L'ABSORPTION INTESTINALE DANS L'HYPERTHVROIÏDIE

La thyroïde a une action nette sur le coefficient d'absorption du glucose. Chez le rat, ALTHAUSEN et Mile STOCKHOLM, en injectant oO mg. 1 de thyroxine pro die durant 12 jours, observent une augmentation de l'absorption du glucose de 95 % pour les mâles, de 64 % pour les femelles [3]; pour le galactose, l'augmentation est de 59 % pour les deux. SOULAI- RAC, avec des doses un peu supérieures de thyroxine et utilisant le glucose seul, a obtenu des résultats concordants. La thyroïdectomie abaisse de 40 % environ la vitesse d'absorption. Si l’on inhibe la phosphorylation par la phloridzine, le coefficient s’abaisse considérablement chez le rat normal, de 170 (mgr. par 100 gr. de poids corporel) il tombe aux environs de 30. Dans les mêmes conditions, 1l s’abaisse également à 30 chez le rat traité par la thyroxine. L’aug-

mentation de l'absorption semble donc due à une augmentation de la phosphorylation.

SOULAIRAC a montré que l’action de la thyroxine ne se faisait pas par un intermédiaire nerveux — lorsqu'on sectionne la moelle cervicale chez l'animal normal, l'absorption intestinale s'effondre; chez l’animal recevant de la thyroxine, cet effondrement ne se produit pas. Miss RUSSEL a montré que la thyroxine ramenait à la normale l’absorption intestinale diminuée par l’hypophysectomie [209].

Chez l'homme, MosELEY et ses collaborateurs n’ont pas trouvé de modifications de l’absorption intestinale du galactose chez les hyperthyroïdiens. Ils n’ont opéré que sur un très petit nombre de malades; mais surtout, ils ont utilisé la technique très critiquable des deux ballonnets. Leurs résultats semblent donc de valeur douteuse. Un autre fait, observé chez l’homme, nous paraît important. On sait que dans la sprue l’absorption intestinale se fait extrêmement mal; STANNUS [230] a montré que la phosphorylation ne se produisait plus; ses travaux ont été confirmés par MAEGRAITH et ses collaborateurs [167]. Si, à de tels malades, on administre de la thyroxine, l'effondrement de la courbe d’hyperglycémie disparaît; l'absorption des sucres est ramenée à la normale [8].

ALTHAUSEN, cherchant à prouver l'importance de l'accélération de l’absorption, dans l’hyperthyroïdie humaine, eut recours à l’association de deux voies d'introduction du galactose. Chez 10 malades présentant des courbes de galactosémie élevées. après in-

gestion, il pratiqua une injection intra-veineuse de galactose; la disparition du galactose fut rapide; BARNES et KING chez 20 malades sans aucun signe hépatique, mais présentant une hyperthyroïdie nette et parfois intense, BRIGNONE (cité par Houssay) [127] chez 6 basedowiens, ont obtenu des résultats semblables. Par contre, SCHNEEBERG, MERANZE et LiKOFFr [215] chez 5 malades, STENSTAM dans 6 cas sur 8 obtinrent des résultats nettement différents: la courbe, après injection intra-veineuse était élevée et allongée, le galactose tardant à disparaître. La courbe obtenue était superposable à celle observée dans les grandes insuffisances hépatiques. Les discordances observées ne permettent pas de tirer de conclusion sur l’absorption intestinale. Nous discuterons à propos du rôle du foie la signification de ces résultats.

Il est donc bien établi que la thyroxine accélère l'absorption du glucose et du galactose. Cette accélération est dûe à une augmentation de la phosphorylation. Ces découvertes expérimentales sont applicables à l’homme. Il est intéressant de chercher à savoir par quel mécanisme la phosphorylation est accélérée par la thyroïde.

