ADM

globulaire au sein des tissus, un arrêt dans l'évolution de la biligénie extra-hépatique.

Et, à cet égard, l'étude réalisée pour la première fois par M. Letulle, ie rapports du pigment ferrugineux avec la cellule cardiaque, était particulièrement explicite. Les granulations ferrugineuses, étant donné leur situation d'abord atréceltistes puis intrafasciculaire après la rupture de l'architecture de la cellule, paraissaient bien naître sur place et non pas avoir été apportées par voie lymphatique, après apparition au niveau du foie.

Mais pourquoi cet arrèt de la biligénie normale? On peut penser que la constante destruction sanguine fournit en un temps donné des matériaux plus que les lissus n'en peuvent

transformer en produits biliaires. Ou bien, la cellule hépatique

touchée par une infection antérieure, ou peut-être par le même processus toxique ou infectieux qui est à la base de l'hémolyse, n'est-elle plus capable d'assurer la fonction d’'excrélion pigmentaire que lui attribue Florentin dans sa thèse. Florentin, poussant en effet à l'extrème la conception de la biligénie extra-hépatique,

conclut que la cellule hépatique ne participe pas à la formation du pigment biliaire. Elle ne Jouerait vis-à-vis du pigment élaboré

dans l'organisme, et repris par les cellules endothéliales du foie,

qu'un rôle d'excrétion. On n’a jamais trouvé dans la cellule hépatique normale de témoin de la transformation des éléments du sang comme on en peul rencontrer au niveau des foyers hémorragiques. (Du centre à la périphérie, de lhématoporphyrine, qui serait un isomère de la bilirubine, du pigment ocre, de l'hématine.)

Les tissus seraient done capables de transformer la matière colorante du sang, mais non la cellule hépatique, du moins à l'état normal.

Brulé, dans ses Recherches récentes sur les ictères, écrit : «Nous croyons pour notre part que la mutation de l'hémoglobine

en bilirubine se produit dans le système circulatoire, et dans

certains tissus, sans que le foie ait aucunement à intervenir, la bilirubine arrive toute formée à la cellule hépatique qui en règle

le passage dans les voies biliaires. »

Les tissus qui interviendraient sans doute dans cette transfor-

mation de l’hémoglobine en produit biliaire, formeraient ce qu'on à appelé le système réliculo-endothélial et qui vient d’être

DE mur

l’objet d’une étude récente de Oberling. Ce système réliculoendothélial, qui aurait pour fonction la captation et le transport de la substance pigmentaire dans l’organisme, comprendrait : « les cellules endothéliales et réticulaires de la rate et des ganglions lymphatiques, les cellules endothéliales vasculaires de la médullo-surrénale, certaines cellules rameuses du tissu conjonctif, les cellules de Küpfer de foie » et aboutirait aux épithéliums rénal et hépatique.

L’hémoglobine mise en liberté, en quantité exagérée par une destruction globulaire incessante et prolongée, ne peut être complètement transformée en produit biliaire, par ce système réticulo-endothélial qui ne suffit plus à sa tâche, et la cellule hépatique incapable d'éliminer le produit de déchet d'hémoglobine à l'état d'oxyde de fer subit l'infiltration sidérosique.

Dans sa thèse, Gonzalès Hernandez avait d'ailleurs soutenu une opinion analogue, pensant que la pigmentation ferrugineuse prédominait au niveau du foie, du fait de l'importance du rôle émonctoire dévolu à cet organe, de même, Margain.

Etiologie et pathogénie de la cirrhose.

Dès les premières observations de diabète bronzé, 1l a été insisté sur l'importance que pouvait avoir l'alcoolisme dans l'étiologie de cette affection.

Hanot et Chauffard n’incriminent pas de facon précise l’alcoolisme dans leurs premières observations, mais très rapidement, les études de Letulle, Jeanselme, de Massary et Rendu, de Massary et Potier, rapportent des cas où l'alcoolisme des malades paraissait évident, et semblait devoir entrer comme un facteur imporiant dans les circonstances ayant commandé les accidents pathologiques.

De nombreux faïts ont paru dans la suite confirmer cette manière de voir, si bien que dans une leçon clinique en 1910, M. Gouget pouvait insister sur l'étiologie alcoolique des cirrhoses pigmentaires, et montrait que chez tous les malades atteints de cirrhose pigmentaire diabétique, l'alcoolisme pouvait être retrouvé dans les antécédents, « de sorte que cette cirrhose, loin de pouvoir être opposée à la cirrhose pigmentaire alcoolique, n’en est au contraire qu'un cas particulier ».

À ce propos, peut se poser la discussion du rôle de l'alcool

ie

eue ER

dans les processus de cirrhose hépatique. On sait combien de résultats expérimentaux contradictoires ont illustré ce problème.

