La Cellule, 1803, t. IX, p. 3i

Ce sont des expériences in vitro qui nous autorisent certainement à admettre comme un fait bien démontré la bactéricidité du sang. Mais il fallait rattacher à ces expériences in vitro les expériences in vivo. On me permettra de les rapporter ici, puisque ces recherches, aujourd'hui innombrables, ont eu pour point de départ les expériences faites dans le laboratoire de physiologie de la Faculté de médecine de Paris.

En 1884, en professant le cours de physiologie à la place de M. Béclard, parlant de la chimie du sang, et spécialement des matières extraçtives, alors, comme aujourd'hui, à peu près inconnues des chimistes, je supposai qu'elles jouent un rôle essentiel dans la propriété remarquable de l'immunité. Même chez des animaux très voisins, il y a tantôt immunité naturelle, tantôt sensibilité à faction de tel ou tel microbe; on peut supposer que cette différence de sensibilité tient à une différence chimique dans les matériaux du sang, et je rattachais celte hypothèse à une admirable observation de M. CiiAuvEAU relative à l'infection charbonneuse chez les moutons. En effet, M. Chauveau avait pu démontrer que les moutons algériens sont réfractaires au charbon, alors que les moutons français contractent facilement la maladie. « Qui sait, disais-je alors, si, en injectant à des moutons français le sang des moutons algériens, on ne rendrait pas rebelles au charbon les moutons français, en leur transfusant, avec le sang, des substances qui donnent l'immunité? »

Cette expérience fut faite deux ans après par mon ami M. Rondeau, qui était alors mon préparateur. M. Rondeau essaya de donner l'immunité contre le charbon à des moutons en leur transfusant du sang de chien, mais son expérience échoua.

Je la repris en 1888 avec M. Héricourt ('), et elle nous donna des résultats positifs. Mais, au lieu de prendre le mouton et la bactérie charbonneuse, nous primes un microbe pyo-

1. Comptes rendus de i Académie des sciences, o novembre 1888.

gène qui détermine rapidement la mort chez le lapin, et est à peu près inoiïensif pour le chien, le Staphylococciis pyosepticîts, variété du St. pyorjenes alhus. Nous pûmes ainsi démontrer que la transfusion à des lapins du sang de chien retardait l'évolution de la maladie. Si, au lieu de prendre du sang de chien, naturellement réfractaire, on prend du sang de chien vacciné, on voit que la résistance à l'infection devient totale chez le lapin qui a reçu du sang de chien vacciné. Los lapins transfusés avec du sang de chien vacciné ont survécu tous, tandis que les lapins témoins sont morts au hout de trois ou quatre jours.

Depuis lors, c'est-à-dire depuis quatre ans, d'innombrables expériences sur les infections par divers microbes (tuberculose, vibrion avicide, choléra, charbon, morve, rage, tétanos, diphtérie) ont été faites par cette même méthode (hématothérapie ou sérothérapie) avec des résultats très variables. Le bénéfice a été, hélas! assez médiocre jusqu'ici, au point de vue de la thérapeutique humaine, sauf peut-être pour le tétanos; mais, dans l'ensemble, le phénomène biologique a été définitivement établi, et il a été prouvé : 1" que le sang contient des substances qui préservent l'organisme de l'infection; 2" que la transfusion de ce sang à un animal sensible le protège dans une certaine mesure contre l'infection.

Ainsi, la phagocytose d'une part, et d'autre part les propriétés bactéricides du sang contribuent ù protéger l'organisme contre les parasites.

Nous pouvons maintenant mieux comprendre le phénomène remarquable de l'immunité en lui attribuant trois formes dilférentes.

D'abord il y a des microbes qui ne sont pas pathogènes, c'est-à-dire que, injectés danslesangàunanimal quelconque, ils ne provoquent ni la maladie, ni l'infection, et à vrai dire la plupart des microbes, ceux qui sont si répandus dans les airs et dans les eaux, ne sont heureusement pas pathogènes.

En second lieu, il y a des microbes pathogènes pour telle espèce animale, et qui ne sont pas pathogènes pour telle autre. Ainsi, pour prendre un exemple classique, le charbon, même à dose minuscule, provoque sûrement la mort du lapin, tandis que, même à assez forte dose, il ne détermine pas d'accident chez le chien; il y a donc une immunité naturelle, propre à telle ou telle espèce animale, pour tel ou tel microbe pathogène.

