PL I

Fig. i. — Corps jaune de la vache à la période d'état.

Fig. 2. — Corps jaune de la truie

à la période d'état, après la phase

hémorragique du début.

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Cette évolution glandulaire histologique se double d'une évolution chimique parallèle, et les dosages d'organes montrent que le corps jaune est un des parenchymes les plus riches en cholestérine, beaucoup moins cependant que les surrénales. Chez la truie, et pour 1000 grammes, nous avons trouvé au stade initial hémorragique du corps jaune un taux moyen de 1,99; au stade de maturité un taux de 3,84; enfin, au stade de régression, mais alors que le volume du corps jaune est devenu minime, un taux de 10,92 pour 1000 grammes de substance fraîche.

A la lueur de ces constatations, le corps jaune gravidique nous apparaît donc comme une glande temporaire, comme un foyer adénomateux de cholestérini génie, comme un organe de renfort qui vient, au cours de la grossesse, ajouter son action antitoxique au rôle analogue et permanent des surrénales, nouvel exemple des symbioses fonctionnelles pluriglandulaires dont chaque jour nous comprenons mieux l'importance physiologique et clinique.

Mais toutes ces réactions glandulaires ont leurs dangers, peuvent dépasser le but ou provoquer des états secondaires d'ordre pathologique, et c'est ainsi que la cholélithiase gravidique me paraît pour ainsi dire la rançon de l'hypercholestérinémie d'origine surrénale et ovarienne que suscite la gestation.

Ce que chez la femme fait la grossesse, la menstruation le répète d'une façon périodique pendant toute la durée de la vie génitale. En effet, Gofialons1 a montré qu'à chaque cycle menstruel s'associait une hypercholestérinémie transitoire, qui le plus souvent précède de quelques jours la

1. G. P. Gonalons. Variationes délia colesterinemia durante el cielo menstrual. Buenos-Aires, Semana Medica, n» 5i, 1916.

menstruation, ou, plus rarement l'accompagne. Ainsi, pendant toute la durée de sa vie génitale, la femme est une hypercholestérinémique à répétition, et on comprend toute l'importance de cette notion, et combien elle nous aide à comprendre la prédisposition si évidente de la femme à la cholélithiase.

Nous avons vu d'autre part la fréquence de la cholélithiase chez les goutteux, les graveleux, les artério et néphroscléreux; dans tous les cas de ce genre, l'augmentation du taux de la cholestérine sérique est la règle.

Je n'insiste pas sur l'hypercholestérinémie des néphrites chroniques, telles qu'avec Guy Laroche et Grigaut nous l'avons décrite chez les brightiques. Le fait est aujourd'hui universellement admis.

Plus récente dans la science est l'hypercholestérinémie des hyperuricémiques goutteux ou graveleux, que nous avons fait connaître avec P. Brodin et A. Grigaut'. Elle a le grand intérêt de montrer que les deux cycles de la cholestérine et de l'acide urique sont non seulement en liaison, mais même en pénétration réciproque, et de substituer une notion pathogénique précise à la simple constatation d'affinités cliniques indiscutables.

Sur i3 goutteux observés, la cholestérinémie atteignait ou dépassait 9 fois le chiffre de 2 gr., et 1 2 fois sur 21 graveleux.

Ainsi, nous voyons qu'un certain nombre des états que nous savons prédisposer à la cholélithiase s'accompagnent

1. A. Chauffard, P. Brodin, et A. Grigaut. L'hyperuricémie dans la goutte et dans la gravelle. Presse Médicale, i5 décembre

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d'hypercholestérinémie. Il nous faut, maintenant, pour compléter la démonstration, faire voir que les cholélithiasiques sont des hjyercholestérinémiqucs.