Au cours de l'étude clinique des malades, il est souvent difticile de mettre en évidence de facon indiscutable l'alcoolisme, de déterminer l'importance que peut prendre cette intoxication dans la vie pathologique, chez tel ou tel sujet.

Les réponses obtenues sont souvent contradictoires, et 1l est fréquent de voir les cirrhoses réalisant le type classique de la cirrhose alcoolique, ayant parfois une évolution grave chez un malade dans les antécédents duquel, on ne peut déceler qu'un éthylisme médiocre, alors que tel autre, avouant un alcoolisme convaincu et prolongé, n'aura souvent qu’une cirrhose à évolution lente et ne présentant que des accidents relativement bénins.

Il est vrai qu'on peut présumer que les cellules hépatiques d'individus différents n’offrent pas toutes la même résistance aux infections etaux intoxications, à : intoxication alcoolique en particulier.

L’expérimentation n'a jamais pu, chez l'animal, réaliser par l’intoxication alcoolique de cirrhose hépatique Er à celle qu'on observe chez l'homme.

Différents types d’altération du parenchyme hépatique ont été obtenus : dégénérescence graisseuse, hypertrophie du foie avec surcharge glycogénique, infiltration embryonnaire. M. N. Fiessinger à réalisé les ébauches de cirrhose étoilée avec dégénérescence graisseuse du foie. MM. Castaigne et Chiray seuls, expérimentant chez des chiens, seraient arrivés à créer des cirrhoses tout à fait typiques.

Nous-mème, dans le laboratoire de notre maître M. Loeper, avons lenté d'intoxiquer des lapins avec du vin rouge mélangé à du son, dans la proportion de 100 à 150 centimètres cubes par Jour pour un animal de 2 kilogr. 500 environ. Deux animaux sacrifiés au bout de six mois présentaient une légère réaction conjonctive au niveau des espaces portes, mais aucune figuré assez nette pour qu'on puisse affirmer se trouver en présence d'un processus cirrhotique à son début. (D'autres animaux sont actuellement en expérience, depuis plus d un an.)

IL a été somme toute encore impossible de rien conclure de l'intoxication alcoolique expérimentale chez l'animal, quant au

Sa Ve

génie de la cirrhose hépatique.

Cependant cliniquement, on ne met pas en doute actuellement le rôle dominant de l'alcool agissant à petite dose et pendant longtemps dans la production de la cirrhose hépatique chez l’homme. Il convient d'y ajouter cette réserve que tous les individus ne sont sans doute pas égaux devant l'alcoolisme.

Tl faut sans doute aussi faire jouer un rôle aux troubles intestinaux : fermentation gastro-intestinale d'origine alcoolique (Laffitte), troubles importants de la digestion (Boix).

M. N. Fiessinger conclut sur cette question, écrivant que : «il est fort probable que les troubles digestifs qui diminuent l'efficacité de la barrière muqueuse intestinale ne font qu'accentuer l’action nocive de l'alcool en favorisant l'absorption rapide des produits toxiques ».

Dans le cas particulier de l'hépatite pigmentaire, on peut se demander si l'alcool n'aurait pas un rôle dans le processus de destruction globulaire, et Laurent, dans sa thèse, pense que l'éthylisme provoquerait des lésions spléniques, et la formation d’une hémolysine locale qui entraînerait un degré plus ou moins prononcé de fragilité globulaire.

Mais alors, comment la cirrhose hépatique est-elle d'observation si courante, et son origine éthylique si généralement admise, alors qu'on ne rencontre pas plus fréquemment le syndrome de la cirrhose pigmentaire.

Outre, l’intoxication alcoolique, on a pu se demander si le processus de momification cellulaire par imprégnation ferrugineuse ne pouvait pas avoir une importance dans l’établissement et l'extension du tissu sclérosant.

Dès les premières observations, M. Letulle notait le progrès de la déchéance cellulaire, sous le fait de l'accumulation du pigment (disparition du noyau, atrophie du protoplasma, momification de la forme cellulaire, qui devient un corps étranger), la cellule paraissant faire les frais de la formation de dépôts ferrugineux dans le tissu de sclérose.

De nombreux auteurs ont noté qu'au sein du tissu de sclérose; les amas pigmentaires semblaient représenter exactement les travées des cellules hépatiques.

Pierre Marie, dans sa lecon clinique, avait formulé nettement cette hypothèse notant que le pigment, en s ’accumulant

rôle que pouvait jouer chez l'homme l'alcoolisme dans la patho-

Faut a

dans le foie, déterminait une irritation et une réaction conjonctive intenses.