En troisième lieu enfin, les animaux peuvent être vaccinés, c'est-à-dire qu'un animal, qui est naturellement sensible à l'infection, devient, quand il a subi cette infection, réfractaire à une infection nouvelle par le même microrganisme : c'est ce qu'on appelle l'immunité acquise.

Mais, même en admettant la phagocytose, même en admettant la force bactéricide du sang, on n'arrive pas à comprendre d'une manière adéquate comment l'immunité existe.

D'abord, entre l'immunité et l'état bactéricide du sang, il n'existe pas de relation nécessaire. Le sang du chien, animal réfractaire au charbon, est un milieu de culture favorable pour le charbon ; et inversement, comme l'ont montré MM. Metchxikoff et Roux, le sang du rat, animal sensible au charbon, est un sang bactéricide. Même lorsque le sang de chien est injecté à un animal, il ne le protège pas contre le charbon, comme MM. Si:rai-im et Enriqies l'ont vu pour les souris et les lapins, comme M. Bergonzim l'a vu pour les cobayes, de sorte que ces deux propriétés, immunité et état bactéricide, ne peuvent pas être considérées comme parallèles.

Il est vrai que Denys et Kaisin viennent de prouver que le chien et le lapin se comportent d'une manière tout à fait différente à l'égard du charbon injecté. Après infection, le chien a un sang dont le pouvoir bactéricide augmente, tandis que, dans les mêmes conditions, le pouvoir bactéricide du sang de lapin va en diminuant.

On a aussi fait remarquer que, si l'on transporte un microbe d'un milieu favorable dans un autre milieu, favorable aussi, mais différent, le fait même de ce changement de milieu détermine la mort d'une grande quantité d'individus microbiens. Un a cependant pu, par d'ingénieuses expériences, réfuter cette objection, et montrer que l'addition de sang frais a constamment le résultat de détruire une certaine quantité de microbes qui pullulaient dans le sang ancien.

D'ailleurs, pour essayer de résoudre ces contradictions, on a proposé deux théories étayées sur des faits très intéressants.

La première théorie, défendue surtout par M. Bouchard et ses élèves, c'est que le sang n'a pas de propriétés bactéricides absolues, mais des propriétés d'atténuation des bactéries. Autrement dit, le sang ne fait pas mourir les germes, mais il transforme les germes actifs, pathogènes, en germes plus ou moins inoffensifs.

Comme exemple d'un phénomène de cotte nature, onpeut citer une expérience de M. Roger, ({ui cultive le microbe de l'érysipèle dans du sérum de lapin vacciné et dans du sérum de lapin normal; dans le sérum de lapin vacciné, le streptocoque de l'érysipèle pousse, végète, mais il perd sa virulence, de sorte qu'il faut admettre, non pas tout à fait une propriété bactéricide de va sérum, mais une propriété atténuatrice. Avec le pneumocoque et avec les microbes pyogènes, on aurait des résultats analogues.

Mais je dois dire que ce fait de l'iitlénuation dans les humeurs de l'organisme paraît encore assez contestable, et M. Metciimkoff a donné des preuves, qui me paraissent ti'ès fortes, pour le combattre. Si l'on introduit un virus dans l'organisme d'un réfractaire, ce virus, au lieu de s'atténuer, augmente de virulence, comme si, dans la lutte entre l'organisme et le microbe, les individus microbiens les plus résistants étaient seuls aptes à survivre et transmettaient par hérédité leur résistance plus grande aux générations suivantes.

En réalité, ce qui me paraît le plus sage, c'est d'adopter, en attendant que des expériences plus précises et plus concluantes soient faites, une sorte d'éclectisme, et de dire que dans certains cas les humeurs de l'organisme atténuent la virulence des microbes, et que dans d'autres cas cette atténuation n'existe pas.

Mais il n'en est pas moins vrai que le sang d'un animal réfractaire possède la propriété d'empêcher le développement de la maladie, que par conséquent il y a dans le sang un élément chimique, qui s'oppose à l'effet destructif du microbe; et en effet la transfusion du sang d'un animal vacciné rend l'animal transfusé réfractaire au staphylocoque pyogène, au pneumocoque, au bacille du tétanos.

