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de la substance pigmentaire à la face profonde du stratum de Malpighi, se localisant uniquement dans la couche de cellules cylindriques reposant sur les papilles du derme. Cette infiltra-

tion, remarquent-ils, ressemble à celle qu’on a décrite dans la

maladie d’Addison, elle n'en diffère que par la présence de nombreuses granulations de substances pigmentaires dans les vaisseaux qu'elles encombrent, la mélanémie se rencontreraït en effet rarement dans la maladie bronzée. La question de la dualité pigmentaire ne semble pas encore posée dans ce travail.

Elle allait cependant être élablie par la communication de MM. Auscher et Lapicque à la Société de Biologie à la même époque. Nous avons vu que, à propos d’un cas de cirrhose pigmentaire, ils ont constaté l’existence de deux pigments, au cours d'examens de sang sur lame. Ils ont retrouvé ces deux pigments au niveau des viscères. Ils ont déterminé la nature ferrugineuse de l’un d’eux.: le pigment ocre. L'autre leur a paru présenter des réactions le rapprochant de la mélanine. La dualité pigmentaire de la cirrhose bronzée était ainsi établie, et la matière chimique des deux pigments paraissait déterminée.

D’autres observations sont rapportées, sans que la différence entre les deux pigments soit toujours nettement constalée.

Dans l'observation présentée à la Société médicale des Hôpitaux en 1897, par MM. Rendu et de Massary, le pigment ferrugineux plus nettement caractérisé, grâce à la doubie coloration au ferrocyanure de potassium et à l’acide chlorhydrique était encore trouvé en abondance au niveau des glandes sudoripares. Le reste du derme, la couche épidermique de Malpighi, étaient indemnes. Dans ce cas, la surcharge sidérosique des glandes sudoripares aurait suffi à donner à la peau du malade une pigmentation brune à reflets ardoisés.

La même année, MM. Letulle puis Jeanselme présentent à la Société médicale de nouvelles observations de cirrhose pigmentaire.

M. Letulle note l'existence d'un pigment mélanique qui lui paraît être un pigment cutané normal, élaboré alors en quantités exagérées au sein du protoplasma de l’épithélium de la dernière rangée de la couche de Malpighi.

M. Jeanselme donne une étude histologique de la peau des deux cas qu'il rapporte. Dans la première observation, il n'existe pas de pigment ocre dans le derme, même au niveau des

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glandes sudoripares, mais les cellules de la couche profonde de Malpighi sont remplies d'un pigment brun, diffus, couleur sépia, ne possédant pas la réaction du pigment ocre. Dans la seconde observation, même note, en ce qui concerne les cellules de Malpighi, par contre il existe un pigment ocre dans les cellules de la paroi des tubes sudoripares, quelques blocs entre les tubes. Il y a peu où pas de pigment dans les cellules glandulaires ellesmêmes.

La distinction ne peut être plus nettement élablie entre les deux pigments, et on la retrouve dans presque toutes les observalions depuis cette époque ; entre autre Rabé (Société anatomique, mai 1900), Margain (Revue de Médecine, 1905).

Depuis, les observations publiées de cirrhose pigmentaire ont pu confirmer celle différencialion entre les deux pigments: le pigment ocre, ferrugineux, dominant au niveau des viscères, le pigment noir mélanique assurant le plus souvent à lui tout seul la coloration cutanée et se logeant au niveau des cellules les plus profondes de l'assise de Malpighi. :

Parmi les observations récentes, MM. Achard et Leblane notent l'absence de pigments ferrugineux dans les glandes sudoripares, mais seulement la présence de pigment mélanique dans l'épiderme. Dans, sa leçon clinique, M. Achard oppose en termes heureux la sidérodermie à la mélanodermie. La première constituée par une surcharge du derme, et le plus souvent des glandes sudoripares en pigment ferrugineux, la seconde due à l'existence du pigment mélanique dans les cellules basales de l'épithélium de Malpighi.

Problème de l'origine de la mélanine dans la cirrhose pigmentaire.

MM. Auscher et Lapicque, lorsqu'ils reconnurent la dualité pigmentaire de la cirrhose bronzée, réussirent à reproduire expérimentalement la rubigine, mais ne publièrent rien à ce moment touchant la production de la mélanine.

