurndriëri''n.ùeui'S, il est évident qu’on no peut pas admettre 1 existence de globules rouges tout à fait dépourvus de récepteurs corres-

‘“Ëtninée à des points de vne diilérenis, l’iiypotbèse de la production de l’autiliémoloxine par les globules rouges se heurte a des di I cultéstrès grandes. 11 devient doue probable cpie la source de ce antitoxine doit être clicrebée dans d’antres éléments cellulaires, et ‘est permis de se rappeler des cellules qui maiiifesteiit une reac ion o-énérale et locale des plus constantes à la suite de clia<iue injection d khtyotoxine. M. Tel.istoxviteh a observé en eiletqne le sérum d a i ouille! introduit chez des lapins à dose non mortelle, mais iininum-

Lnte nrovoque une forte hyperleucocytose. r ' ’i

La’question de l’origine des aiiticytotoxiiies étant a fallu pour l'éclaircir chercher un moyen experimen al d excluie tane dans lequel ou pouvait supposer la source de cet anticorps, rime on ne pouvait point penser à éliminer les 8''»^;; lilaues ni la plupart des tissus et organes, il ne restait qu une x o capable d’amenerà ce résultat. C’était la suppression des organes genitah mâles. Nous savons déjà que l’injection de sperme provoque facilement la production d’une spermotoxine et que cette spermotoxinc

“1 au^éveloppementd’une antispermotoxin^^^^^^^^^^^

Si ce sont les spermatozoïdes, c’est-a^lire

afiinité particulière pour la spermotoxine, qui elaboient 1 > '

on devait supposer !,ue les mâles châtrés

d’expériences qui nous ont pleinement prouve que les lapins mâles, t-vrde leurs organes sexuels, étaient tout aussi capables de développer dans leurs humeurs l’anüspermotoxine que les lapins témoins ajl, lit conservé leur appareil génital mâle intact. Les les ieunes lapins des deux sexes, n’ayant pas encore atteint loui niatu

rité sexuelle réagissent aussi aux injections de spermotoxine par la production de ranlispcrmotoxine correspondante. Le doute ii est don .

as 0 ible : les éléments spécifiques, sensibles à l’action d’une eyto- Ciim ne sont pas du tout indispensables pour le développement de l’anlicytotoxine correspondante. Ce résultat se trouve en pleine harmo-

liKb^OHI’TION I)K8 UOUIDKS ALBUMINOÏDES

nie A\ec la supposition, exposée plus haut, que les glohules louges ne peuvent pas être considérés non plus coinine source de l’antiliéinotoxiiie. Seulement, [)our le cas de rantisperinotoxine, le fait a pu être établi piii la inétliode expérimentale d'une lacoii rigoureuse.

Mais ici surgit la (piesfion suivante. Nous avons vu (jueles anlicylotoxines sont constituées par deux substances ditrérentes : une anticytase et un autitixateur. La première est une antitoxine, capable de neutraliser la macrocytase, ce ferment soluble qui sert pour attaquer iuditléremment toutes sortes d’éléments cellubiires. Il n’est donc point étoummt ipie l’exclusion des spermatozoïdes n’empêcbe nulle' meut la production de 1 aiiticytase par un organisme qui reçoit des injections de cytotoxines. Lelles-ci, comme nous le savons déjà, renfei*ment de la cytase a côté du fixateur spécifique ; la macrocytase peut toucher à n’importe quel genre de cellules animales, pourvu qu’elle trouve quelque fixateur ou un autre moyen quelconque pour pénétrer dans rintérieur de ces éléments figurés. Nous avons vu que l’antispermotoxine, obtenue par M. Metalnikotf chez les cobayes, ne renfermait (pie de 1 anticytase. Parmi ses animaux, traités avec de la spermot()xine, il se trouvait un cobaye mâle châtré qui, aussi, a produit de l’anticytase. Il n’y a rien d’étonnant dans ce fait, car la cytase injectée a dû se fixer sur beaucoup d’autres cellules qui ont pu développer l’anticytase.

Maisl exemple de 1 antispermotoxine de nos lapins châtrés est bien (iillerenl. l'oui' maiiireslc son aciion, le sé.aim de ces lapins n’avait pas liesoin d’être cliaull'é à oli» ; il n’élail pas nécessaire de le déharrasscr de sa p.'oprc macrocytase (|ni amait pn agir sons l’inllnence du liMleur, sicclui-CL clait resié libre dans la spcnnolo.vinc ajoulée, faute yd«cuce de ranlilixatcur. Ce dernier se trouvait donc si'ircuieni dans le serurn des mêles cliàtrés.qui s’étaient îiionlrés capables de produire non seidenient de l’anlicylase, mais aussi de ranlilixatcur. Ce résidât a encore elc vérifié i>ar des c.xpéricnces comparatives sur. des lapms males clnUrés, dont les uns recevaient du sérum spermotoxique de cobaye, tandis que les autres n’avaient reçu cpie du sérum de CO laye normal. Il a été établi plusieurs fois que la quanlilcdes extases reste a peu près invariable chez des animaux normaux et chez des vaccines (IJ. Si donc les antispermoloxines ne renfermaient que de anticytase. les injections de sérum spécifique de cobaye et de sérum

(I) llonicl, Annales île /'liislilul /'iisteur, ISU.'l. ï IV „ ma .

