REMARQUES SUR LA PATHOGÉNIE

ET LE DIAGNOSTIC DES ÉRYTHÈMES CONSÉCUTIFS AUX INJECTIONS DE SÉRUM ANTIDIPHTÉRIQUE

Le sérum des animaux, introduit sous la peau de l’homme dans un but curatif, provoque assez souvent, mais non constamment, des érythèmes dont l’aspect est assez variable.

Le plus habituellement, l’éruption affecte le type de l’urticaire ; d’autres fois elle rappelle l’exanthème de la scarlatine, ou bien elle se rapproche de l’érythème polymorphe avec des éléments papuleux prédominants.

Il paraît bien acquis maintenant que ces érythèmes sont dus à l’introduction du sérum albuminoïde dans l’organisme, que ce sérum soit d’ailleurs immunisé ou non. Les injections de sérum de chien, préconisées jadis contre la tuberculose par M. Richet, étaient suivies d’urticaire aussi bien que celles du sérum de cheval non immunisé, comme l’a montré M. Sevestre. Nous ne devons donc pas être surpris de voir des érythèmes survenir après l’injection du sérum antidiphtérique qui nous est fourni par le cheval.

Personne, jusqu’à présent, n’a étudié scientifiquement le mécanisme physiologique de ces éruptions qui sont tantôt bénignes et négligeables, tantôt, au contraire,

intenses, s’accompagnent d’un vif mouvement fébrile, atteignant 39, 39°, 5 et coïncident avec des arthropathies très douloureuses, des troubles digestifs, des diarrhées profuses, etc.

11 est bien vraisemblable que ces phénomènes réactionnels, du côté de la peau, sont d’ordre toxique, qu’ils représentent en quelque sorte un effort naturel de l’organisme pour se débarrasser de substances qui ne peuvent être utilisées pour la nutrition et incorporées directement.

Je rappellerai dans cet ordre d’idées que presque toutes les tentatives d’alimentation sous-cutanée par les matières albuminoïdes ont échoué ; je me suis assuré moi-même que les peptones du porc recueillies dans l’intestin, filtrées et stérilisées au filtre d’Arsonval, injectées à des lapins qu’on laisse jeûner, étaient rapidement toxiques et mortelles. Les principes immédiats extrêmement complexes du sérum antitoxique ne sont donc pas non plus assimilables par la voie sous-cutanée ; ils peuvent rester mêlés aux humeurs normales sans en faire partie intégrante.

Au bout d’un temps variable, l’organisme les rejette sous une forme indéterminée et par un processus que nous ignorons encore. D’après les nombreuses recherches que j’ai faites avec M. Gochinal, interne en pharmacie dans mon service, les urines des enfants injectés au sérum antidiphtérique sont réduites de quantité pendant plusieurs jours, surchargées en azote et en phosphates, mais rarement albumineuses.

Ce n’est donc pas par les urines que les albuminoïdes du sérum injecté sous la peau sont rejetés immédiatement, comme le blanc d’œuf introduit dans les veines, dans la célèbre expérience de Cl. Bernard.

PATHOGÉNIE DES ÉRYTHÈMES 319

Le sérum reste mêlé aux humeurs en circulation, subit probablement des modifications, des métamorphoses et s’élimine plus tard sous une forme encore inconnue.

Cette hypothèse est d’autant plus vraisemblable que les érythèmes liés au sérum apparaissent presque toujours du cinquième au sixième jour après les injections, dans la majorité des cas, et quelquefois même plus tard. La période pendant laquelle le sérum produit ses effets curatifs sur la diphtérie n’est point celle où nous observons les troubles réactionnels, les éruptions cutanées. Cinq jours après l’introduction du sérum les membranes sont presque toujours détergées.

Je n’ai rien à ajouter à ce qui a été écrit sur la morphologie des érythèmes sérothérapiques dans la diphtérie. M. \V. Dnbrueilh a publié un excellent travail d’ensemble sur ce sujet dans le Journal de Médecine de Bordeaux , et il donne une bonne description des principales variétés d’exanthèmes qui ont été notés par un grand nombre d’observateurs '.