On pourrait croire que c’est en agissant sur le métabolisme de la lactoflavine. La vitamine B2 joue un rôle important dans l'absorption et l’utilisation des hydrates de carbone. BEIGBLECH et LEEMAN (cités par SOULAIRAC) [228] ont montré que le métabolisme glucidique était incomplet sans elle. Sous forme de lacto-flavine-phosphate, elle ramène à la normale

SE

et même à un niveau un peu supérieur le coefficient d'absorption glucidique de l'animal thyroïdectomisé (SourAIRAC) [228]. Dans la maladie de Basedow on constate une augmentation de l'élimination urinaire de la lactoflavine [58]; cette augmentation n’est pas rigoureusement parallèle à celle du métabolisme basal. Mais, il y a libération de lactoflavine simple et non de lactoflavine phosphate; or, sous cette forme, elle est sans action, elle est à l’état de provitamine. VERZAR et LaszT [242] maintenaient leurs animaux surrénalectomisés en vie par ingestion de la deuxième variété, mais la première seule était sans action. Alors que la phosphoflavine augmente l’absorption glucidique, la lactoflavine administrée seule, per os, provoque chez le rat normal une diminution de l’absorption glucidique. Il semble donc que si la thyroïde agit sur la formation de la lactoflavine, cette action n'aboutit pas à la formation d’une flavine efficace. Cette substance devra être secondairement transformée par la corticosurrénale, en présence de phosphate, pour pouvoir influencer la phosphorylation.

Il est possible que cette flavinurie ne dépende pas directement de la thyroxine. Il existerait un chaïînon interposé, un mécanisme intermédiaire d’avitaminose B1. On sait que la thyrotoxicose entraîne un besoin exagéré en vitamine B: et pour certains une 2vitaminose relative. SURE et FORD (cités in HARRIS et THTM- MAN) [256] carençant des rats en aneurine, ont observé une augmentation de la riboflavinurie qui était particulièrement nette dans les carences chroniques. De ces faits complexes, on peut peut-être déduire que les

APR eu

troubles vitaminiques B observés dans l’hyperthyroidie ne rendent pas compte de l’accélération de l’absorption intestinale. La riboflavine ne semble pas pouvoir être transformée en un facteur actif et l’aneurine ferait défaut. Cette carence relative en complexe B devrait au contraire amener un effondrement et un raccourcissement de la courbe de galactosémie (MaGyar et RESOFZK1) [170]. Cette conclusion met en évidence la complexité des phénomènes dont nous tentons l'étude. A l’action de la thyroxine, aux influences vitaminiques viennent s’intriquer des réactions endocriniennes.

La cortico-surrénale joue un rôle important dans l'absorption glucidique. L’ablation de la glande entraine une diminution de 50 %, et l'injection de desoxycorticostérone une augmentation de 25 % de l'absorption du glucose (SOULAIRAC) [228]. Elle agit sur la phosphorylation.

Les corrélations surrénalo-thyroïdiennes sont certaines. BROWN-SEQUARD avait déjà montré que l’ablation des surrénales provoquait l’hyperthrophie thyroïdienne. LUCIEN et PARISOT [159] en pratiquant une thyroïdectomie faisaient apparaître une hypertrophie surrénalienne. Enfin, notre Maitre, le Professeur FLORENTIN, injectant de la thyroxine à des cobayes (1 mgr. pendant quinze jours), put observer une pigmentation très accusée de la zone réticulée [90]. On pourrait croire que c’est par l’intermédiaire de la cortico-surrénale que le corps thyroïde agit sur l’absorption intestinale. Le fait ne nous paraît pas démontré. L'action des deux glandes est

RD

souvent antagoniste. L’ablation du cortex surrénal entraîne rapidement la mort des animaux, mais si l’on pratique une thyroïdectomie, l'issue fatale est retardée. D'autre part, si l’on injecte des extraits cortico-surrénaux à des animaux rendus hyperthyroïdiens, on diminue le métabolisme basal et on retarde la perte de poids. Citons un dernier exemple: l'extrait cortico-surrénal empêche la glycogénolyse hépatique, la thyroxine, au contraire, entraine une glycogénolyse importante.