Mnnc/,ener mededmsehe Wochensd,., IHÜO (178. ' ' ''

CIIAIM TUK V

lôr:

nonmU ite coliuyc devraient produire le môme résultat,

les sérums de lopins ehélrés traités par ees de„. sortes de

cobaye, devraient manifester le n>è,ne ponvo.r «nt.spermotovK e Les

expôLnces ont dé.nonlré le contraire. Le sérum de lap.ns eh e ,

inieclcs à plusieurs reprises avec du sérum de coha e noimal,

devient neltement antispermolovi(|ue. Mais son pouvoir de pro egei

les spermatozoïdes de lapin contre l’immol.ilisation par la simimo

xinc de cobaye est de beaucoup inférieur à celui qui se developp

dans le sérum d autres lapins châtrés, aux.iuels ,] injectais du sei un

spcrniotoxiquc de coliaycs. Il va de soi que tontes les aulrcs conc lions de rcxpériencc étaient les mêmes pour les deux ca egoiies i

'''plusieurs séries de faits convergent donc vers ce point fondaniental ,l„e l’organisme d’nn animal, privé de ses organes sexuels males, es L état de produire de l’antisperniolixateur. Contre 1 argument que nous avons lire du fait que le sérum

châtrés et traités avec du sérum spcrmotoxique agit sans e ic < -,

011 pourrait invoquer certaines.cxpériences de MM. Lhrlicli et i oi • genroth. L’action antispermotoxique dans ce cas, avons-nous ( i , démontre iiiie le sérum des lapins préparés renferme de 1 antilixateui . Autrement si le fixateur n’avait pas été neutralisé il aurait permis a la macrocytase du sérum de lapin cVininiobiliser les spermatozoïdes Or, les deux observateurs que je viens de nommer ont denion ic ( ) ciuo l’injection de différents sérums à des animaux est capable de piovoquer dans leur sang le développement d’anticytases. La niacrocjtase de lapins châtrés qui, avant le traitement avec la sperino o.xin , était capable d’immobiliser les spermatozoïdes de lapins, impressionnés par un fixateur, pourrait devenir inactive apres les injections i sérum spcrmotoxique de cobayes. Pour éclaircir ce pomtj ai demande à M. Weichardt (2) qui a fait un travail à ce sujet dans mon laboi toire, d’essayer de réactiver la spermotoxine, mise en contact avec i u sérum antispermotoxique, à l'aide de sérums non c laii es c animaux neufs Les spermatozoïdes de lapins ont été mis dans un me an^e c e ei mtlle séiLn spermotoxiqiie de cobaye, chauffé à 5IP et de seruin antispermotoxique également chaiill’é à .56» et provenant de lapins chàlrés qui avaient été traités avec de la spermotoxine. ^es spei m tozoïdes restent lûen mobiles dans ce mélange qui renferme du hxa-

(1) Berliner klinische Wochenschrift, 1901, p. 255.

(2) Annales de l'Institut Pasteur, 1901. T. XV.

llliSOHlTIOX DKS UQUIDKS AUm.MIXOlDHS

tour spécifique (dans leséciun speniiotoxi([ue de cohnye) et de l’aiitispermotoxiiie. Ace mélange, on ajoute un peu de sérum de lapin ou de cheval normal, non chauffé. Ces sérums renferment des cvtases et seraient hien capaliles d’immohiliser les spermatozoïdes s’il se trouvait dans le mélange du fixateur libre ipii pourrait [lermetlre l'accès de la macrocytase aux spermatozoïdes Idi hien, dans ces conditions, les spermatozoïdes restent mohiles pendant longtemps. Le fixateur n était donc plus actif parce (pi’il était neutralisé par rantifixateur du sérum antispermotoxique de lapins châtrés. L’expérience de contiAle a ét(‘ faite avec les mêmes substances; seulement le sérum de lapins châtrés, traités avec du sérum s[)crmotoxi([ue, a été remplacé par le sérum d autres lapins chAtrés, mais traités avec du sérum de cohave normal. Dans ces derniers mélanges, les spermatozoïdes s’immoldlisaient au bout de peu de temps, car le fixateur, n’étant pas neutralisé, jiermettait bien aux cvtases de lapin et de cheval de les atteindre.

De toutes ces données il résulte que le sérum antispermotoxique de lapins niAles chAtrés, traités avec du sérum de cobayes neuf, ne renferme que de 1 anticytase ; tandis <pie le sérum de lapins mAles chAtrés, mais traités avec du sérum spermotoxique et S[)écifi(jue de cobayes, contient de l’anticytase et de l’antifixateur. Celui-ci a donc

été produit indépendamment des éléments sensibles, des spermatozoïdes.