L'extension du processus de cirrhose hépatique secondaire à

une mort cellulaire par encombrement ferrugineux ne, paraît pas douteux. Mais on a pu se demander si une même cause toxique ne pouvait pas être à l'origine de l’hémolyse et du processus de sclérose poly-viscérale. C'est une opinion que semble avoir envisagé M. Labbé « une action hémolysante et sclérosante, résultant d'un processus toxique d'origine inconnue, et donnant naissance, d'une part, à un ictère hémolytique, cause d'hémosidérose, d'autre part à une cirrhose hépato-pancréatique ». -

Les relations entre les hémolysines et les atteintes du parenchyme hépatique ont été particulièrement étudiées par M. Fiessinger dans sa thèse. Leur action aurait été étudiée surtout, tout d'abord, par Pearce, qui, injectant par voie intraveineuse à des chiens des hémolysines provenant de lapins anti-chiens, aurait obtenu, au bout de quelques heures, une forte congestion au voisinage de l'espace porte, et dans un cas, au bout de trentesix jours, des lésions de sclérose évidente.

Fiessinger a repris les expériences de Pearce et obtenu très rapidement après l'injection du produit hémolytique une congestion extrèmement intense du lobule hépatique, semblant procéder de la région de l’espace porte vers la zone centro-lobulaire, dont les cellules ont paru avoir conservé leur intégrité. Des expériences répétées avec des doses moins fortes de produit hémolytique ont permis de se rendre compte des progrès des altérations cellulaires, ayant dans certains cas abouti au bout de quarante jours au début d'un processus de cirrhose typique.

Il a semblé à Fiessinger qu'une propriété hépato-toxique des hémolysines pouvait être à l'origine de ce processus dégénératif et sclérosant.

Des expériences plus récentes ont de nouveau mis en évidence

l'action hépato-toxique et sclérogène que peuvent avoir des.

produits autolytiques d'organes.

MM. Le Play et Ameuille, au cours d'expériences comportant une ligature du pédicule splénique avec ou sans résection d'épiploon, ont oblenu constamment une réaction au niveau du parenchyme hépatique : infiltration interstitielle des espaces portes avec multiplication des cellules du tissu conjonctif, véritable réaction conjonctive jeune, pouvant réaliser au bout de

trois à quatre semaines une dissociation des travées hépatiques, à partir des espaces portes. Il semblait s’agir en somme d'une véritable cirrhose en voie d'organisation.

MM. A. Ravina et Jovin ont obtenu, au niveau des cellules hépatiques, des altérations d'abord parenchymateuses, semblant devenir à la longue cicatricielles et sclérosantes, en déterminant sur le foie l’action de produits d’autolyse splénique dont ils provoquaient l'apparition par de légers traumatismes expérimentaux.

On voit combien d'éléments peuvent entrer en jeu dans la pathogénie de la cirrhose du foie au cours de l'hépatite pigmentaire : 1° l’alcoolisme; 2° la cause toxique hémolytique qui est à la base de la destruction sanguine; 3° des altérations tissulaires diverses, et en particulier spléniques (pouvant relever de la même cause toxique).

Alors que le syndrome diabétique dans la cirrhose pigmentaire est apparu, dans les premières publications, comme l'élément le plus important de cet état pathologique, il semble actuellement qu'on doive plutôt le considérer comme un épisode au cours de la maladie, et assez souvent comme l'épisode terminal. A la période ultime de l'affection, il peut souvent acquérir une importance symptomatique telle que c’est sous l'étiquette de diabète bronzé que parurent les premières observations.

Certaines publiées par la suite, et où manquaient les accidents relevant d’un trouble du métabolisme des hydrocarbones, semblent avoir d’abord été considérées comme des exceptions et ont - été rangées sous le litre de cirrhose pigmentaire non diabétique.

Dans le cas relaté par Trousseau au cours d’une de ses cliniques, sous le titre de diabète avec cirrhose hépatique, l’évolution rapidement mortelle du syndrome avait été remarquée et les signes de gravité apparurent cinq semaines après la soif qui fut la première manifestation de ce diabète qui amena la mort en deux mois.

Troisier, dans son observation de 1871, avait parlé d'hypertrophie hépatique et de diabète avec dénutrition.

Dans les travaux de Hanot et Chauffard, on retrouve la même impression de sévérité quant à l'évolution clinique du diabète bronzé, le premier des cas relalé par ces auleurs a évolué en huit mois. |

Dans sa thèse de 1895, Dutournier, passant en revue les principales observations de cirrhose pigmentaire publiées à ce

Te

moment, note également l'évolution assez rapide du syndrome.