C'est ce que nous avons constaté dès le début de nos recherches sur le xanthélasma et sur la cholestérinémie hépatique. Dans la thèse de Flandin sont relatés 29 cas de cholélithiase provenant de mon service ; tous, sauf 2 cas compliqués d'infection biliaire, avaient plus de 2 grammes de cholestérine pour 1000, et 10 fois le taux cholestérinique variait entre 3 grammes et 5 gr. 5o. Depuis lors, 17 autres cas ont été examinés dans mon service. Dans un seul de ces cas la cholestérinémie a été trouvée de 1 gr. 5o, dans un autre de 2 grammes et dans 1 5 cas sur 17 au-dessus de 2 grammes, oscillant entre 2 grammes et 3 grammes i3 fois, atteignant 1 fois 4 gr. 20, et 1 fois 5 gr. 40.

De même, Biscons et Rouzaud, dans 6 cas de cholélithiase, ont trouvé 5 foisdes chiffres supérieurs à 2 grammes dont un à 4 gr. 90.

Je crois donc que l'on est autorisé à dire que, dans la règleAes cholélithiasiques sont deshjpercholestérinémiques, et cela non seulement pendant les périodes d'ictère par rétention, mais même alors qu'ils ne sont que peu ou pas subictériques.

J'ajoute que ce n'est pas là une constatation dont l'intérêt soit purement théorique, elle peut trouver en clinique ses applications directes, notamment pour le diagnostic différentiel si difficile entre la cholécystite calculeuse chronique etl'ulcus juxta-pylorique. Ainsi que j'ai pu plusieurs fois le constater, la confrontation du chimisme gastrique et du taux cholestérinémique peut apporter de très précieuses indications.

Enfin les preuves thérapeutiques concordent, elles aussi, avec tout cet ensemble de données. Dans des recherches très intéressantes poursuivies à l'Hôpital militaire de Vichy, MM. Biscons et Rouzaud1 ont pu démontrer que la cure thermale fait, chez les cholélithiasiques, baisser à la fois le taux de la bilirubinémie et de la cholestérinémie.

Ainsi ces trois ordres de constatations concordent, par des voies convergentes, à la même démonstration, et puisque nous avons pu établir que les états cholélithogènes s'accompagnent dliypercholestérinémie, que les cholélithiasiques sont des hypercholestérinémiqiies, que la cure de Vichy ramène à la normale le taux de la cholestérinémie, il semble bien difficile de ne pas associer ces faits, de ne pas les relier dans une interprétation pathogénique commune. De telles concordances ne peuvent être fortuites, et elles nous conduisent à cette conclusion presque obligatoire : Yhypercholestérinémie est une des conditions pathogénique s constantes de la cholélithiase.

J'ajoute que, dans certains cas, elle nous apporte la seule explication causale possible, pour la lithiase gravidique, par exemple, si fréquente, et dont la stase mécanique due à la tuméfaction utérine ne rend compte que d'une manière insuffisante.

Voilà donc des éléments nouveaux que l'on ne peut exclure de la discussion pathogénique, mais qui ne prendront leur valeur définitive que quand il nous sera possible

i. Biscons et Rouzaud. « Variations de la cholestérinémie chez les hépatiques soumis au traitement hydro-minéral de Vichy ». Revue de Médecine, juin 191 3, p. 493.

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d'en apprécier nettement le mode d'action. Or, surce point, il reste encore bien des incertitudes ; peut-être, cependant, pouvons-nous dès maintenant préciser quelques points intéressants.

Tout d'abord, dans quelles limites pouvons-nous, de par le taux de la cholestérinémie, juger de la teneur en cholestérine de la bile vésiculaire, car c'est bien celle-ci qui nous intéresse au point de vue de la pathogénie de la lithiase. Sans doute, il paraît difficile de ne pas admettre un rapport intime entre la sécrétion biliaire et le taux de la cholestérine sanguine, et tout ce que la physiologie nous apprend sur le mécanisme général des sécrétions plaide dans ce sens ; qui voudrait considérer comme sans rapports réciproques la teneur en urée de l'urine et du sérum ?