« Les exanthèmes qui surviennent à la suite du traitement sérothérapique de la diphtérie peuvent être complètement apyrétiques et ne s’accompagner d’aucune autre manifestation morbide, mais le plus souvent ils lont partie d’un ensemble qui constitue une véritable maladie plus grave parfois que la diphtérie qui a provoqué le traitement. Les fausses membranes sont déjà éliminées, la fièvre est tombée depuis plusieurs jours, le malade se lève et il est en pleine convalescence, quand on voit la fièvre revenir, et d’emblée, ou au bout de quelques jours, arriver à des températures de 40° et au-dessus avec une légère rémission matinale. En même temps apparais-

' Exanthèmes sérothérapiques, Journal de Médecine de Bordeaux , G octobre 1895.

sent des nausées, des vomissements, un état gastrique prononcé, de la diarrhée fétide, des douleurs violentes dans les masses musculaires des membres inférieurs ou dans les articulations qui sont gonflées, mais sans rougeur apparente. Toutes les articulations peuvent être atteintes, mais le plus souvent celles des membres inférieurs ; les urines, riches en urobiline, sont souvent albumineuses, mais non constamment. Ce syndrome qui dure cinq à huit jours se termine par la guérison sauf de rares exceptions, mais laisse les malades pâles et fatigués pendant assez longtemps. » Il est impossible d’exposer plus exactement et en de meilleurs termes les phénomènes généraux correspondant aux érythèmes graves. Il m’a paru à l’hôpital Trousseau que l’érythème urticant avait assez généralement une évolution bénigne et que l’hyperthermie associée aux arthropathies se rencontrait plus souvent dans les érythèmes polymorphes ou scarlatiniformes.

Je ne saurais partager l’opinion de M. Dubrueilh lorsqu’il avance que le diagnostic des éruptions sérothérapiques est presque toujours facile.

Sans doute l’érythème urticant est aisé à reconnaître et il ne peut être guère attribué à une autre cause qu'à l’action tardive du sérum ; de même les érythèmes papuleux coïncidant ou non avec des plaques d’urticaire localisées de préférence au pourtour des grandes articulations des membres, coudes, genoux, tibio-tarsiennes, poignet, prédominants du côté de l’extension , ces érythèmes polymorphes, dis-je, sont manifestement d’origine sérique.

Mais, inversement, le diagnostic des érythèmes scarlatiniformes m’a semblé extrêmement épineux. Lorsque Germain Sée annonça, en 1858, qu’il avait observé chez un quart de ses malades diphtériques des éruptions scar-

SYMPTOMES DES ÉRYTHÈMES

latiniformes, la plupart du temps, qu’il rattachait à l’évolution de la diphtérie, on lui objecta très justement qu’il s’agissait peut-être de scarlatines plus ou moins modifiées évoluant en même temps que la diphtérie. La même objection doit être soulevée pour les érythèmes scarlatiniformes que nous avons une grande tendance à rapporter au sérum.

Si la scarlatine était toujours une affection exanthématique parfaitement caractérisée, si la marche de la température, si l’intensité de l’angine, si l’aspect même de l’éruption étaient toujours typiques, il n’y aurait pas d’hésitation possible. Mais tout le monde connaît la fréquence des formes modifiées ou même des formes frustes de la scarlatine. Or, les érythèmes scarlatiniformes sériques ont tantôt l’aspect de l’éruption scarlatineuse typique, tantôt une apparence atténuée et fugace.