Gomme ni la phagocytose, ni l'état bactéricide du sang ne suffisent à bien expliquer ce phénomène, il faut certainement adopter une théorie biochimique nouvelle, fondée essentiellement sur la différence — déjà établie par Pasteur — entre le microbe lui-même et les substances chimiques qu'il produit.

Il semble que l'effet toxique du microbe est dû aux substances chimiques sécrétées par lui. En vivant, le microbe produit des substances qui sont poisons de l'organisme, et c'est ainsi qu'il amène la mort. Si, par un procédé quelconque, on arrive à neutraliser l'effet de ces poisons, on aura du même coup neutrahsé l'effet destructeur du microbe.

Il est vraisemblable que, pour certaines infections, les choses se passent ainsi; par exemple, le microbe du tétanos produit une substance extrêmemeut toxique qui détermine des convulsions et des accidents graves, une tétanotoxine qui a été presque isolée à l'état de pureté chimique irréprochable.

Or le sang des animaux vaccinés contre le tétanos guérit les animaux tétaniques, non pas tant en empêchant le microbe de se développer, qu'en détruisant les produits toxiques qu'il forme. De nombreux travaux, très importants, dus surtout à M. Behiung et à ses élèves, ont rendu le fait incontes-

table, et semblent bien prouver que l'immunité est due à la propriété anti-toxique des humeurs.

Aux faits de M. Behring, M. Metchnikoff oppose une double expérience très paradoxale, c'est d'abord que les animaux naturellement réfractaires n'ont pas de pouvoir antitoxique de leur sang", et ensuite que les animaux vaccinés peuvent être empoisonnés par les toxines. Ainsi les cobayes vaccinés contre le Vibrio Metchnikovii sont, d'après, M. Ga- MALÉiA, aussi sensibles aux toxines de ce microbe que les cobayes non vaccinés (').

Mais l'étude détaillée de ces différentes théories nous conduirait beaucoup trop loin, hors des limites de la physiologie expérimentale classique. Il suffit pour le moment de vous avoir montré que le sang et les humeurs organiques ont des propriétés phagocylaires, bactéricides, atténuatrices et antitoxiques remarquables. Que ce soit par la destruction des germes ou par l'atténuation de leur virulence, ou parla neutralisation de leur poison, reffet est le même: c'est un effet de protection qui empêche l'évolution du microbe pathogène.

Même si l'on combine la phagocytose avec la propriété antiseptique du sang, on n'arrivera pas à trouver une explication complètement satisfaisante de l'immunité. Il faut admettre encore une résistance des cellules vivantes au poison sécrété ; cette résistance est extrêmement variable, mais l'étude en appartient plutôt au chapitre suivant, dans lequel nous examinerons les [)rocédés de défense de l'organisme contre les poisons (').

1. Je voudrais cependant faire remarquei' qu'en pareille matière les généralisations trop hâtives sont peut-être imprudentes. Les modes d'action des microbes divers sont sans doute beaucoup plus ditïereuts que nous le supposons. Il y a des microbes destructeurs à toxines actives (comme le microbe du tétanos et celui de la diphtérie) et d'autres microbes également destructeurs dont les toxines sont peu actives, comme le Bncillus anltivacis par exemple.

. 2. La bibliographie, même abrégée, ne tiendrait pas en plusieurs pages. Je me contente de citer sur ce sujet, après le livre de M. E. Metchnikoff, celui de M. Letllle, une thèse considérable de M. Lemière, sur la suppuration (thèse de Paris, 1801}, et surtout l'introduction de M. Charrin au Trailé de médecine

Les poisons extérieurs.

Quoique la définition à\imolpoisoti soit difficile à donner, on peut admettre cependant qu'un poison est toute substance qui agit, par ses propriétés chimiques, d'une manière funeste sur l'organisme; soit parce qu'elle n'existe pas à l'état normal dans nos tissus et nos humeurs, soit parce qu elle existe eu proportion trop faible pour amener un trouble dans nos fonctions organiques. Peu importe d'ailleurs une définition plus précise, puisque nous savons bien ce qu'il faut entendre par le mot poison.