Mais en dehors de cette notion générale, et si grande qu'en soit la valeur, la preuve directe est difficile à donner. La sécrétion biliaire n'est pas externe et, chez l'homme, nous ne pouvons pratiquer l'analyse chimique de la bile vésiculaire qu'à l'opération ou à l'autopsie, c'est-à-dire dans des conditions pathologiques, ou chez les opérés à fistule biliaire. Or, toute fistule biliaire, chez l'homme comme chez l'animal, supprime en fait le stade vésiculaire de la sécrétion, et empêche la bile de subir dans la vésicule les conditions de concentration qui la modifient certainement dans sa composition chimique. C'est donc le passage de la cholestérine du sang à la bile qu'il nous est malaisé de saisir sur le vif. Nous verrons bientôt, cependant, que des idées récentes vont peut-être orienter dans un sens nouveau nos idées sur cette question d'importance capitale.

En attendant, des analyses de Me Née1, faites dans le laboratoire d'Aschoff, nous permettent de dire que, chez la femme enceinte, Yhj'per -choie stérinie vésiculaire n'est pas moins notable que l'hypercholestérinémie. Me Née a eu l'occasion de doser, par les deux méthodes de Windhaus et de Weston Kent, la bile vésiculaire chez trois femmes enceintes, mortes l'une de tuberculose pulmonaire au quatrième mois de la grossesse, la seconde d'avortement au cinquième mois, la troisième d'aftection cardiaque au sixième mois; la teneur en cholestérine libre était dans le premier cas de 6 gr. 04 pour 1000, dans le second de 6 gr. 80, dans le troisième de 6 gr. 60, soit une teneur moyenne de 6 gr. 21 pour 1000, à peu près quatre fois plus forte que dans les cas non gravidiques où, d'après Pierce, elle est de 1 gr. 5o à 1 gr. 60 pour 1000. C'est à peu près le chiffre trouvé également par Me Née chez une basedowienne morte opératoirement, 1 gr. 58 pour 1000. Par contre, chez une femme dont la vésicule contenait des calculs à facettes, et qui mourut de péritonite par perforation, la bile vésiculaire contenait le chiffre énorme de <i gr. 75 pour 1000 de cholestérine libre, et des traces seulement d'éthers cholestériniques.

Ces dosages de Me Née paraissent bien montrer qu'il existe un rapport direct entre les deux états d'hypercholestérinie vésiculaire et d'hypercholestérinémie, et, en les commentant, Aschoff conclut à l'existence d'une sorte de diathèse cholestérinique. J'avoue qu'une telle expression me paraît peu satisfaisante, et je crois très préférable de mettre

1. J. W. Me Née, de Glasgow. « Zur frage des Cholestearingehalts des Galle, wahrend der Schvvang-crschaft » Le::îsch. Mcdic. Woch., 22 mai 191 3, p. 994.

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au point de départ de ce que j'ai appelé les dépôts locaux de cholestérinela. notion de l'hypercholestérinémie, surtout en complétant celle-ci par l'étude de son déterminisme physiologique.

J'ai pu récemment faire contrôler les recherches de Me Née, grâce à l'obligeance de mon collègue le professeur Bar, qui a bien voulu mettre à ma disposition la bile vésiculaire d'une femme de son service morte en couches d'hémorragie foudroyante. Cette bile était assez épaisse, d'un brun jaunâtre foncé, et contenait un fort excès de pigment. Sa teneur en cholestérine totale, dosée par A. Grigaut, était extrêmement élevée, 7 gr. 5o pour 1000. Ce chiffre, encore plus fort que ceux trouvés par Me Née, est près de cinq fois plus élevé que le chiffre normal, qui est d'environ 1 gr. 5o à 1 gr. 60 pour 1000.

Cette hypercholestérinie vésiculaire est le corollaire de l'hypercholestérinémie de la grossesse, et cette double constatation me paraît constituer le document capital en matière de cholélithiase gravidique.

Rappelons également que, d'après H. Baldwin, la bile vésiculaire des sujets mourants de néphrite atrophique lente, maladie qui s'accompagne d'une notable hypercholestérinémie, a une teneur en cholestérine à peu près double du chiffre normal.

La cholestérine circulante, élément constant du sérum sanguin, a des origines multiples.