En 1905, Margain, à propos d'une observation du diabète bronzé, discute dans la Revue de Médecine la pathogénie de ces deux pigmentations. Il rapproche la mélanodermie de la cirrhose bronzée des mélanodermies d'origine biliaire, et émet l'hypothèse que la cholémie peut ètre combinée avec une glycémie

légère, pouvant aboutir à une décomposition de l’hémoglobine, qui serait elle-même l’origine de la mélanine. Cette hémoglobine se dissocierait en une partie ferrique qui aboutirait à la rubigine d’Auscher et Lapicque, une partie organique qui, se dissolvant dans le sérum et circulant avec lui, constituerait en quelque sorte un mélanogène, s’oxydant au contact de l'air, et étant transformé ainsi en un pigment noir précipité ou mélanine.

Cette conception de Margain est intéressante au moins dans sa seconde partie. Nous verrons qu'elle coïncide avec les conceptions les plus récentes sur la mélanogenèse qui se résumcerait à l'oxydation d’un chromogène, apporté au contact des celiules de la couche basale de l’épiderme.

La cholémie peut-elle aboutir directement à une mélanodermie ?

C'est une hypothèse qui a été soulevée en 1903 par MM. Gilbert et Lereboullet, et la même année dans la thèse de Ludovic Michel. Le pigment biliaire apporté par le sérum sanguin au contact des cellules de la couche basale de l’épiderme y serait transformé en un pigment mélanique. Le pigment biliaire serait somme toute le chromogène dont devait parler Margain quelques années plus tard.

Si véritablement le pigment biliaire est la substance mère de la mélanine, on doit être surpris de ne pas voir plus souventune mélanodermie localisée succéder au processus de biligénie locale résultant d’une exlravasation sanguine sous-cutanée, à l’occasion d'un léger traumatisme par exemple.

Il n’en demeure pas moins élabli par les intéressantes études de ces auteurs que cholémie et mélanodermie diffuse coincident souvent. S'il est difficile d'affirmer que l’une résulte de l’autre, on peut penser peut-être que toutes deux, dans certains cas, résultent d'un trouble des fonctions hépatiques.

La portion organique de l’hémoglobine peut-elle directement aboutir à la production de la mélanine? La même objection que pour l'hypothèse précédemment discutée se présente à l'esprit. On peut penser cependant que la portion albaumineuse de l'hémoglobine peut peut-être, après transformation, ajouter en quantité à la substance mère de la mélanine.

Pour Duvernay (1905) la pigmentation de la peau serait due à la réduction à l'air d’un pigment non ferrugineux éliminé par les

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cellules hépatiques et qui est de l'hématoporphyrine ou de la.

mélanine. :

Castaigne, en 1910, écrit dans le Manuel des Maladies du Foie que la production du pigment noir est un moyen employé par l'organisme pour se débarrasser du pigment ocre. Il croit avoir constaté cette évolution en étudiant la transformation du globule rouge dans le tube digestif de la sangsue. Carnot, au cours de ses études sur le mécanisme de la pigmentation, aurait observé la mème transformation. Mais l'examen histologique de peaux de malades atteints de cirrhose pigmentaire montre l'existence de mélanodermie sans sidérodermie. Le pigment ocre manquant le plus souvent au niveau du derme, comment pourrait-il se transformer en pigment noir au niveau de l’épiderme? La mélanodermie a été fréquemment constatée, la sidérodermie assez rarement. Dans les viscères où il y a gros excès de pigment ocre, on ne constate que très peu de pigment noir, quand on en constate (1 °/,, dans le foie, Auscher et Lapicque).

D'autre part, dans une thèse récente, Florentin a été amené à étudier au point de vue histochimique les produits de désintégration de l'hémoglobine. Il a constaté au niveau de foyers hémorragiques la transformation des produits dérivant de la matière colorante du sang : au centre du foyer de l'hématoporphyrine, isomère de la bilirubine, ayant les mêmes caractères chimiques et pouvant être considérée comme une bilirubine pathologique, plus à l'extérieur le pigment ocre ou rubigine, à la périphérie une substance non transformée qui est l'hématine. Pas de mélanine.

M. N. Fiessinger, dans un article de Traité en 1933, se rallie à la théorie de Duvernay : « lorsque le foie ne suffit plus à sa tâche le dédoublement de l'hémoglobine se produit en-dehors de cet organe, l'hémoglobine se dédouble en un pigment ferrugineux d'une part, qui se fixe dans les organes, et en un pigment non ferrugineux qui n'est pas de la bilirubine, mais de l'hématoporphyrine ou de la mélanine. Ce pigment se réduit au niveau de la peau et de l'intestin, il devient noir, d'où pigmentation de la peau et de l'intestin ».