Même à un examen superficiel, nous voyons tout de suite qu'il y a des poisons extérieurs et des poisons intérieurs, c'està-dire des poisons qui viennent tantôt du dehoi's, et tantôt du dedans, puisque aussi bien la vie normale de nos tissus entraîne la production de substances chimiques qui ne pourraient sans danger s'accumuler dans notre corps.

De là une distinction fondamentale entre les substances toxiques du dehors introduites accidentellement dans la circulation, et les substances toxiques du dedans constamment fabriquées et nécessitant par conséquent une continuelle élimination.

Aujourd'hui nous examinerons la défense de l'organisme contre les poisons venus du dehors.

Nous avons déjà parlé des défenses passives de la peau

(t. I, 1892). Oa pourra avec profit consulter aussi : Kionka, Ver/talten der Kiirperflûssigkeiten ger/en Mikrorganismen (Biolog. Centrabl., 1892, t. Xll. p. 339). — BoucnARP, Les microbes pathogènes, 1 vol. in-12, 1892. — Roy, Défensive Mechanisms. (Drit. med. Journ.,'S août 1893, p. 310). — Charrin, Les défenses naturelles de l'organisme [Sem. médic, 1892, p. 493).

contre le poison. Par sa résistance à l'absorption, la peau empêche les poisons solubles de pénétrer, et nous ne reviendrons plus sur ce sujet.

De même que contre le traumatisme, il y a contre le poison une défense préventive. C'est une fonction pS3'chique au môme titre que la frayeur et la douleur. La défense préventive de répulsion, c'est le dégoût.

Gomme les poisons ne peuventpénélrerpa." la peau intacte, il n'y a guère d'introduction possible que par les voies aériennes ou les voies digestives. Or les corps liquides et solides arrivent par les voies digestives; les corps gazeux par les voies aériennes; et, de fait, comme la plupart des poisons sont des substances solides ou liquides, non gazeuses, c'est par les voies digestives que se fait le plus souvent la pénétration du poison. Aussi la défense est-elle placée surtout à l'entrée des voies digestives, de manière à empêcher ce grave accident : le mélange d'une substance toxique avec les substances alimentaires.

11 fallait donc qu'à l'entrée des voies digestives fût placé un appareil de sensibilité destiné à nous faire trouver du plaisir aux aliments utiles, et du déplaisir aux substances nuisibles. Supposons par exemple que nul instinct ne nous prémunisse contrôle danger des plantes vénéneuses ou des liquides putréfiés; alors nulle distinction ne pourrait être faite entre une plante vénéneuse et une plante alime itairo.

Le dégoût est la répulsion du goût, et il provoque un phénomène de conscience qui ressemble beaucoup à la douleur. De fait c'est une douleur, mais une douleur de nature spéciale qui provoque la salivation, la nausée, le vomissement, et en môme temps tous les réflexes généraux qu'accompagne une douleur un peu forte. Quand le dégoût est intense, il y a impossibilité d'avaler et, par conséquent, de s'empoisonner. Uneconsirietion irrésistible du pharynx et des efforts répétés.

incoercibles, de vomissement empêchent absolument d'ingérer la substance vénéneuse.

Comme les médicaments sont tous des poisons plus ou moins violents, le dégoût s'exerce aussi sur les médicaments, et vous savez que l'art du pharmacien consiste à essayer de masquer la saveur acre, amère, insupportable, des difTérenles substances médicinales. Mais souvent, comme vous le savez aussi, son art est imparfait, et il ne réussit pas à rendre tolérable le goût de ses poisons.

En parcourant la liste despoisons, on découvre sans peine que tous ont un goût désagréable et que même, dans une certaine mesure, leur amertume et le dégoût qu'ils inspirent se proportionnent à leur toxicité. Les plus actifs des poisons sont certainement les alcaloïdes, strychnine, atropine, morphine, aconitine, etc. Or, tous ces alcaloïdes sontextrémementamers. Tandis que les substances moins toxiques, comme l'urée par exemple, ont une saveur presque nulle, et que les substances alimentaires, comme le sucre, ont une saveur agréable.