La médullo-surrénale ne peut être en jeu, l’adrénaline entrainant une baisse importante de l’absorption (66 %, selon SouLAIRAC) [228]. Trop de faits nous semblent s'opposer à l'hypothèse d’un intermédiaire surrénalien.

L'insuline, à elle seule, augmente très sensiblement le coefficient d'absorption intestinale; SOULAIRAC a noté une élévation de 139 % et avec l’insuline retard de 227 %, chez le rat. Notre Maître, le Professeur FLORENTIN, a montré que chez l’animal recevant de la thyroxine, le pancréas présentait des signes d’hyperactivité marquée: hyperplasie des îlots de Langerhans, néo formation d’ilots endocrines [oo]. Les expériences de Miss ANDERSON montrent que la thyroxine ne freine pas la secrétion d'insuline, au contraire [11]. On pourrait donc envisager un intermédiaire insulinique à l’action de la thyroïde.

Une objection vient immédiatement à l'esprit: le foie des hyperthyroïdiens est pauvre en glycogène. Maïs si chez le diabétique l'insuline augmente le gly-

cogène hépatique, il n’en est pas rigoureusement de même chez l'individu sain. RATHERY et KOURILSKY ont montré que l'insuline entraînait une réduction du glycogène hépatique. En perfusant un foie isolé, FIESSINGER et ses collaborateurs obtenaient par l’action de l'insuline une élévation du taux du glucose dans le liquide. On en a déduit que l'insuline, à côté de son action hypoglycémiante, avait une action glycogénolysante [156]. Il semble que l'insuline ait surtout une action sur la glycogénèse parce qu’elle permet à l'organisme un ravitaillement important en glucose-6-phosphate. Elle est dépourvue d’action directe sur la phospho-gluco-mutase qui permet la transformation de celui-ci en glucose-1-phosphate qui donnera à son tour le glycogène, grâce à la présence de plusieurs enzymes. Dans l’état actuel de nos connaissances, il nous paraît impossible de rejeter formellement le rôle éventuel du pancréas endocrine, dans l’accélération de l'absorption intestinale des hyperthyroïdiens.

L’ante-hypophyse freine l’activité de l’hexokinase ; son hyper-fonctionnement ne peut donc que ralentir l'absorption des glucides, il ne pourra donner une courbe élevée de galactosémie. L'hypophysectomie entraîne également un abaissement du coefficient d'absorption. De ce fait, on peut déduire que si lanthypophyse a une action inhibitrice directe sur l’hexokinase, elle a par aïlleurs une action complexe sur l'absorption glucidique. Cette action complexe se fait par l'intermédiaire de relais endocriniens ou hypothalamiques. SOULATRAC a en effet observé que la des-

truction de noyaux hypothalamiques provoquait une augmentation de l’absorption intestinale.

L'absorption intestinale des glucides dépend donc de multiples facteurs qui s’intriquent. La thyroïde n’agit pas seule, de nombreuses glandes à sécrétions internes jouent un rôle; les interactions endocriniennes sont nombreuses. Des phénomènes sont constatés, mais nous ne savons pas toujours les relier entre eux ou les expliquer complètement. Lorsque nous tentons d’enchaîner logiquement les faits, nous aboutissons parfois à des conclusions contradictoires:

En citant quelques-uns de ces mécanismes, nous voulions simplement mettre deux points en évidence: l'accélération de l'absorption par la thyroxine n'est peut-être pas düe à son action directe sur les enzymes, mais pourrait se faire par des intermédiaires hormonaux. Cette accélération n’est nullement spécifique de l’hyperthyroïdie, l'insuline, les extraits cortico-surrénaux et des lésions hypothalamiques peuvent la provoquer. Elle n’est même pas du seul domaine des endocrines, puisque la lactoflavine phosphorée, par exemple, la modifie. On oublie trop souvent que la flore microbienne donne naissance à des facteurs vitaminiques nombreux, qui peuvent agir sur la phosphorylation. C’est ainsi que l’on a pu démontrer que la plus grande partie du complexe B n’était pas apporté par l'alimentation, mais synthétisé par la flore microbienne intestinale. Mac ELroy et Goss (cités par Harris et THIMANN) [256] ont trouvé que chez le mouton la quantité d’aneurine

