AGE

identifiait avec un hydrate d'oxyde de fer, et qui lui parut prendre naissance aux dépens de la matière colorante du sang.

L'étude chimique de ce pigment a été reprise, en 1895, par MM. Auscher et Lapicque, à propos d’un nouveau cas de cirrhose hypertrophique pigmentaire avec diabète sucré. Ils ont différencié au sein du.tissu hépatique un pigment rouille très abondant, et un pigment noir très rare. Alors que ce pigment noir ne donne aucune des réactions du fer, résiste aux acides, se dissout dans les alcalis et dans le sulfhydrate d'ammoniaque, le pigment rouille est très résistant, n’est attaqué ni par les alcalis bouillants, ni par les acides organiques, mais seulement par les acides minéraux; il est très riche en fer, se colore lentement en noir verdâtre, sous l'influence du sulfhydrate d’ammoniaque {coloration de Quincke).

Dans le but de déterminer la nature chimique de ce pigment, les auteurs ont détruit des fragments de tissu hépatique, par de la lessive de soude à chaud, et ont obtenu un liquide brun sale, laissant déposer le pigment ocre, qui, recueilli lavé, analysé, s'est montré être un hydrate ferrique de formule 2Fe:0:,3H°0. Cette substance présentait cependant quelque différence avec les hydrates ferriques précipités par les alcalis de solution de sels ferriques : l'addition de sulfhydrate d'ammoniaque, au lieu de donner immédiatement la réaction noire du sulfure de fer, n'agit que très lentement, et le pigment n'est complètement coloré en noir verdâtre qu'au bout de vingt à trente minutes. En outre, les acides le précipitent des solutions dans lesquelles il est en suspension.

MM. Auscher et Lapicque donnèrent à ce pigment ferrugineux le nom de rubigine.

Ces auteurs ont en outre insisté sur ce fait que la rubigine n'est pas un pigment spécial à la cirrhose pigmentaire. Avec M. Guillemonat, ils ont vérifié ce fait qui avait été soupçonné par Nasse et Kunckel, et constaté la présence de rubigine dans 7 cas sur 54 examens de sujets non cirrhotiques.

Expérimentalement, ils ont reproduit la rubigine en injectant au chien du sang frais d’un animal de mème espèce. Ils ont constaté des amas de rubigine au niveau des ganglions mésentériques qui prirent une coloration brunâtre. Dans le cas où ia quantité de sang injecté fut considérable, ils sont arrivés -à trouver du fer dans la rate et dans le foie. Le pigment ne leur

He

a semblé apparaître dans le foie qu’en dernier lieu, alors qu'il

en existait dans la rate, dans la moelle osseuse, dans les gan-

glions lymphatiques.

« Le foie ne semble donc pas nécessairement jouer un rôle dans la formation du pigment. »

Le pigment noir, alors que la rubigine, lors de la destruction

du tissu hépatique par la lessive de soude se déposait, élait

demeuré en solution dans la liqueur solide, qui avait pris une teinte rouge clair, mais pouvait foncer de nouveau par agitalion en présence de l'air. Sur cette liqueur, le sulfhydrate d'ammon'aque avait une action réductrice et faisait virer au rouge le pigment noir dissous, l’agilation à l'air noircissait de nouveau le liquide. Cette réaction rapprochaitce pigment des mélanines qui se présentent à l’état de mélanogène sous une forme incolore. Le pigment noir d'ailleurs entrait pour une part infime dans la coloration des tissus. Auscher et Lapicque admirent entre le pigment noir et la rubigine la proportion de 1/10.000. Cependant, à côté de ce pigment ocre, M. Letulle, dans une communication à la Société médicale des Hôpitaux en 1897, a décrit un pigment jaune brun, caractéristique des atrophies granulo-pigmentaires élémentaires, existant en outre au niveau des fibres musculaires des cœurs séniles. On le trouverait à l’autopsie de cirrhoses pigmentaires, au niveau des fibres musculaires lisses de l'estomac et de l'intestin leur donnant une coloration brun-noir: Ce pigment ne donnait pas la coloration du fer. Il n’a d’ailleurs pas été signalé dans Les observations ultérieures. Dans une leçon clinique, Pierre Marie a émis l'hypothèse que cette pigmentalion noirâtre ardoisée de l'intestin et du péritoine serait due à la transformation du pigment ocre en un sulfure de fer, sous l'influence des altérations cadavériques. Recklinghausen, qui a réuni sous l'étiquette d'hémochromatose une série de cas de dépôts pigmentaires ferrugineux dans les viscères, admettait l'existence de deux pigments : l'hémosidérine et l’hémofuchsine. Ces deux pigments seraient différents, et pour Recklinghausen, le premier contenant du fer libre se colorerait fortement en bleu sous l'influence de l'acide chlorhydrique à froid. L'autre, l'hémofuchsine, contenant du fer étroitement combiné à des substances protéiques, se colorait en brun. Les deux pigments en présence de l'acide chlorhydrique à chaud donnent une belle coloration bleue.