Pour une part elle est d'apport alimentaire, c'est la cholestérine exogène] notion très importante, sur laquelle nous aurons à revenir à propos des indications diététiques chez lescholélithiasiques, et nous verrons que les aliments

riches en cholestérine ou en lipoïdes sont justement ceux dont la clinique traditionnelle a montré le caractère nocif dans la lithiase biliaire. L'origine alimentaire de la cholestérine exogène justifie ce que j'ai proposé d'appeler le régime h/pocholestérinique .

Mais si sévère que soit ce régime, il ne peut avoir qu'une action partielle sur la cholestérinémie, car celle-ci dépend en majeure partie de la sécrétion cholestérinique des glandes endocrines, permanentes comme les surrénales, temporaires comme le corps jaune périodique ou gravidique.

Enfin il reste à déterminer le rôle propre de la glande hépatique, et c'est peut-être là le point le plus mal connu de la question. Dans des recherches faites avec Guy Laroche et A. Grigaut, nous avons constaté des résultats assez variables chez le chien normal, et il nous a paru que les granulations graisseuses ou cholestériniques constatables histologiquement dans les parois des canaux biliaires relevaient non d'une résorption intracanaliculaire, comme l'ont dit AschofF et Bacmeister, mais d'une véritable sécrétion locale. En effet, chez les chiens en rétention biliaire après ligature du cholédoque, on ne peut constater aucune granulation lipoïdique dans les parois biliaires alors que les conditions les plus favorables à la résorption sont réalisées. Mais si la ligature du cholédoque cède, comme dans un de nos cas, et si un cholépéritoine se produit, la sécrétion biliaire se rétablit librement, et les granulations graisseuses et lipoïdiques reparaissent, rares dans la vésicule et les gros canaux, très nombreuses dans les cellules des petits canaux biliaires.

Il nous semble donc vraisemblable d'admettre que la sécrétion de la cholestérine et des graisses de la bile se pro-

PATHOGÉNIE DE LA LITHIASE BILIAIRE. 4g

duit au niveau de l'épithélium des canaux biliaires, et qu'elle trouve son siège d'élection dans la partie initiale des radicules biliaires et au voisinage de la cellule hépatique.

Mais tout ceci n'est que d'ordre physiologique, et nous devons nous demander maintenant quelle application peut être faite de ces notions dans le domaine de la pathologie. Comment devons-nous comprendre le mécanisme pathogénique de l'hypercholestérinémie des cholélithiasiques?

Il est clair que l'apport alimentaire, élément contingent et variable, est ici négligeable.

D'autre part, les dosages de la teneur en cholestérine des surrénales, pratiqués dans différents états pathologiques, nous ont donné des résultats très typiques ; le taux moyen pour 1000 est de 5g grammes pour les hypertendus, de 52 grammes pour les brightiques, de 12 grammes seulement pour les hépatiques. Ainsi, dans un cas de lithiase biliaire avec ictère par rétention, nous trouvons pendant la vie 2 gr. 40 dans le sérum, et à l'autopsie ïo gr. 20 dans les surrénales1.

Nous entons donc que l'on peut dire que Y hypercholestérinémie des hépatiques et des cholélithiasiques ri 'est pas due à une hypergénese de cholestérine dans le parenchyme surrénal.

A cette donnée négative s'en ajoute une autre positive, et d'ordre à la fois clinique et expérimental : Victère par

1. Tous ces chiffres n'ont qu'une valeur relative et de comparaison, les sujets étant morts de maladie. Chez les sujets sains, mourant de mort accidentelle, la teneur normale des surrénales en cholestérine paraît osciller entre 45 et 5o grammes par 1000.

CHAUFFARD. à.

5o LA LITHIASE BILIAIRE.

rétention s'accompagne d'hypercholestérinémie, sauf action empêchante d'une infection biliaire, puisque nous avons montré que tout état infectieux fébrile fait baisser audessous de la normale la teneur en cholestérine du sérum.

Cette hypercholestérinémie par rétention nous l'avons constatée dès le début de nos recherches cliniques, et nous avons pu la reproduire expérimentalement par la ligature basse du cholédoque chez le chien.

