Zeitschrif't fur IJi/giene, t. XV, p

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prodigieuse des toxines fabriquées par les microbes nous est donné par l'exemple de cette fameuse tuberculine dont le sort a été si misérable, après avoir provoqué tant d'espérances. Chez les individus tuberculeux, elle a été active et redoutable à la dose de 1/10 de milligramme : or il est clair que la tuberculine est un produit très impur, ne contenant probablement pas plus de 10 ou 20 p. 100 de la vraie substance active.

Contre ces terribles poisons microbiens, l'organisme n'est pas désarmé, et tout d'abord il possède un procédé de défense spécial, commun à la plupart des infections : c'est la fièvre. — Il est remarquable de voir la fièvre manquer dans les intoxications minérales, alors qu'elle est la règle dans les infections microbiennes. Quoique je ne sois guère partisan des hypothèses, je serais tenté de dire que la fièvre est un procédé de défense, autrement dit que la fièvre est salutaire. Je ne puis pas malheureusement vous en donner la preuve, car les expériences, trop peu nombreuses encore, qu'on a faites sur les infections où l'on empêchait l'hyperthermie fébrile de se manifester, n'ont pas donné de résultats bien positifs; mais je suis persuadé que par cette hyperlhermie l'organisme peut se défendre plus activement contre les microbes; les atténuer, activer leur évolution, et, par conséquent, faciliter la guérison.

Toutes les fois que nous voyons un phénomène général se produire, nous pouvons hardiment en conclure qu'il a son utilité. La fièvre est commune à l'homme et aux animaux; elle se produit dans la plupart des infections, et il est difficile de croire que ce phénomène morbide n'est pas en même temps un phénomène salutaire.

Si l'on injecte à des lapins un staphylocoque pyogènc doué d'un notable degré de virulence, on voit, au bout de quelques heures, certains lapins avoir de la fièvre, tandis que d'autres présentent une diminution de la température normale. Ceux qui ont une légère hypothermie meurent fatalement, et il n'y a chance de survie que pour ceux qui présentent de la fièvre.

Je sais bien que, de cette expérience, il n'est absolument pas permis de conclure que la fièvre protège contre les intoxications, mais c'est tout de même une indication générale qu'il est bon de retenir. Pour ma part je suis convaincu qu'on démontrera bientôt l'effet salutaire du processus fébrile dans les infections microbiennes.

Mais contre les poisons microbiens, l'organisme a un autre procédé de défense dont nous avons sommairement parlé dans la précédente leçoujet sur lequel il nous faut maintenant revenir. — Il s'agit de cette propriété extraordinaire que le sang possède de sécréter des anti-toxines qui neutralisent la toxine microbienne. En 1888, j'ai montré avec M. Héricourt que le sang des animaux vaccinés empêchait, quand il était transfusé à des animaux sensibles, l'évolution de la maladie; c'était une expérience brute qui a été modifiée^ et répétée, et remarquablement perfectionnée. C'est surtout avec le tétanos, produit comme on sait par un organisme microbien (bacille de NicoLAiERj, qu'on a eu des résultats décisifs. MM. Roux et Yaillard, mm. Behring et Kitasato, MM. Cattani et Tizzom, ont fait de belles expériences qui établissent bien ces trois faits essentiels : 1° chez l'animal vacciné, il se produit dans le sang une substance anti-toxique : 2" cette substance antitoxique n'empêche pas le développement du microbe, mais elle détruit l'effet de son poison; 3° par conséquent on peut sauver des animaux infectés en leur injectant cette antitoxine'.

Il faudrait plusieurs leçons pour vous donner le détail de ce phénomène; nous n'en retiendrons que le principe général: à savoir que l'animal vacciné a fabriqué une substance chimique qui neutralise le poison fabriqué par le microbe. Nous retrouvons là cet antagonisme signalé depuis les premières

1. Une revue générale de ces faits a été donnée récemment par M. Romme. La sérothérapie et son bilan thérapeutique. Presse médicale, 27 janv. 1894, a" 26.

leçons entre Torganisme et ses ennemis. L'ennemi, c'est le parasite qui fait son poison; mais, à mesure qu'il le produit, l'organisme, pour se défendre, en fabrique un autre qui le neutralise.

D'autres moyens de défense, tr^s efficaces aussi, concourent à maintenir nos organes dans un état de stabilité. Nous allons rapidement énumérer ces différentes formes de la défense.