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L'hémosidérine, analogue à la rubigine, serait donc du fer libre déposé dans les cellules hépatiques; l'hémofuchsine, du fer combiné qu’on trouve dans les espaces portes dans la capsule hépatique, dans les travées des ganglions lymphatiques, dans les parois vasculaires. L'organisme s’efforcerait de l'évacuer par voie lymphatique.

La question de l'identité ou de la non-identité de ces deux pigments n'a pas soulevé de discussion récente dans la litlérature médicale française. Mais, dans des discussions sur l’'hémochromatose au Congrès annuel de la British medical Association en 1921, alors que certains auteurs (Mackenzie, Wallis, Blanton, Healy) admettaiént avec réserve l'identité de ces deux pigments, d’autres (Beattie, Shaw Dun) ne considéraient comme caractéristique de l'hémochromatose que le pigment nettement ferrugineux se colorant en bleu à froid par l'acide chlorhydrique.

Quoi qu'il en soit, la pigmntation essentiellement caractéristique du syndrome donnant aux organes la coloration rougeâtre pathoznomonique est la rubigine d'Auscher et Lapicque, ou pigment ocre de Kelsch et Kiener. Celte substance est responsable de la teinte brunâtre des tissus dans le diabète bronzé ou cirrhose pigmenlaire, et dans la cirrhose paludéenne. Rencontrée en outre, au cours de maints états pathologiques, s'accompagnant de destruction sanguine, elle était désormais identifiée chimiquement à un hydrate d'oxyde de fer de formule 2Fe*0:, 3H°0’ ayant ses réactions histochimiques caractéristiques : réaction de Quincke, et surtout réaction de Perls.

Le problème de son origine hémoglobinique est envisagé.

Nous avons vu qu'on pouvait le trouver au niveau de différents organes ou au cours de la cirrhose pigmentaire (parenchymes glanduülaires, tissu lymphatique, myocarde, derme).

Il faut étudier sa répartition au sein de ces tissus.

Répartition du pigment ocre au niveau des viscères, au cours de la cirrhose pigmentaire.

Dans l'étude histologique des organes, la réaction caractéristique du pigment ocre ou réaction de Perls, réaction du bleu de Prusse, est à appliquer selon la technique conseillée récemment par Florentin : « Les coupes collées à la gélatine sont

fixées par immersion dans l'alcool-formol. Elles sont placées ensuite pendant cinq minutes dans une solution saturée de ferrocyanure de potassium, sur une platine chauffante à 50°,

puis traitées par une solution aqueuse d’acide chlorhydrique à 1/10 pendant une minule au plus. La préparalion est lavée à l'eau ordinaire pendant trente secondes, puis colorée par la fuchsine acide ou la fuchsine basique. »

Au niveau du foie, on rencontre le pigment ocre dans l'inté-

“rieur des cellules hépatiques, dans les cellules des parois des

vaisseaux du foie, au sein des travées de sclérose. Il est, dans ces localisations différentes, toujours identifiable par la réaction du bleu de Prusse, il se présente sous forme de granulations d'importance variable.

Dans la cellule hépatique, le pigment ocre occupe le protoplasma cellulaire. Il semble qu’il s'y dépose sous forme de fines granulalions, qui d’abord se groupent autour du noyau, puis qui, à mesure qu'elles s’anrassent, refoulent le noyau à la périphérie. Si le pigment est en très faible quantité, il peut n’oceuper que le pôle biliaire de la cellule, si bien que sur la travée hépa-

tique généralement composée de deux cellules accolées, la gra-

nulation ocre paraîtrait occuper le milieu de la travée (Duvernay). Dans une observation de Jeanselme, le pigment semblait sur-

tout amassé dans la cellule au point de départ du canalicule

biliaire.