La rétention joue certainement chez les cholélithiasiques un rôle important, puisque nous savons combien est fréquent chez eux l'ictère par rétention. Mais ce ne serait là qu'un facteur secondaire d'hypercholestérinémie, il ne pourrait intervenir qu'au cours d'une lithiase préexistante, et ne saurait être considéré comme un processus pathogénique.

En réalité, je crois qu'il faut remonter plus haut que le canalicule biliaire, et que, puisque l'observation clinique montre que l'hypercholestérinémie cholélithiasique est fréquente en dehors de tout ictère par rétention, c'est à la cellule hépatique elle-même qu'il faut s'adresser, c'est-àdire à un de nos organites les plus hautement spécifiques par la différenciation et la complexité des actes chimiques dont il est le siège.

Par cela même que la cholestérinémie est un fait physiologique et constant, que son taux varie dans une certaine mesure, mais temporairement suivant le régime alimentaire, on peut affirmer qu'il existe un processus de régulation cholestérinémique\ la cholestérine circulante, destinée à fournir l'apport nécessaire pour l'entretien ou le renouvellement de la cholestérine fixe des tissus, trouve en effet

PATHOGENIE DE LA LITHIASE BILIAIRE. 5i

une voie d'élimination naturelle par la sécrétion biliaire, et c'est là qu'il est tout indiqué de chercher la porte de sortie, le procédé de régularisation et de compensation dont pour un autre organe, le rein, les recherches modernes ont fait connaître le mécanisme aussi complexe que précis.

En fait, les dosages de A. Grigaut montrent bien que l'hypercholestérinémie des ictériques diminue et revient à un taux normal dès que la perméabilité biliaire est obtenue, soit par rétablissement de l'élimination biliaire intestinale, soit par fistule opératoire de la vésicule.

Mais, d'autre part, chez ces opérés à fistule biliaire, il n'y a pas de corrélation absolue entre le retour au chiffre normal de la cholestérine sanguine et le taux de la cholestérine éliminée par la sécrétion biliaire. Ainsi, chez un opéré de mon collègue Quénu, Grigaut voit la cholestérine sérique passer en quinze jours de 4 gr. 3o à 1 gr. 80, alors que la quantité quotidienne de cholestérine éliminée par la bile reste inférieure à o gr. 3o.

Il paraît donc très vraisemblable que la cholestérine sanguine s'élimine par le foie sous la forme d'un produit de transformation et ce produit, d'après Grigaut, serait X1 acide cholalique, c'est-à-dire le corps qui forme le noyau chimique des acides biliaires, constitués par l'adjonction à un radical commun, l'acide cholalique, de la taurine ou du glycochole.

A l'appui de cette conception toute nouvelle, Grigaut allègue les analogies de constitution et la parenté chimique très intime de la cholestérine et de l'acide cholalique, et ce fait important, constaté par Hammarsten, que, chez les sélaciens, le noyau des sels biliaires est directement

représenté par des homologues supérieurs de la cholestérine.

Klinkert, de son côté, arrive à des conclusions analogues. Il admet que, chez les cholélithiasiques, l'oxydation de la cholestérine en acide cholalique serait diminuée, d'où, dans la bile, moins d'acide cholalique et plus de cholestérine, double facteur efficace de la précipitation cholestérinique sous forme de calculs aseptiques.

Si l'acide cholalique de la bile provient ainsi de la transformation de la cholestérine par le foie, on comprend que l'hypercholestérinémie des hépatiques doit avoir pour conséquence la diminution des sels biliaires de V organisme, et on sait, en effet, que, chez les ictériques, le taux des sels biliaires est extrêmement abaissé.

La conclusion à laquelle arrive Grigautest donc celle-ci : hypercholestérinémie par rétention et diminution de production de V acide cholalique sont ainsi deux états connexes occasionnés par une seule et même cause, le défaut d'élimination de la cholestérine par le foie, et la pathogénie chimique de la lithiase biliaire pourrait se formuler ainsi : hypercholestérinémie et diminution consécutive de l'acide cholalique dans la bile.