La principale, c'est l'accoutumance, ce qu'on a appelé qtielquefoisle mitbridatisme, car, d'après une légende, Mithridate s'était rendu insensible au poison à force d'en faire usage. Or le meilleur exemple d'accoutumance nous est donné par la morphine; les faits qu'on peut invoquer sont devenus d'une extrême banalité. Vous savez que les malheureux qui ont contracté la funeste habitude, soit de fumer de l'opium, soit d'avaler du laudadum, soit de se faire des injections de morphine, arrivent à un état de tolérance presque invraisemblable. On cite le cas d'un malade qui prenait jusqu'à 9 grammes de morphine par jour; or il faut que vous sachiez que la dose de 9 grammes serait largement suffisante pour tuer 900 enfants. Chez les enfants l'accoutumance à la morphine n'existe pas et les petites doses produisent des effets intenses; tandis que, chez les individus accoutumés, des doses colossales n'ont pas d'effets toxiques.

Les toxiques autres que la morphine donnent aussi des effets d'accoutumance; l'alcool par exemple agit bien plus puissamment chez les individus qui ont depuis longtemps renoncé à toutes boissons alcooliques, que chez ceux qui en font un usage journalier. Le café, le thé, le tabac, l'éther, l'iodure de potassium, l'arsenic, tous ces poisons finissent par être bien tolérés par les individus qui en ont pris l'habitude.

Pour les poissons microbiens aussi, il existe probablement une sorte d'accoutumance, et, dans les maladies chroniques, il n'est pas douteux qu'une sorte de tolérance s'établisse pour les toxines sécrétées alors quotidiennement.

Mais une des formes les plus remarquables de l'accoutumance, c'est ce qu'on pourrait appeler Taccoutumance héréditaire; et cette accoutumance héréditaire constitue en réalité Yimmimité.

Rien n'est plus curieux à cet égard que de voir la résistance de certains animaux à certains poisons. Par exemple l'atropine qui, à dose faible, produit des accidents assez graves chez l'homme, est à peu près inofîensive chez les animaux, et cela surtout chez les animaux herbivores, comme si pour ce poison végétal ils avaient, à la suite d'une longue série d'ancêtres, acquis une immunité relative.

En général les animaux, soit herbivores, soit carnivores, sont rebelles à l'empoisonnement par l'atropine, et je mentionnerai à ce propos, en passant, une expérience que j'ai faite il y a deux ans, pour juger si à ce point de vue le singe se rapprochait du genre humain. Or j'ai constaté, non sans quelque surprise, qu'à ce point de vue le singe était plus près de l'animal que de l'homme. Une dose de 15 centigrammes d'atropine donnée à un petit singe de 4 kilogrammes n'a pu amener la mort. C'est peut-être là un argument nouveau qu'on donnera pour établir une séparation plus complète entre l'homme et le singe.

Cette immunité des animaux pour certains poisons doit nous frapper d'autant plus qu'elle s'adresse presque exclusivement aux poisons végétaux, et spécialement aux alcaloïdes.

Pour les poisons minéraux les différences de sensibilité des espèces animales diverses sont très faibles. Le mercure, l'arsenic, les sels de potassium, sont toxiques également pour les vertébrés et les invertébrés, les herbivores et les carnivores, les hommes et les animaux. Alors on ne peut s'empêcher de penser que cette immunité contre les poisons végétaux est sans doute un etfet d'hérédité et d'atavisme. En ingérant des plantes vénéneuses, les animaux s'y seraient peu à peu accoutumés. Ne voyez-vous pas là un véritable phénomène de dé-

fense? en somme la meilleure défense n'est-elle pas l'inaptitude à éprouver les effets d'un poison?

J'ai cru trouver, en étudiant l'action des sels métalliques sur la fermentation lactique, que les métaux usuels étaient moins toxiques que les métaux rares de même famille ; par exemple, le nickel est plus toxique que le fer; le cadmium est plus toxique que le zinc, et le thallium plus que le plomb. Il semble que les microbes aient une sorte d'accoutumance contre les sels métalliques communs dans la Nature.

C'est ici qu'il y aurait lieu de mentionner les faits relatifs à la résistance de certains animaux venimeux à leur propre venin'. Mais sur ce point la science n'est pas fixée encore, malgré quelques intéressantes expériences. De même je n'oserais affirmer que le hérisson soit absolument rebelle à l'empoisonnement par le venin de la vipère.

L'immunité contre les poisons microbiens peut donc être regardée comme de Y accoutumance acquise. Mais, quelque intéressante que soit celte hypothèse, ce n'est qu'une hypothèse, et les expériences ne sont pas encore suffisamment positives pour que je vous en entretienne.

Le dernier procédé do défense dont j'ai h vous parler, c'est la défense par Vrliiuinat/ufi. En eifet, dès qu'une substance toxique est introduite dans le sang, il y a un etfort de la nature pour l'éliminer. Tout ce qui est étranger à la constitution normale du sang- est rapidement rejeté par les émonctoires naturels, même quand il s'agit de substances qui, en apparence, ressemblent le plus aux tissus normaux de l'organisme. Ainsi, comme Claude Bernard l'a montré il y a longtemps, si l'on injecte une solution albumineuse, on voit, au bout de quelques minutes, que l'albumine injectée estélimi-

1. Voyez l'insALix et Bertrant. HuII. >^oc. liiol., 1894, n" 8.

née par l'urine, et cependant la ressemblance est bien grande entre l'albumine de l'œuf et la serine du sang'.