ainsi formée était dix fois supérieure à l'apport extérieur. Les facteurs enzymatiques apportés par cette flore microbienne possèdent peut-être des propriétés très particulières qui échappent aux mécanismes régulateurs habituels. [Il ne s’agit pas là d’une supposition gratuite: Cor! a montré, en 1945 [186| que si l'extrait ante-hypophysaire inhibait l’hexokinase animale, elle restait sans aucune action sur l’hexokinase apportée par la levure.

C’est ainsi, pensons-nous, que l'on peut expliquer les galactosémies anormalement élevées que l’on peut rencontrer dans les diarrhées. Chez les hyperthyroidiens, ce mécanisme a probablement un rôle mineur, quoique les diarrhées qu'ils présentent s’accompagnent peut-être de modifications de la flore intestinale.

En résumé, l'absorption intestinale glucidique est accélérée par l’hyperthyroïidie expérimentale; mais trop de facteurs endocriniens, vitaminiques ou enzymatiques peuvent modifier cette vitesse d'absorption pour baser sur elle un test rigoureusement spécifique.

DT

L'étape hépatique

Lorsque le galactose a franchi la muqueuse intestinale, il va être métabolisé avant tout au niveau du foie. Nous avons déjà rappelé à plusieurs reprises le rôle important du parenchyme hépatique. Cette notion est, depuis longtemps, classique, c'est sur elle que repose l'épreuve de galactosurie provoquée. Un autre fait est également classique, mais trop souvent oublié, c’est l'existence de troubles hépatiques chez les basedowiens. Pour ces deux raisons, une étude sur la galactosémie provoquée dans l'hyperthyroïdie nous paraîtrait incomplète si nous n’envisagions l’état du foie.

La coexistence de lésions du foie et d’hyperthyroidie a été signalée depuis longtemps. Les premières constatations sont des constatations cliniques. C’est à l’école française de la deuxième partie du dix-neuvième siècle qu'on les doit. TROUSSEAU, dès 1866, présente deux cas de cirrhose hypertrophique du foie chez des malades atteints de goiître exophtalmique. Jusqu'au début du vingtième siècle, plusieurs observations de DIEULAFOY, RENDU, JACCOUD signalent de nouveaux cas d'atteinte hépatique. En 1908, Mou- RIQUAND et BOUCHUT [177] publient la première étude synthétique sur la question. On trouvera dans la récente thèse de WINTER [250] une revue plus complète de ces travaux.

À ces faits cliniques, viennent bientôt s’ajouter des constatations anatomo-pathologiques. Les auteurs allemands, dès avant 1900, ont observé des dégéné-

rescences graisseuses chez les basedowiens et certains citent des exemples de cirrhose atrophique. En 1972, MarTrti, puis PETTAVEL (cités par GUVYE et RüTIs- HAUSER) [104] constatent que le glycogène est peu abondant, voire absent dans le foie des hyperthyroïdiens. Cette découverte des anatomo-pathologistes sera peu après corroborée par des données physiologiques. L’année suivante, Mile PARHON [181], puis CRAMER et KRAUSS, en Angleterre [55] montrent qu'en administrant à des animaux des substances thyroidiennes, on obtient une diminution importante du glycogène hépatique.

Enfin, lorsqu'on eut précisé la fréquence et l’importance des lésions et qu’on eut tenté d’éclaircir leur pathogénie, on chercha à détecter chez le vivant et en particulier avant l'intervention chirurgicale, les troubles de la fonction hépatique. Ces diverses étapes, clinique, anatomo-pathologique, physiologique et fonctionnelle, constitueront les différents paragraphes de notre rapide étude.