« I semble bien qu’on puisse voir là la traduction d’un effort de la cellule hépatique à éliminer, vers ses voies naturelles d’excrétion, le pigment qui l'encombre, elle accomplirait [à un travail d'expulsion et non d'élaboration de la matière ferrugineuse. »

Dans les surcharges pigmentaires plus considérables, les granulations ferrugineuses arrivent à masquer complètement le noyau et à finir par occuper tout le corps cellulaire. On peut bien souvent dans un même cas pathologique suivre tous les degrés de la légère pigmentation à la surcharge totale, à l’atrophie, à la mort cellulaire. Les cellules hépatiques, ainsi occupées par la substance ocreuse, semblent parloïs se transformer sur place en un amas plus ou moins homogène et plus ou moins foncé. Les cellules hépatiques les plus atteintes semblent ètre celles qui se trouvent au voisinage des travées fibreuses, au sein desquelles on trouve des blocs pigmentaires, rappelant sou-

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ie a

vent la forme de la cellule primitive, et représentant au sein du tissu scléreux le squelette de l'élément hépatique qui a succombé à la surcharge ferrugincuse et a cédé la place au tissu conjonctif cicatriciel.

« La momification ferrugineuse des cellules, la Re cellulaire qui en résulte, semblent ainsi pouvoir être considérées comme ayant un rôle dans l'établissement de la sclérose hépatique. »

Au milieu des travées conjonctives, on a signalé en quelques observations des îlots de 10 à 15 cellules formant une masse nojrâtre, leur protoplasma, leur noyau étant entièrement masqués par la matière ferrugineuse.

Parmi les auteurs qui ont consacré des travaux à la pigmentation ocrée du foie, plusieurs ont noté l’état de déchéance fonctionnelle de ces cellules hépatiques pigmentées : absence de coloration du noyau, transformation graisseuse du protoplasma, dégénérescence vacuolaire, fragmentation et effritement par places du protoplasme, ce qui conduisait à une conception d'une nécrobiose pigmentaire de la cellule.

D'autre part, M. Jeanselme a noté que jamais la cellule pigmentée ne paraissait en état de suractivité fonctionnelle. Cependant, quelques années après, dans maints articles, MM. Gilbert, Lereboullet, Castaigne, ont voulu faire jouer un rôle à une exaltation fonclicnnelle de la cellule hépatique dans l'élaboration du

pigment. De fait, maintes descriptions notent une hyperplasie

cellulaire dans les hépatites pigmentaires, mais ces cellules parfois mullinucléées, assez volumineuses, à noyau et nucléole assez facilement colorables et visibles, siègent en général au centre du lobule, là précisément, où, dans la plupart des cas, le pigment est Le plus rare.

En somme, au niveau du lobule hépatique, la surcharge pigmentaire est neltement plus considérable à la périphérie du lobule, au voisinage des travées de sclérose. Le milieu du lobule hépatique est le plus souvent indemne de pigmentation ferrugineuse, sauf dans les cas où s’est ébauchée une cirrhose bi-veineuse, ct alors les cellules les moins altérées sont celles qui se trouvent le plus éloignées des deux plages de tissu conjonctif.

Cependant, on à parfois nolé la présence d'ilots de cellules hépatiques fortement pigmentées et atrophiées dans des zones parenchymateuses, éloignées de toute travée fibreuse (Brault et Gaillard). Quel que soit le processus aboutissant à la surcharge

en pigments ferrugineux du parenchyme hépatique, on ne peut s'empêcher de penser qu'il pouvait s’agir là de cellules électivement altérées, el qui, moins que les cellules avoisinantes, ont pu se défendre de l’envahissement pigmentaire. L'irrégularité qu'on voit parfois dans certaines coupes de sclérose hépatique n'est-elle pas un témoin de l'inégalité de résistance des différentes cellules? Hanot et Schachmann ont d’ailleurs fait remarquer qu'il fallait tenir compte de l'élat antérieur de la cellule. En effet, la qualité de défense des éléments cellulaires d’un parenchyme doit varier comme les qualités de défense d’un mème organe chez des individus différents. L'observation clinique quotidienne semble bien prouver que tous les foies ne sont pas égaux devant l’alcoolisme, par exemple.