L'élimination des substances est une question non pas seulement de qualité, mais encore de quantité. Les éléments normaux du sang, s'ils sont en excès, sont rapidement rejetés par le sang. Comme l'a encore montré Claude Bernard, dès que la quantité de sucre dépasse le cliiffre de 3 grammes par litre, il y a glycosurie. On peut concevoir les tissus comme étant dans un certain état d'équilibre, et tendant au maintien de cet équilibre, qui est l'état normal. Que ce soit par suite des propriétés endosmotiques du rein ou des autres organes d'excrétion, au point de vue de la biologie générale, cela nous importe peu, puisque, en somme, le résultat est le même; c'est toujours la défense de l'individu contre les poisons.

La rapidité avec laquelle se fait cette élimination défensive est vr,iiment étonnante. Si l'on a ingéré une perle d'éther, on sent parfaitement le moment précis oii se fait la rupture de l'enveloppe gélatineuse qui contenait l'éther, et, presque au même moment, l'haleine se charge d'éther. C'est que le sang chargé d'éther s'est, au niveau du poumon, débarrassé de cette substance gazeuse dès qu'elle a pénétré dans la circulation. En faisant une injection d'éther dans la veine d'un chien, onconslRie, presque atn7îê//ie instant, l'odeur del'éther dans les produits de la respiration. Que prouve cette expérience, sinon que l'organisme élimine rapidement ce qui est étranger à sa constitution normale?

Une expérience analogue prouve la rapidité de l'élimination par l'urine. Sur des individus atteints d'exstrophie de la vessie, on a constaté que les poisons apparaissaient au bout d'un temps très court, deux ou trois minutes à peine, dans l'urine qui venait sourdre à la surface de la vessie. J'ai constaté souvent le même phénomène en injectant du sucre dans le sang des chiens. La polyurie due à l'excrétion du sucre injecté se produisait presque en même temps que la première

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injection, et, dans cette urine très aqueuse, on retrouvait, dès le début, de grandes quantités de sucre.

Quelles que soient les substances solubles qu'on injecte dans le sang, elles se retrouvent dans les excrétions, si bien qu'au bout de quelques jours, il n'en reste plus de trace dans le sang. D'après les expériences que M. Joseph Roux' a faites dans mon laboratoire, au bout de 48 heures environ il ne reste plus trace de l'iodure de potassium qu'on a ingéré.

Ainsi, s'il s'agit d'un poison gazeux, l'élimination se fait aussitôt par le poumon: s'il s'agit d'un poison soluble, l'élimination se fait aussitôt par l'urine.

Nous devons dire cependant qu'il y a des exceptions à l'élimination prompte et complète. Certains sels métalliques, les sels de mercure, de plomb, d'argent, d'or, de platine, entrent en des combinaisons stables avec le sang et les tissus, si bien que, par le fait de la diurèse ou de la respiration, nulle élimination ne peut se faire. Mais, il faut bien le dire, ce sont là des cas rares, et le plus souvent les poisons solubles ne déterminent pas la coagulation des matières albuniinoïdes. A rai dire, ces sels métalliques sont tous des caustiques, et presque toujours leur causticité détermine, au moment de leur ingestion, des accidents de vomissement suffisants pour leur expulsion. D'ailleurs, n'est-il pas évident que, si parfaits que soient les procédés de défense, ils ne peuvent suffire à tous les cas, et que, dans certaines circonstances, la prévoyance de la Nature doit être vaincue?

Les poisons fabriqués parles microbes sont aussi éliminés par l'urine. On retrouve, dans toutes les maladies infectieuses, des ptomaïnes microbiennes qui s'accumulent dans les liquides urinaires. Les belles observations de M. Bouchard ont montré que les urines des malades avaient des propriétés toxiques dont les urines normales étaient dépourvues. De sorte que, dans les maladies, l'élimination se fait comme dans les

1. J. RoLx, Éliminalion des iodures. — Travaux du Laboratoire, t. II, p. iOI.

intoxications accidentelles, et assure l'intégrité de l'organisme.

Tout, dans la fonction de nos tissus, tend à les maintenir dans un état de stabilité. Que l'on introduise dans l'estomac une solution alcaline, la production d'acide augmentera, et, au bout de quelque temps, l'estomac aura repris son acidité normale en supprimant sa production d'acide.