Ainsi un animal herbivore placé dans une prairie où croissent des plantes vénéneuses ne s'empoisonnera pas; il se gar dera de toucher aux herbes, aux fruits, ou aux plantes qui contiennent des poisons, et, pour faire cette distinction, il n'aura nul besoin d'une éducation quelconque : l'instinct lui suffira pour établir des différences entre ce qui est salutaire et ce qui est nuisible.

L'amertume n'existe pas dans les sublsances chimiques plus que la douleur n'existe dans le tranchant d'un couteau. C'est une adaptation de notre organisme qui nous fait trouver amère telle ou telle substance, et ce n'est pas au hasard que nous la jugeons amère : c'est parce qu'elle est un poison ou parce qu'elle appartient à une famille de poisons'.

1. Il y a peut-être une exception à cette loi. Les champignons vénéneux n'ont pas, parait-il, de goût désagréable. Aussi les champignons toxiques sont-ils peutotre les seules substances végétales avec lesquelles on puisse s'empoisonner san^ être averti au préalable par une i-cpulsion du goût. '

Nous pouvons d'ailleurs généraliser ce sentiment du dégoût. Il ne s'adresse pas seulement aux rubstances vénéneuses produites parles plantes, il existe aussi pour les poisons fabriqués par les microbes eux-mêmes. Certes contre les microbes, invisibles organismes, nulle défense préventive n'était possible, sinon contrôles produits chimiques fabriqués par eux. Autrement dit, si nous sommes désarmés contre les microbes qui échappent à nos sens imparfaits, nous sommes, par le dégoût, armés contre leurs poisons et par conséquent contre eux.

En effet, quelles sont les substances qui inspirent le plus de dégoût? ce sont sans contredit les matières putréfiées où fourmillent les microbes. Elles exhalent une odeur repoussante, provoquant l'aversion et Thorreur, et c'est par une étrange aberration du goût, en faisant violence à un instinct naturel, qu'on introduit dans l'alimentation des substances à demi putréfiées, comme les viandes dites faisandées.

Si la putréfaction dégage des produits odorants fétides, c'est parce que nous les jugeons fétides, et, pour les animaux qui vivent de matières putréfiées, comme les mouches par exemple, il n'est pas douteux que cette odeur, au lieu d'être repoussante, ne soit au contraire agréable.

Nos sensations sont en rapport avec les besoins de notre organisme, et le goût, comme l'odorat, nous inspirent des sentiments d'aversion ou d'appétition qui concordent avec le danger ou l'utilité des substances étrangères.

Ce dégoût s'exerce aussi contre les poisons intérieurs. Les produits d'excrétion de l'organisme sont considérés comme dégoûtants, précisément parce qu'ils sont aussi toxiques. Non seulement ils sont inutiles et rejetés au dehors, mais encore ils peuvent provoquer de véritables intoxications, comme des expériences précises nous l'ont appris. La bile, l'urine, les matières fécales, nous inspirent un invincible sentiment do dégoût.

Il faut poursuivre l'analogie entre la défense contre le traumatisme et la défense contre le poison. Dans l'un et l'autre cas, une première défense jjréventive qui est la peur ou le dégoût, et une seconde défense, expidsive^ qui est la douleur dans un cas, et le vomissement dans l'autre.

En effet, si, pour une cause ou pour une autre, le poison malgré son amertume a franchi l'isthme du pharynx et pénétré dans l'estomac, il faut alors qu'il soit expulsé du tube digestif. Or il ne peut être expulsé que par le vomissement. Et là encore nous sommes forcés de faire, comme nous l'avons fait pour la chaleur, une distinction entre le vomissement de cause réflexe et le vomissement de cause centrale.

Dès qu'une substance toxique est arrivée au contact de l'estomac, elle va provoquer une réaction violente : rougeur de la muqueuse, spasme stomacal, et efforts répétés de vomissement. C'est là le mode d'action de certains vomitifs, par exemple du sulfate de cuivre, qu'on emploie quelquefois à cet usage, et qui n'est certainement pas absorbé, agissant seulement de façon à provoquer le vomissement par l'action réflexe qu'il exerce sur la muqueuse gastrique très sensible.

On croyait autrefois que c'était là le mode d'action de tous les vomitifs; mais une intéressante expérience de Magendie a montré qu'il n'en était pas ainsi. En injectant de l'émétique dans les veines, Magendie a fait vomir des chiens. Par conséquent il y a des vomissements toxiques de cause centrale, sans qu'on puisse invoquer une stimulation réflexe de la muqueuse gastro-intestinale.