« La durée du diabète bronzé n'est jamais longue, presque toutes les observations attestent qu'il ne dépasse pas huit à quatorze mois, dans son évolution il peut présenter des rémissions, que des accidents plus aigus viennent rapidement contrarier. »

Dans l’ensemble, ce diabète se comperterait, ajoute Dutournier, comme un diabète pancréatique. Mème début brusque, même amaigrissement très précoce, même évolution, rapidement fatale. Et ce caractère évolutif du diabète bronzé doit d'autant moins surprendre que dans presque toutes les autopsies des observations publiées, on*a noté une double altération pancréatique de sclérose et de surcharge pigmentaire.

Dans leurs premières publications, Hanot et Chauffard avaient cependant paru considérer que le diabète relevait directement d’altération primitive du foie, et pouvait lui-même secondairement, au cours de son évolution ultérieure, déterminer d'autres lésions hépatiques ; au nombre de ces lésions consécutives, les auteurs ont paru vouloir ranger la sidérose hépatique et viscérale.

Cependant, dans la suite, la plupart des auteurs ayant discuté de la pathogénie du syndrome diabélique, l'avaient de nouveau rapprochée des altérations si importantes du pancréas.

En 1900, dans une note à la Société de Biologie, MM. Gilbert, Castaigne et Lereboullet ont voulu faire jouer un rôle plus important aux troubles de la fonction hépatique et ont parlé de diabète par hyper-hépatie dans les cirrhoses pigmentaires. Pour ces auteurs, le diabète serait le résultat de l'hyperactivité de la cellule hépatique. Le principal argument qu'ils semblent apporter, en faveur de leur hypothèse, est l'existence habituelle d'une azoturie importante, au cours du diabète de la cirrhose pigmentaire. Mais, l’azoturie n'est-elle pas de constatation très fréquente au cours du diabète, avec dénutrition, à évolution grave? Il ne semble pas que l'hyper-hépatie, si tant est qu'elle existe, soit nécessaire pour l'expliquer.

Dès 1905, Margain, dans son article de la Revue de Médecine,

rapportait de nouveau le diabète de la cirrhose pigmentaire à.

un encombrement du pancréas par le pigment ferrugineux. Pour M. Labbé (1912), le diabète apparaît comme une variété de diabète par cirrhose hépato-pancréatique.

L'étude de Bouchut et Volnat, parue dans la Revue de Médecine

RDS

en 1913, insiste encore sur l’origine pancréatique du diabète

bronzé. Les auteurs passent en revue les diverses explications pathogéniques du diabète, montrent, en s'appuyant particulièrement sur les travaux de Lépine (de Lyon) et sur les constatatons histologiques de Parmentier et Chabrol, au cours de leurs

études sur l’état du foie et du pancréas dans le diabèle, que les

lésions pancréatiques sont toujours plus importantes et plus constantes que les lésions hépatiques. Cependant, il existe des cas indubitables de diabète grave, sans lésion pancréatique, histologiquement constatables. Ce sont sans doute des cas où diverses fonctions glandulaires peuvent être troublées, sans que seules soient responsables les glandes hépatiques ou pancréatiques. Ces faits sont sans doute à rapprocher des constatations que devaient faire plus tard Claude et Sourdel au cours d’observations d'hémosidérose viscérale : les sujets ne présentaient pas de syndrome diabétique, mais des troubles importants du côté des glandes à sécrétion interne, portant surtout sur l'appareil génito-surrénal. « La sidérose pigmentaire, due à une destruction globulaire de cause toxique, finit par être une cause de perturbation fonctionnelle des glandes à sécrétion intèrne. »

Dans l'observation de MM. Lereboullet et Mouzon (1921), le malade a été suivi pendant presque toute l’évolution de sa cirrhose pigmentaire. Le diabète maigre est apparu quatre ans après les premiers accidents troubles digestifs) et a évolué avec rapidité en trois mois et demi. Ees altérations cadavériques n'ont pas permis aux auteurs une élude précise des lésions pancréatiques, mais il existait de la sclérose et de la pigmentation pancréatique et les ilots de Langerhans ne pouvaient être identifiés. Les auteurs insistent particulièrement sur deux points : 4° l'apparition tardive du diabète était un argument important contre les hypothèses qui voulaient faire du diabète l'élément initial du syndrome, la cirrhose hépatique et la pigmentation en étant la conséquence ; 2° son évolution rapidement mortelle et l'existence de lésions hépatiques semblant traduire une dégénérescence plutôt qu'une hyperactivité, semblaient très peu favorables à l'hypothèse du rôle de l'hyperfonctionnement hépatique dans la pathogénie du diabète.

Cependant, les altérations du pancréas ne leur paraissaient pas assez importantes pour expliquer à coup sûr l'apparition du diabète. Le diabète paraît bien secondaire à la cachexie pigmen-