La triade symptomatique classique de la scarlatine, c’est-à-dire l’élévation thermique, l’angine et l’érythème, peut se retrouver au complet dans les érythèmes que nous imputons au sérum. L’hyperthermie peut atteindre 30 et 40°. L’érythème est parfois très intense et très généralisé, l’angine pour laquelle le malade est en traitement n’a pas encore entièrement disparu. Quant aux arthropathies coïncidant avec les éruptions scarlatiniformes, je ne les ai vues qu’exceptionnellement ; elles ne peuvent donc servir au diagnostic différentiel, contrairement à ce que pense M. Dubreuilh. Cependant il est urgent de porter un diagnostic précoce sans attendre la desquamation de la langue et la desquamation cutanée qui sont des signes tardifs.

Dans les milieux hospitaliers surtout, l’isolement des malades atteints de scarlatine doit être immédiat, pour éviter que la maladie ne se propage rapidement.

J’avoue avoir vainement recherché jusqu’à présent un signe diagnostique constant entre la scarlatine et l’érythème scarlatiniforme, chez les petits malades diphtériques confiés à mes soins et traités par le sérum.

L’hyperthermie est variable dans les érythèmes sériques, mais elle l’est aussi dans la scarlatine; je viens d'observer récemment deux scarlatinettes chez des enfants non injectés, avec des élévations insignifiantes de température. Il est bien difficile d’utiliser pour le diagnostic l’examen du pharynx, puisque les enfants sont en traitement pour des angines diphtériques préexistantes. Quant à l’érythème, vu sa variabilité dans les formes modifiées de scarlatine, il ne peut servir non plus de critérium absolu.

L’époque à laquelle survient l’éruption ne saurait non plus nous fournir de renseignement. Les érythèmes du sérum apparaissent le plus souvent du cinquième au dixième jour après les injections, mais la scarlatine a une incubation moyenne de quatre à six jours, et les malades ont pu n’être pas contaminés immédiatement après leur entrée dans nos salles où la contagion est fréquente, malgré toutes les précautions prises.

Je ne veux pas nier que le sérum puisse déterminer des érythèmes scarlatiniformes, comme il produit des érythèmes urticants ou polymorphes ; mais je crois pouvoir dire que, étant donné toutes les difficultés accumulées pour le diagnostic différentiel, nous sommes mal placés à l’hôpital pour apprécier la fréquence relative de cette variété d’érythème sérique. Nous serons plutôt fixés sur ce point par les observations particulières des médecins praticiens dont les malades sont mieux à l’abri que les nôtres de la contagion de la scarlatine.

J’ajouterai que, au point de vue pratique, j'ai pris le

SYMPTOMES DES ERYTHEMES

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parti de faire isoler tous les cas d’érythème scarlatiniforme qui me paraissent douteux, ce qui n’est pas rare.

Voici, à titre de document, une observation typique d’érythème scarlatiniforme léger, recueillie au pavillon Bretonneau par mes internes, MM. Levrey et Piatot.

I. — D..., Henri, un an et demi; entré le S27 avril ; sorti le 9mai.

L’enfant est entré le 27 avril, à 2 heures, avec un fort tirage, cyanose, état général mauvais.

Tuhé d’urgence (tube long). 11 avait la toux et la voix rauques depuis quelques jours.

Rien dans la gorge.

Avait été injecté en ville de 20 centimètres cubes l’avant-veille.

28 avril. — Placé après le tubage dans la chambre de vapeurs. L’enfant est calme, la respiration régulière.

L’examen de la gorge reste négatif, sauf une rougeur vive du pharynx et quelques mucosités. Dos râles ronflants sont disséminés dans toute la poitrine.

Diagnostic clinique : croup d’emblée. — Ex-amen bactériologique : bacilles longs et streptocoques.

1er mai. — Détubage, mais on est obligé de retuber. L’enfant est remis dans la chambre de vapeurs. Le tirage ne tarde pas à cesser totalement et l'enfant peut être délubé. Laissé dans la chambre de vapeurs.

2 mai. — L’enfant reste dans la chambre de vapeurs.

o mai. — Dix jours après l’injection, apparaît sur tout le corps un érythème scarlatiniforme, surtout marqué sur le Ihorax et assez accentué à la face.