En résumé, pour Margain : oxydation d’un chromogène.

Caslaigne : transformation du pigment ocre en pigment noir.

-Duvernay et Fiessinger : réduction d'un pigment d'origine hépatique. à

D'après ces théories classiques, la mélanine aurait doncun lien étroit avec le pigment colorant du sang. Comment peut on concevoir actuellement cette parenté?

1° Au point de vue clinique, nous le faisions remarquer, on assistesouvent à la transformation pigmentaire de l'hémoglobine, l'apparition de mélanine n’a jamais été signalée dans ces conditions. Guillain et Troisier, Frouin, ont coustaté une bilirubigénie locale résultant de l’autolyse du sang au cours de l'hémorragie méningée. Widal et Bénard ont observé une biligénie locale analogue à celle qui se produit dans les ecchymoses, sur des plaques d'érythème noueux non purpurique. Là encore, où le processus de désintégration de l'hémoglobine et le pigment biliaire en résultant se trouvaient tout particulièrement à portée du revêtement cutané, on n'a point noté d'apparition de mélanodermie. Enfin, Chabrol faisait remarquer l'absence de mélanodermie au cours de l’ictère chronique splénomégalique qui est Le type Île plus parfait de l'hyperhémolyse.

2° Au point de vue embryologique et expérimental on a de même pu constater que des rapports ne paraissent pas nécessaires entre le pigment mélanique et le pigment sanguin. On à constaté la formation de mélanine en l’absence d'éléments du sang, ou avant leur apparition chez les mollusques, chez les tétards, dans l'œil d'embryons d'oiseaux, sa production exagérée dans certains fragments de peau humaine conservée à l’étuve (Métrowski, Bittorf). à

Tous ces faits semblent bien prouver qu’il y à indépendance entre la pigmentalion cutanée et les processus d’hémolyse (Sézary). .

°3° Au point de vue chimique, les recherches les plus récentes ont montré que la mélanine n’avait aucun rapport d'origine avec l’hémoglobine. |

Du point de vue de leur composition la mélanine contient peu de fer, le plus souvent pas. L’hémoglobine en contient toujours en quantité variant de 0,2 à 1°/,. La mélanine contient le plus souvent du soufre et parfois en quantité assez considérable: de 2 à 10 °/. L'hémoglobine ne contient qu'une loute petite quantité de soufre faisant partie de sa mollécule globinique.

Composition pondérale comparée de l'hémoglobine et de la mélanine (moyenne) :

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HÉMOGLOBINE FÉES Formule CopesNirOuSFe Formule précise inconnue. a RS SOUITE PR EE 0,80 °/o PeAUSE RE dre Îo PRE note 0,47 à 1 °)o Soufre, 4 Cheveux. . .. 9° Tumeur . . - 2à 40° Fer . . . . Traces dans quelques tumeurs.

L'analyse chimique a permis de détacher de façon plus nette la mélanine des pigments d’origine hématique, et de la rapporter à un noyau, dit chromogène de la molécule protéique.

L'étude chimique du noyau coloré du pigment sanguin a été faite en partant de l’hématine. (L'hémaline est le résultat du dédoublement de l’oxyhémoglobine en globine, sa portion protéique de formule approximalive C#HIN'104$", et en hématine, portion férrugineuse contenant tout le fer de l'hémoglobine primitive, et de formule C#H*N:0O:Fe.)

En faisant agir sur l’hématine des réducteurs énergiques, on a obtenu un pyrol brut, dit hémopyrol de Nencki et Zaleski, qui serait un mélange de divers pyrols et d'un acide pyrolcarbonique.

L'étude d’autres dérivés de l'hématine, de l'hématoporphyrine et de la bilirubine a abouti à des résultats analogues, et permis de constater que tous ces dérivés du noyau coloré du sang étaient caractérisés par une formule chimique présentant conslamment un noyau pyrolé:

Jamais l'analyse de la mélanine n'aurait rien donné de semblable.

Par contre, les analogies qu'on à constatées entre les mélanines naturelles et les matières colorantes noires obtenues par la destruction avec oxydation des matières protéiques par des acides concentrés, ou encore par l'action de condensation et d'oxydation de la tyrosinase sur certains acides aminés cycliques, ont permis de rapprocher les mélanines des matières protéiques. Donc, étant donné ces notions actuelles, s’il existe une relation entre l’hémoglobine et Ja mélanine, ce n’est pas par l'intermédiaire de sa fraction ferrugineuse, mais bien grâce à sa portion

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protéique, la globine, dont les produits d’hydrolyse peuvent entrer dans la constitution de la substance mère de la mélanine. Et si on tient compte que cette globine contient un élément soutré, que le soufre a été presque constamment rencontré dans la constitution de la mélanine, on conçoit qu’il peul exister un lien entre ces deux substances, mais la globine interviendrait là comme une substance protéique, et non pas comme une partie du pigment sanguin.