Dans le protoplasma cellulaire, le pigment apparaît d'abord en fines granulations autour du noyau. Puis la surcharge pigmentaire s’accroissant, elle finit par masquer le noyau, et envahir complètement le protoplasma. La cellule, succombant à celte sorte de momification ferrugineuse, ne sera plus représentée à la périphérie du lobule hépatique, ou au milieu d'une bande de sclérose que par un bloc ocre ou brun, ou après coloration de Perls bleu de Prusse, et de contour ne gonal. De fait, Hanot et Schachmann ont noté l'existence d’une sclérose D erireNalete s'accroissant à mesure que la cellule tend à se transformer en une masse pigmentaire sans noyau. La progression de la sclé-

ruse doit donc se faire à mesure que s’accentue la transformation

ferrugineuse de la cellule.

La “<ellule hépatique en voie de déchéance se retrouve aussi, au sein du tissu conjonctif, sous figure de Dee dn anale biliaire. Là encore, leur protoplasma se trouve -occupé par de fines granulations pigmentaires. 1l semble que, dans ces cellules des pseudo-canalicules biliaires, la surcharge ocrée soit moins importante et moins massive, et n'ayant pas abouti à une momification ferrugineuse complète, a permis à une ou deux travées de cellules hépatiques de subsister au sein du tissu de sclérose, y constituant alors ce qu'on a appelé : le néo-canalicule ou mieux le pseudo-canalicule biliaire. Hanot et Schachmann ont montré que ces petites cellules cubiques constituant ces pseudo-canalicules se trouvaient dans le prolongement des travées de Kiernan.

Du point de vue de l’histogénèse générale, des cirrhoses hépatiques, il semble d’ailleurs que ces pseudo-canalicules biliaires,

cellules hépatiques relativement conservées au sein du tissu scléreux, apparaissent chaque fois que le processus cirrhotique a suivi une marche assez rapide, devançant pour ainsi dire la mort cellulaire. Les éléments cellulaires les plus résistants se trouvent ainsi isolés au milieu d'une nappe ou d'une bande de tissu cicatriciel. 4

Au sein des travées de sclérose, le pigment ferrugineux se : révèle le plus souvent sous l'aspect de masses brunâtres assez considérables. Ces amas pigmentaires sont disposés irrégulièrement, tantôt formant des îlots de 5 à 6 blocs, tantôt des iravées, semblant la continuité d’une file de cellules hépatiques, d’autres fois, des réseaux plus ou moins anastomosés qui paraissent être le reliquat de pseudo-canalicules biliaires, dont les éléments cellulaires, protoplasma et noyau, ont fini par laissér entièrement place à la matière minérale pigmentaire. Ces amas de pigments sont toujours plus abondants dans les travées de sclérose péri-portale que dans la région centro-lobulaire, où d'ailleurs, la sclérose n'est pas constamment notée. D'une manière générale, l’envahissement du tissu scléreux par la substance ocrée doit être considéré comme une lésion d'emprunt, conséquence de l'atrophie, de la résorption des cellules hépaliques et des cellules con-

stituantle pseudo-canalieule biliaire. Le pigment une fois libéré

par la mort de la cellule se dépose dans la fravée fibreuse (Rabé).

On voit qu'ici s'esquisse un mécanisme pathogénique de la sidérose hépatique avec sclérose, qui a rallié l'opinion de nombreux auteurs ayant étudié la question : La lésion de la cellule hépatique est constituée d'abord par une surcharge de fines poussières ocreuses, aboutissant en un temps plus ou moins long à une mort cellulaire. Le tissu de sclérose cicatricielle envahit alors le parenchyme hépalique, au fur et à mesure que disparaissent complètement les cellules altérées. Il reste, parmi les lravées conjonclives, un amas ocreux, véritable squelette témoin de la mort cellulaire.

La surcharge pigmentaire n'épargne pas les vaisseaux du foie.