La gorge ne présente ni rougeur, ni exsudai. La température est restée à 37°.

Auscultation : aucun phénomène congestif.

6 mai. — L'érythème diminue d’intensité.

7 mai. — L’érythème n’existe plus que sur le thorax.

8 mai. — Disparition complète sans desquamation de l’érythème.

Sorti guéri le 9 mai.

Il est une particularité sur laquelle les observateurs ont peu insisté jusqu’à présent, c’est que la fréquence et l’intensité des érythèmes ne sont pas en proportion directe

LA DIPHTERIE ET LA SÉRL'MTHÉRAPIE. 23

de la quantité de substance injectée. J’ai vu dans ma clientèle privée un enfant qui n’avait reçu qu’une seule injection de 10 centimètres cubes pour une angine, être pris sept jours après d’un mouvement fébrile violent, avec une éruption ortiée sur l’abdomeu et un érythème papuleux confluent sur les membres. Les taches devinrent purpuriques aux membres inférieurs. L’enfant eut en même temps des arthropathies très douloureuses. Ln mois après il fut atteint d’arthrites tibio-tarsiennes avec gonflement. Il guérit entièrement de tous ces accidents.

Certains enfants reçoivent 30, 40 centimètres cubes sans présenter d’érythèmes; d’autres ont des accidents intenses avec les mêmes doses. Je n’ai pas remarqué que les érythèmes fussent moins fréquents chez les enfants qui étaient traités avec la dose de 10 centimètres cubes ,1a plus habituelle.

Enfin, j’ai soigné deux enfants atteints d’angine toxique et qui ont survécu tous les deux. L’un, un garçon âgé de dix ans, avait reçu 200 centimètres cubes ; l'autre, une fille de neuf ans, avait reçu 100 centimètres cubes.

Je m’attendais chez ces deux enfants à des phénomènes réactionnels violents du côté de la peau. Il n’en fut rien. Le petit garçon eut pendant quelques jours des papules discrètes autour des genoux et sur le tronc. La petite fille ne présenta aucune éruption apparente. Il est donc permis de conclure de ces deux cas, dans lesquels le sérum a été manié à doses massives, que l'intensité des éruptions n’est pas en rapport direct avec les quantités de sérum injectées et que le mécanisme physiologique des érythèmes sériques est encore bien obscur.

Sur plus de 1,500 diphtériques qui ont passé au pavillon Bretonneau en 1895, j’ai observé un très grand nombre d’érythèmes de tout genre avec élévation ther-

PATHOGÉNIE DES ÉRYTHÈMES

mique peu intense en général. Mais, très exceptionnellement, les accidents consécutifs aux injections de sérum avaient un aspect et une marche vraiment redoutables avec coexistence de diarrhée profuse, de congestion pulmonaire, d’arthropathies, de prostration et d’adynamie. En quelques jours, les symptômes inquiétants étaient disparus.

Par contre, dans ma clientèle personnelle (soit seul, soit avec d’autres médecins, notamment avec les docteurs Radiguet et de Pradel), j’ai vu des enfants chez lesquels les accidents tardifs dus au sérum paraissaient très graves. J'ai observé, dans ces circonstances, des érythèmes purpuriques, suivis d’érythèmes polymorphes ou scarlatiniformes, d’arthropathies avec une température de 40 degrés et plus, et une très grande prostration. Tous ces enfants ont d'ailleurs guéri après quelques jours. Toute proportion gardée, je suis disposé à croire, d’après mon expérience personnelle et d’après celle de mes confrères avec lesquels je me suis entretenu à ce sujet, que les accidents graves consécutifs aux injections de sérum, seraient relativement plus fréquents en ville qu’à l’hôpital.

Cette fréquence plus grande des accidents graves dans la clientèle privée, ne pourrait-elle pas être expliquée par la différence des sérums injectés aux malades à l’hôpital et en ville? A l’hôpital, nos provisions de sérum sont vite épuisées et incessamment renouvelées. En ville, on prend le sérum chez le pharmacien le plus voisin, et peut-être le médicament est déjà depuis longtemps dans l’officine on il a pu s’altérer à la longue.