C'est vraiment un phénomène tout à fait remarquable que la fréquence du vomissement toxique de cause centrale. Il n'est guère de poisons qui, étant injectés dans le sang à dose un peu forte, ne provoquent, au moins sur le chien, le vomissement. Même avec une injection d'eau pure, pratiquée un peu rapidement, on fait vomir un chien, et on ne peut invoquer pour cause de ce phénomène qu'une altération du sang qui irrigue le bulbe rachidicn.

De même que le sang échauffé amène la polypnée thermique, de même le sang empoisonné amène le vomissement expulsif.

C'estlà un bon exemple de cette seconde barrière de défense que la Nature a établie, pour suppléer aux premières défenses réflexes au cas où celles-ci seraient insuffisantes.

Rien n'est plus étrange que de voir à quel point toute introduction intra-veineuse d'une substance étrangère amène infailliblement des efforts d'expulsion par le vomissement. Il semble qu'il y ait, en quelque sorte, une erreur dans la cause même de l'intoxication. Comme presque toujours le poison est introduit avec les aliments, c'est par le vomissement que l'animal doit se défendre. Par conséquent, quoique le vomissement soit alors tout à fait inutile, quand le poison a pénétré dans les veines, la Nature ordonne le vomissement.

Le vomissement est le principal symptôme de presque toutes lesintoxications. Cela semble bien nous indiquer que la Nature a cherché un remède contre le cas le plus fréquent de l'introduction des poisons; c'est-à-dire le mélange avec les matières alimentaires.

Le vomissement toxique est généralement accompagné d'une sueur profuse, mais je ne puis croire qu'il s'agisse là d'un effort de l'organisme pour se débarrasser, par l'excrétion sudorale, de certaines substances contenues dans le sang, attendu que, dans la sueur, il n'y a jamais qu'une minime quantité de substances éliminées. Cette sueur réflexe est assurément la conséquence d'une excitation médullaire très forte.

Si, malgré tous ces efforts, préventifs et expulsifs, le poison a franchi l'estomac et est arrivé dans l'intestin, il rencontre là un organe, très sensible aussi, qui fait de son côté un grand effort pour se débarrassser du poison. Seulement, si l'estomac agit par le vomissement, l'intestin agit surtout par une sécrétion abondante, de manière à déterminer à la

fois la dilution du poison accumulé dans la cavité intestinale, et son élimination par la diarrhée profuse. Aussi la plupart des poisons inorganiques sont-ils des purgatifs, en même temps que des vomitifs.

Nous retrouverons aussi pour les purgatifs la même distinction que nous avions faite pour les vomitifs et il existe des purgations de cause réflexe et des purgations de cause centrale.

Toute excitation mécanique ou chimique de la muqueuse intestinale provoque une sécrétion abondante, diarrhéique, dont le rôle est évidemment l'élimination du poison ou du corps étranger. De même que les matières alimentaires indigestes accumulées dans l'estomac amènent le vomissement, de même les matières fécales, formant par leur consistance un véritable corps étranger, finissent par être expulsées, grâce à une sécrétion active d'une sérosité intestinale, qui fait qu'au-dessus de la masse solide il s'accumule un liquide diarrhéique.

Certaines huiles irritantes, comme l'huile de ricin, l'huile de croton, amènent, la diarrhée, en provoquant une congestion de la muqueuse et une congestion intestinale abondante.

Quant aux substances salines concentrées, dont l'effet purgatif n'est pas douteux, comme le sulfate de soude, le chlorure de sodium, le sulfate de magnésie, l'opinion classique est qu'ils provoquent par exosmose une transsudalion du sérum sanguin. Il y aurait peut-être d'ailleurs quelques réserves à faire à ce sujet •.

Mais, au point de vue dont il e&t question ici, cela nous importe peu, puisque la dilution du poison dans un fluide intestinal abondant est un moyen de défense énergique.

Parmi les poisons qui arrivent au contact de la muqueuse intestinale, il en est qui méritent un intérêt spécial : ce sont les poisons fabriqués par les microbes qui pullulent dans