Cette conception si personnelle de A. Grigaut n'apporte pas encore tous les éléments d'une démonstration scientifique, mais il faut reconnaître qu'elle est très séduisante, très vraisemblable, et que, mieux que tout autre, elle est en rapport avec l'ensemble des faits nouveaux que nous venons d'exposer. Je crois que, sous réserves de l'avenir, elle doit actuellement être admise.

Nous trouverions là une explication à peu près complète de la pathogénie de la cholélithiase : hypogenése des sels

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biliaires, c'est-à-dire du principal agent de solubilisation de la cholestérine dans la bile, rétention cholestérinique dans le sérum, hyper cholestérinie biliaire et tendance à la précipitation de cet excès de cholestérine, insuffisamment maintenu en dissolution dans la cavité vésiculaire, tels seraient les temps successifs du processus lithogène.

L'hypercholestérinémie des cholélithiasiques relèverait donc, même en dehors de toute obstruction biliaire, d'une rétention relative, et je rappelle que, d'après F. Widal, Weill et Laudat, l'hypercholestérinémie des ictériques serait formée presque exclusivement de cholestérine libre, tandis que chez les brightiques l'augmentation porterait à la fois sur la cholestérine libre et sur les éthers de la cholestérine.

Mais, au point de départ de ce déterminisme pathogénique, que trouvons-nous? Un trouble fonctionnel de la cellule hépatique, celle-ci devenant inapte à transformer une partie de la cholestérine circulante et à l'éliminer sous forme d'acide cholalique. Et ainsi, en dernière analyse, la pathogénie chimique de la cholélithiase aseptique se ramène à une forme spéciale d insuffisance hépatique.

Que celle-ci reconnaisse une série de causes possibles, mauvais régime alimentaire, sédentarité, obésité, état gravidique, hérédité, c'est ce que l'observation clinique des faits nous a depuis longtemps démontré. Mais aujourd'hui nous pouvons aller plus loin et, à la lueur de tous les faits nouveaux que je viens de résumer, nous pouvons arriver à une formule d'ensemble, à cette notion de l' insuffisance cholaligénique comme acte essentiel et initial du processus.

C'est à la cellule hépatique qu'il faut remonter, comme toujours en matière de pathologie du foie ou des voies

biliaires. C'est elle qui est atteinte et plus ou moins amoindrie dans une de ses principales fonctions, et c'est à elle que s'adresseront la plupart de nos moyens thérapeutiques, tels que la médication par les sels biliaires, par la cure de Vichy, par le régime.

Et, ainsi, tout ce long détour dans les voies de la chimie nous ramène à des conclusions d'ordre essentiellement pratique, éclaire notre observation clinique, et dirigera nos prescriptions thérapeutiques.

Les considérations générales que nous venons d'exposer trouvent une confirmation, et, pour ainsi dire, une contreépreuve expérimentale dans les recherches si curieuses de de Langen1 sur la cholélithiase à Java. On sait depuis longtemps que, au Japon, la cholélithiase est beaucoup plus rare qu'en Europe, et que les calculs, pauvres en cholestérine, y sont surtout pigmentaires. A Java, rareté également et nature pigmentaire des calculs biliaires, mais les recherches de Langen nous apprennent, en outre, que, chez les indigènes, le taux cholestérinémique est très inférieur à celui des Européens, la moitié environ. De même la teneur en cholestérine de la bile fut trouvée beaucoup plus basse chez les indigènes que ne l'indiquent les chiffres obtenus en Europe. De même, enfin, l'hypercholestérinémie post-typhique donne des chiffres beaucoup moins élevés que ceux observés dans nos pays.

Ainsi la pathologie ethnique comparée apporte l'appoint le plus significatif à la pathogénie cholestérinémique de la cholélithiase.

i. CD. de Langen. Echanges cholestériniques et pathologie de la race; analyse par le professeur Hijmans van den Bcrgh in Presse Médicale, 27 juillet 1916.