Il serait donc bien utile, pour ne pas dire nécessaire, que les flacons de sérum sortant de l’Institut Pasteur portassent la date de leur émission '. Les pharmaciens seraient

1 A partir de 1890, le sérum de l’Institut Pasteur a porté la date de son émission sur le flacon.

obligés de renouveler leurs flacons de sérum au bout d'un temps qu’il resterait à fixer, en tenant compte des expériences de M. Àrloing qui démontrent que le pouvoir antitoxique du sérum diminue avec son ancienneté.

Pour ce qui est de l’interprétation proposée par M. Sevestre qui attribue au streptocoque les accidents tardifs du sérum, je demande à faire quelques réserves.

1° Si le streptocoque joue un rôle prépondérant dans la production des érythèmes post-sériques, pourquoi les manifestations streptococciques ne se produisent-elles parfois qu’après douze à quatorze jours, alors que le processus en évolution sur les muqueuses pharyngées et laryngées est éteint en quelque sorte ? Bon nombre d’enfants semblent guéris, lorsque se montrent les érythèmes. La virulence du streptocoque, dit M. Sevestre, ne serait pas exaltée par l’injection du sérum, néanmoins dans un laps de temps assez fixe, après une incubation de huit à quatorze jours, les symptômes de la streptococcie apparaîtraient. M. Sevestre ajoute que le streptocoque n’a pas été constaté directement dans le sang de ces malades et que les injections de sérum antistreptococcique de Marmorek n’ont pas toujours entravé les accidents tardifs;

2° L’urticaire est attribuée par tous les observateurs à faction propre du sérum immunisé ou non. Or, j’ai vu parfois l’urticaire précéder immédiate une éruption rubéoliforme ou scarlatiniforme, d’autres fois alterner avec ces éruptions. Les érythèmes ortiés sont en général plus précoces que les autres, mais ils sont aussi parfois retardés et alors ils s’intriquent et se mêlent avec les éruptions polymorphes.

Si l’on accepte que le rash ortié soit dû au sérum dans ces conditions, pourquoi ne pas admettre que les autres érythèmes coexistants ne soient pas en rapport avec la même cause?

PATHOGÉNIE DES ÉRYTHÈMES

Sans vouloir insister trop longuement sur la pathogénie encore obscure de ces érythèmes tardifs, j’accepterai plus volontiers cette autre explication d’ordre purement chimique.

Les substances albuminoïdes du sérum injectées sous la peau, ne s’éliminent pas habituellement par les urines. Que deviennent ces substances qui se mêlent au sang et aux humeurs, sans s’y incorporer directement, puisqu’elles n’ont pas subi l’action des sucs digestifs et des sécrétions glandulaires qui les rendent assimilables? Avant d’être rejetées par les émonctoires de l’organisme, ces molécules de substances protéiques se transforment, se dédoublent et ce sont vraisemblablement ces produits de dédoublement des molécules albuminoïdes qui, après une période de temps assez fixe, détermineraient les troubles divers de l’intoxication sérique '.

L’hypothèse que je propose n’est pas étayée par des expériences directes, mais elle est conforme à ce que nous savons des modifications très complexes des matières albuminoïdes introduites artificiellement dans l’organisme.

' J’ai fait un assez grand nombre d'expériences (sur une douzaine de cliiens el autant de lapins) avec M. le Dr Ovide Uenoit pour rechercher si les injections de sérum antidiphtérique ne produisaient pas de modifications appréciables dans le plasma sanguin. Les animaux étaient sacrifiés 6 à JO jours après les injections par égorgement.

Nous n'avons pas observé de changement constant dans la quantité de la fibrine qui nous a paru variable; mais nous avons presque toujours remarqué un aspect lactescent du sérum, après la formation du caillot cruorique.