Dès les premières observations, les allérations vasculaires avaient d'ailleurs été notées, et Hanot et Schachmann avaient montré l'existence d'endartérite énorme et presque oblitérante (qui avait fait penser à une atteinte diabétique de ces vaisseaux du foie). Il existait un épaississement des parois des artères

RES - soie

hépatiques, avec par place tuméfaction de la membrane interne et présence de cellules fusiformes de nouvelle formation, au point que parfois la lumière du vaisseau a semblé être oblitérée. Ils avaient noté également des phlébites des rameaux veineux portes, avec, en certains points, dilatation en forme de sinus des canaux veineux. Mais, alors que les branches de l'artère hépatique étaient le plus souvent respectées par l’infiltration ferrugineuse, il fut fréquemment constaté de fines granulations dans les parois des veines et parfois même jusqu'à un envahissement massif des cellules endothéliales. Quelques-unes de ces cellules endothéliales semblant avoir subi une véritable transformation ocreuse se trouvaient libres dans la lumière du vaisseau. Parfois, les cellules musculaires elles-mêmes de la paroi vasculaire ont été envahies par le pigment. On a noté des dépôts pigmentaires dans les capillaires des lobules. Dans les veines centro-lobulaires, on peut rencontrer de nombreux granules pigmentaires, parfois de véritables blocs libres entre les globules sanguins, ou inclus dans l’intérieur de leucocytes polynucléaires. En général, ces surcharges pigmentaires disparaissaient dans les vaisseaux ayant atteint un certain calibre.

Les vaisseaux biliaires sont également Le siège d’une modification importante de leur paroi et d’une surcharge ocrée. La gaine fibreuse des canaux biliaires peut être doublée par une réaction conjonctive intense, et l'épithélium cylindrique qui tapisse la paroi interne des canaux biliaires apparait comme piquetée de granulations ténues de substance ocreuse. Rabé a insisté sur la fréquence de cette localisation qui lui paraît systématique. La cavité des conduits présente des amas de poussière bleuissant sous l'influence de la réaction de Perls. Cetie localisation du pigment semblerait traduire un véritable effort de l'appareil hépatique pour se débarrasser de la matière ferrugineuse.

En somme, au niveau du foie, deux lésions caractérisent la cirrhose pigmentaire :

4° Une sclérose hépatique surtout portale, pouvant aussi atteindre la région centro-lobulaire. Cette sclérose, d'importance variable, peut diviser plus ou moins le parenchyme glandulaire, isoler des îlots de cellules hépatiques, plus ou moins altérées, présenter des pseudo-canalicules biliaires, parfois anastomosés en réseau de petites cellules cubiques, disposées bout à bout;

; | 4 2 le =

9 Une surcharge en pigment ocre des cellules hépatiques, du tissu de sclérose, des parois vasculaires, de l’épithélium des canaux biliaires.

MM. Auscher et Lapicque, qui ont identifié diriqueent ce pigment ocre, ont isolé, en outre, dans le parenchyme hépatique et en très minime quantité, un autre pigment noir, présentant les caractères chimiques de la mélanie.

M. Letulle a signalé l'existence d'un pigment jaune brun qui ne donnerait pas “ réaction du fer. Ce pigment n'a pas été de nouveau signalé.

Enfin, dans une observation récente (1922\, MM. Achard et Leblanc ont rencontré dans le parenchyme hépatique de petits grains noirs à reflet verdâtre, ne donnant pas la réaction du fer, et qui étaient peut-être de nature mélanique.

Après le foie, l'organe qui paraît le plus atteint par ce processus de sclérose semble être le pancréas.

La-coloration rouge du pancréas avait été no‘ée dès l'observation princeps de Troisier. 53

Hanot et Schachmann ont signalé une sclérose pancréatique considérable, à la fois périlobulaire et périacineuse avec division de la masse glandulaire par des tractus fibreux, en lobules arrondis et réguliers. La glande est plus ou moins dure, scléreuse, résistante à la coupe, elle a une teinte uniformément brune, chair musculaire.

Les altérations cellulaires sont variables. La dissociation, l’effritement, la fragmentation du proloplasma cellulaire ont été nolés. Dans une observation, M. Letulle a noté la coloration noire bleuâtre du protoplasma, avec, en quelques points, de petits ilots d'un jaune brunâtre, tranchant sur la coloration de parlies voisines.

Linfillration pigmentaire n'est. jamais aussi considérable qu'au milieu du foie. On trouve des granulations ocreuses, éparses dans le protoplasma cellulaire, sans que leur disposition ait permis, au cours des différentes observations, la moindre hypothèse, quant au lieu et au mécanisme de leur élaboration. On retrouve du pigment ocre au niveau des conduits d’excrétion pancréatique, de fines granulalions occupent les cellules dé leur épithélium de revêtement, dans la lumière du conduit on retrouve encore des grains poussiéreux, bleuissant pär la

x = agé