En étudiant les phénomènes thermiques, nous avonsparlé souvent de la régulation, de l'équilibre, de la tendance à la stabilité. Cela est vrai aussi au point de vue de l'élat chimique de l'organisme. Le sang, ce milieu intérieur, tend à la stabilité, et il se débarrasse aussitôt, soit des substances étrangères, soit des substances normales introduites en excès.

Pour nous résumer, nous dirons que l'organisme lutte contre les poisons, d'abord en ne leur offrant, comme surface d'absorption, que la muqueuse digestive et la muqueuse aérienne, surfaces protégées par le goût et par l'odorat, qui nous inspirent de l'aversion pour tout ce qui dans la nature est toxique.

Dans une seconde phase, si le poison a pénétré, il est expulsé par le vomissement ou la toux.

S'il a pénétré dans l'intestin, il provoque la diarrhée et une élimination diarrhéique rapide.

S'il a pénétré dans le sang, il est éliminé avec les produits de sécrétion.

Si enfin les microbes ont fabriqué dans l'intestin ou dans le sang des poisons dangereux, l'organisme parvient à en triompher, en fabriquant des substances anti-toxiques qui neutralisent les ptomaïnes ou leucomaïnes microbiennes, et déterminent leur élimination par des sécrétions intestinales diarrhéiques ou par dos urines plus abondantes.

C'est par tous ces moyens qu'est maintenue l'intégrité de l'organisme au milieu des actions chimiques innombrables qui pourraient lui être funestes.

Les poisons intérieurs.

Les poisons que nous avons étudiés précédemment, minéraux, végétaux ou microbiens, ne sont que des accidents dans la vie d'un organisme ; ils sont fortuits et pathologiques; tandis que les poisons intérieurs sont un phénomène normal et perpétuel, une condition même de l'existence. — Constamment le fonctionnement chimique de nos tissus et de nos humeurs entraîne la formation de produits de déchet qui doivent, sous peine de graves accidents, être éliminés au fur et à mesure de leur production.

Un microbe qui végète dans un bouillon de culture fournit une série de générations successives ; mais bientôt cette fécondité s'épuise, et l'espèce finit par mourir, non pas certes parce qu'il y a épuisement des matières nutritives contenues dans le bouillon, mais parce qu'il s'est produit des éléments toxiques qui déterminent la mort des dernières générations. De même, si des hommes restaient pendant longtemps enfermés dans un espace clos, ils finiraient par s'asphyxier et s'empoisonner, même en supposant qu'on leur donne une quantité suffisante d'oxygène et d'aliments.

Il y a donc une absolue nécessité à l'élimination perpétuelle des produits de nutrition et de dénutrition. C'est encore, si l'on veut, un phénomène de régulation. Mais la régulation et la défense sont connexes, puisque, comme nous l'avons souvent vu dans le cours de cette étude, la défense de l'organisme consiste précisément dans l'équilibre et le maintien de son état stable. Donc, en examinant comment l'organisme peut régler le départ des substances toxiques qu'il fabrique, nous poursuivons l'étude des moyens de défense.

Il y a deux formes à la défense contre les poisons intérieurs : V élimination, la destruction.

Voyons d'abord l'élimination.

C'est surtout l'acide carbonique qu'il s'agit de rejeter au dehors, car l'individu en fabrique des quantités considérables. Un homme adulte produit à peu près 900 grammes d'acide carbonique par jour, et il faut se débarrasser de cette énorme quantité, car l'acide carbonique est un poison.

Notons d'abord que ce n'est pas un poison très redoutable. Si la quantité d'oxygène reste la même, on peut respirer impunément, au moins pendant quelques heures, des mélanges contenant 20 p. 100 de C0-. Au delà de cette dose l'acide carbonique n'est pas inoffensif, car alors il y a réteation dans le sang et par conséquent non-élimination. — M. Gréhant a fait respirer pendant longtemps des lapins dans des milieux contenant 40 p. 100 de GO-, et il les maintenait ainsi dans un état d'anesthésie complète ^ Avec M. Langlois j'ai fait respirer des mélanges contenant de l'oxygène et de l'acide carbonique en volume égal, et les chiens dans ces conditions continuaient à vivre deux heures, et même davantage.

Par conséquent, si l'acide carbonique est un poison, ce n'est pas un poison très redoutable, puisqu'on peut faire respirer des mélanges contenant oO p. 100 de GO-, et puisque le sang contient quelquefois 40 et .jO p. 100 de ce gaz. Et ici nous saisissons sur le fait un des moyens les plus puissants que l'organisme mette en usage pour se défendre. En effet il semble avoir pour but de rendre peu offensifs les poisons qu'il a lui-même fabriqués, les transformant en poisons presque innocents. L'acide carbonique est un de ces poisons innocents: certes finalement il doit être éliminé, mais il peut sans grand dommage s'amasser dans le sang en assez notable quantité.