Après avoir établi que l’antispermotoxine ne vient pas des organes inAles, il a fallu tenter d’établir sa véritable source. Dans ce but, nous avons injecté du sérum spermotoxique à des jeunes lapins (bien capables de produire de l’antispermotoxine) et nous avons essayé de suivre le sort de la spermotoxine dans l'organisme. Lorsiju’on injecte du sérum spermotoxique de cobaye dans la cavité péritonéale de lapins, ou retrouve une (juantité notable de la spermotoxine dans la partie épaissie de l'épiploon, constitué par un .tissu lymphoïde. Mais la majeure partie du poison passe dans la circulation, d'où elle va se fixer dans plusieurs organes, notamment dans la rate. Au moment où la spermotoxine se trouve dans le sang, on prélève une certaine quantité de ce li(]uidedans des tubes, renfermant quehpies gouttes d’extrait de tètes de sangsues. Après la centrifugation du sang ainsi traité, on decante le plasma et on compare son pouvoir d’ai-rèter les mouvements des spermatozoïdes, à celui du sérum du même sang, préparé de la façon babituclle. De ces recherches il résulte (jue le plasma

CHAl’ITRE Y

est touioui's pUis .'iclie en spei-moU-xiiio cjuc le sivam cûi-i'esp.M.dimt. nael(inofois la difrérciice eu faveur du plasma est meme très granc e.

' Une piu’tie lie la spennotox'mc passe dans les rems et les capsides snveénales. 11 est pcobalile que, comme c’est le cas poiic tant de poisons sidiibles, line oectaine quantité de la specmotoiane peut e ic éliminée pac les organes nropoiétiipies. Un peu de ce poison se retrouve aussi dans les glandes sexuelles mâles et femelles des jeunes

lapins non châtrés.

La recherche de quelque foyer principal, comme producteur de Pantispermotoxine, n’a pas abouti à un résultat positif. U'est dans le plasma sanguin qu’apparait d'abord le pouvoir d’immobihscr les spermatozoïdes et c'est ce môme liquide qui est dans la suite plus an ispermoto.xiqiie que n’importe quel organe. Parmi les tissus qui fixent la spermotoxine, les éléments génitaux ne jouent aucun rcMe tant soi peu important dans la production de l’antispermotoxine. Les expériences sur dos lapins ebétrés nous l’ont bien prouvé. Par contre il devient de plus en plus probable que le système pliagocytaire, disséminé dans beaucoup d’organes, et notamment les leucocytes, fournissent la substance antispermotoxiqiie. La fixation de la spermotoyne par les leucocytes du sang, ainsi que les cellules de 1 épiploon et de la rate nous fournit déjà une indication précieuse. L’absonec <1 un organe particulier qui aurait le monopole de fixer la spermotoxine et qui se trouverait plus tard chargé d’une quantité ,n.édoniinante d’antispermotoxine, plaide également en faveur de l’origine pliagocy taire de cette antitoxine.

Après nne seule injection intrapéritonéale de sérum spermotoxique de cobaye à des lapins jeimes, le sang de ceux-ci est nettement spermotoxiqnc encore pendant tpielques jours ; pins tard il devient me i férent mais huit à dix jours après le commencement de l’expérience, le sang commence à manifester un pouvoir antispermotoxiquc. Le plasma se montre dans ces cas pins actif que le sérum. Lorsqu on sacrifie les lapins à cette période do début de la production antitoxiqiie, on constate que l'extrait des organes n’est que faililement ou pas du tout antisperniotoxique. Dans tous les cas ce pouvoir, quand il existe, est plus faible que dans le liquide sanguin. Les résultats oldeniis avec les extraits d'organes, ne sont pas constants. Tantôt c est la rate qui se montre le plus antitoxique, tandis que le foie, le thymus, l’épiploon, les ganglions lympha tiques et les glandes génitales ne le sont pas du tout. Dans d'autres cas la survie des spermatozoïdes, mlliien-

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cés par la spermotoviiie, a été la [)lus longue dans l’extrait des capsules surrénales. Quelquefois c’est l’extrait de l’épiploon qui manifeste le plus de pouvoir antispermotoxique. Celte grande variabilité dans le développement de la propriété de protéger les spermatozoïdes s’accorde bien avec l’idée (pie les éléments, qui |)roduisent l’antispermotoxine, sont des cellules vagabondes (pii, sous diverses iniluences, peuvent se localiser dans des points très divers de l’organisme.

Il n’y a pas à se faire d’illusion. Les faits, recueillis jusipi’à présent, ne [lermettent pas encore de se faire une opinion définitive sur 1 origine des anticytotoxiues, mais on a bien le droit de considérer comme très probable la supposition que les [diagocytes y jouent un i‘(')le des plus im[)ortants. Il est dans tous les cas hors de doute que dans la résorption des liipiides à composition moléculaire très com- [)lexe, les cellules amiboïdes (pii résorbent les éléments figurés, prennenl aussi une part très large.