Conception actuelle de la mélanogénèse.

Le pigment mélanique chez l'homme apparaît au microscope sous la forme de granulations noires sur un fond jaune brun. Il est insoluble dans l’eau, l'alcool, l’éther, le chloroforme, les acides minéraux même concentrés, mais il se dissout dans les alcalis à chaud. Il réduit l'acide osmique en se colorant à son contact en brun foncé, et les sels d'argent en prenant une coloration noire intense.

Carnot et M'e Deflandre ont mis en évidence l’action de la cellule épidermique dans la pigmentogénèse. L'accumulation de pigments à l'intérieur du protoplasma des cellules basales de l'épiderme est le résultat d’une activité cellulaire. « C’est un phénomène vital, correspondant à la formation d’un granule protoplasmique » {Carnot).

La mélanodermie a été étudiée surtout au cours du syndrome addisonien, et a été mise sur le compte de troubles du fonclionnement du sympathique. Pour Jaccoud, la mélanodermie addisonienne serait Le résultat « d’un réflexe dont le point de départ est dans les glandes surrénales, le centre d'irradiation dans les ganglions semi-lunaires ».

Dans des articles récents, M. Sézary a étudié la valeur de cette conception, actuellement assez généralement admise, et montré que cette théorie du réflexe sympathique cadrait mal avec l’évolution chronique, progressive, parfois améliorable sous l'influence de l’opothérapie surrénale, qu'on voit habiluellement aux mélanodermies du type addisonien.

D'autre part, on a vu des tumeurs surrénales, avec compression du plexus sympathique solaire, sans mélanodermie... Des mélanodermies exister sans lésion surrénale ni sympathique.

Enfin, on a observé de la mélanodermie au cours d'affections

thyroïdiennes, hépatiques, et notamment au cours du diabète bronzé, sans que cliniquement une altération du fonctionnement sympathique soit appréciable.

Bien plus, MM. Gilbert et Coury, en 1922, ont rapporté à la Société médicale des Hôpitaux un cas de mélanodermie, avec tachycardie paroxystique chez un malade, chez qui les tests biologiques avaient prouvé l’état d'hypersympathicotonie.

La mélanodermie ne semble donc pas un symptôme propre à l'insuffisance surrénale chronique, et ne paraît pas non plus nécessairement en relation avec un trouble fonctionnel du système sympathique.

D'ailleurs, qu'on accuse la surrénale ou la sympathique, cela ne renseignait pas davantage sur le mécanisme de la production du pigment mélanique et sa localisation élective dans les cellules

du corps muqueux de Malpighi.

Les travaux déjà anciens de Bertrand et Bourquelot, qui paraissent avoir inspiré au moins en partie les études plus récentes de Méirowsky, Künigstein, Bittorf, Bruno-Bloch, ont donné une orientation nouvelle au problème de la pigmentogénèse.

Bertrand et Bourquelot, étudiant les ferments des champignons, ont constaté l'existence de ferments oxydants capables de fixer de l'oxygène sur certaines substances du groupe des phénols pour donner naissance à des produits noirâtres. En particulier par oxydalion, ces ferments ont pu transformer la tyrosine en une mélanoïdine.

À dater de ce moment, les recherches se sont portées vers l'étude de ferments chromogènes.

En 1914, Bittorf a constaté que la peau d'addisonien mise à l'étuve à 37%, se pigmente beaucoup plus vite au contact de solulions même très faibles d'adrénaline ou de tyrosine, que dans une solution physiologique, ou que de la peau normale dans les mêmes solutions. Il en a tiré cette conclusion que la pigmentation de la maladie d'Addison résulterait d’une augmentation du contenu des cellules épidermiques en une oxydase qui fabriquerait de la mélanine en partant d'un corps aromatique analogue à l’adrénaline. Au cours de ces expériences Bittorf s'était servi de peau prélevée au cours d'autopsie.

Fischer et Leschozinner ont repris ces expériences à l'aide de

. fragments de peau vivante prélevée par biopsie, et ils ont confirmé

les résultats donnés par Bittort.

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