III. — PATHOGENIE n

Il est bien évident que € ‘est une insuffisance fonctionnelle des surrénales qui est à l’origine même de la maladie d’Addison. Mais on aimerait

savoir si n’importe quelle atteinte, anatomique ou fonctionnelle, peut

réaliser ce tableau particulier, ou s’il faut une influence néfaste toujours identique à elle-même, bien que réalisable par des voies différentes, pour aboutir à la symptomatologie Addisonienne.

Nous nous expliquons :

Pendant des dizaines d'années, on avait admis qu’à l’origine dela mal

die d’Addison il existait une tuberculose bilatérale des surrénales. Celle-ci È . est-elle vraiment toujours en cause, ou une autre lésion de la glande, ou

plutôt des glandes — puisque l’atteinte doit être bilatérale, faute de quoi

une hypertrophie compensatrice, contrôlatérale, intervient et empêche l'insuffisance surrénale de s’établir — est-elle également capable de réa-

liser les symptômes de la maladie d’Addison ? Enfin, ne peut-on admettre

que des influences purement fonctionnelles, et non plus lésionnelles, suffisent en entraînant l’hypofonction surrénalienne, à réaliser le tableau

de la maison d’Addison ?

| Autant de points que nous nous proposons de discuter ici.

En ce qui concerne tout d’abord les caractéristiques fonctionnelles

de la maladie d’Addison, nous voudrions rappeler quelques tests et leurs réponses. La surrénale est inaccessible à l’exploration clinique directe ; c’est pourquoi les tests biologiques sont indispensables pour établir son insuffisance fonctionnelle.

Mais la corticosurrénale assume des fonctions complexes ; les méthodes d’exploration seront donc multiples. Alors que le métabolisme de l’eau et du sel est dominé par l’acétate de désoxycorticostérone, hormone synthétique qui diminue l’excrétion rénale du sodium et plus accessoirement du chlore ; des deux éléments sont donc retenus dans l’organisme, d’où augmentation de la masse hydrique qui tend à rétablir l’isotonie des liquides organiques.

Le métabolisme glucido-protidique est régi par les homones dites IT-oxystéroides, auxquelles appartient la cortisone. Ces corps rétablissent les réserves hydrocarbonées de l’organisme lorsque celui-ci est soumis au jeûne ou à l'effort, en mobilisant les protéines et en les transformant en glucides. La corticosurrénale secrète également des hormones sexuelles du type androgénique : les 17 cétostéroides, présentes chez l’homme et chez la femme.

En cas d’hypofonctionnement corticosurrénalien il faut chercher à objectiver le trouble du métabolisme du sel et de l’eau qui, dans sa forme extrême, aboutit aux œdèmes, mais qui peut demeurer larvé. Les hormones corticosurrénales, auxquelles appartient la désoxycorticostérone, ont pour effet physiologique de diminuer l’excrétion du chlorure de

OM Ko APE

sodium, d'augmenter l’hydrémie. Sur le potassium, ces hormones exercent un effet opposé, puisqu'elles augmentent l’excrétion de ce corps et en appauvrissent l'organisme. Dans l'insuffisance surrénale, on va donc : trouver une fuite de sodium, une diminution des liquides extra-cellulaires, une accumulation du potassium dans l’économie. | û LT: VERS Pour mettre en évidence ces troubles, on s’adressera : au dosage du chlore, du sodium et du potassium ; on trouvera des chiffres théorique

ment intéressants, puisque dans la maladie d’Addison il y a fuite de chlore et de sodium. Mais en pratique ces dosages ne gardent que peu de signification, parce que le syndrome biologique typique :

hyponatrémie-hypochlorémie-hyperkaliémie

n'apparaît que dans les poussées aiguës de l'insuffisance surrénalienne. Ce même syndrome biologique peut, en outre, être constaté dans des états simulant la maladie d’Addison, mais qui n’ont rien a voir avec elle : il suffit, en effet, que soient présents la diarrhée et les vomissements abon- dants. Ut Le test de CUTLER, POWER et WILDER repose sur le fait que | même privé de sel, les Addisoniens continuent à en éliminer. Il s’agit donc ; en fait d’exagérer le tableau clinique et biologique Addisonien en plaçant le malade pendant trois jours au régime déchloruré strict ; on surveille la courbe pondérable, les valeurs tensionnelles, on prend du sang avant le début de l’épreuve et après sa fin, afin de doser la chute du chlore, du sodium et du potassium. Ces mêmes dosages sont faits dans les urines. recueillies pendant les trois jours. On envisagera la maladie d’Addison lorsque le test sera positif, c’est-à-dire que la courbe tensionnelle et pon- dérale marquera une chute rapide, tandis que l’asthénie et les troubles digestifs s’intensifieront. Ces réactions sont en elles-mêmes suffisantes, mais mieux vaut les compléter des dosages biologiques qui montreront un taux de sodium et de chlore abaïssé au-dessous de la normale, un taux de potassium augmenté. Dans les urines, ces différents corps continuent à être excrétés comme si le malade était soumis à un régime comportant des quantités normales de ces éléments.

C’est également une exagération des troubles humoraux que se propose de provoquer le test de Harrop, en réalisant une surcharge de potassium : le matin du premier jour de la restriction chloruro-sodique en donne au malade 33 mg de citrate de potassium par kilo de poids du \ corps. Mais comme dans l'épreuve précédente, il s’agit d’aggraver, de déséquilibrer le malade, et cela ne peut se faire sans risques. i Aussi mieux vaut s'adresser au test de ROBINSON, POWER et

WILDER, non dangereux, et basé sur le fait que la diurèse provoquée

par l’ingestion d’eau subit chez l’Addisonien retard et diminution importante. On peut en même temps apprécier les cléarances chlorurées et uréiques, perturbées chez les malades Addisoniens. La technique est la suivante : =

On demande au malade de vider sa vessie la veille de l'épreuve, à 22 h. 30; puis le lendemain matin, à 7 h. 30, et on mesure la quantité d'urine émise pendant la nuit. Nouvelle miction à 8 h. 30, puis on fait boire au sujet 20cc. d’eau par kilo de poids du corps, en quarante cinq minutes. À partir de ce moment, on le fait uriner toutes les heures jusqu’à midi 30, et on place chaque fois les urines dans un bocal séparé ; on mesure le volume de chacune des émissions horaires. Si la quantité

SN

: F urines nocturnes est supérieure à la D ut de l'émission halte la

È plus élevée, l'insuffisance surrénale est probable. Dans le cas contraire,

si une des émissions horaires est plus importante que l’émission nocturne, | on précise le trouble par l’étude des clearances. On fait donc une prise de sang sur le malade demeuré à jeun jusqu’à la fin de l’expérience, c’està-dire jusqu’à 12 h. 30. Dans ce prélèvement on dose le chlore plasmatique et l’urée sanguine, et on évalue l’urée et le chlore urinaires sur le bocal nocturne. On calcule alors le rapport :

urée urinaire (mmg %) chlore plasmatique (mg%) urée sanguine (mmg %) chlore urinaire (mg %)

volume du prélèvement horaire maximum en cm3 volume des urines nocturnes en cm3

Si ce rapport est inférieur à 50, il s’agit probablement d’une maladie d’Addison (la néphrite étant naturellement exclue). Pour étudier les troubles du métabolisme glucido-protidique, on s’adressera à l’épreuve de l’hyperglycémie provoquée qui, chez l’Addisonien, donne une courbe basse, une flèche d’hyperglycémie ne dépassant pas 1 gr. 50 pour 1.000. à l'épreuve de sensibilité à l'insuline ; cependant ces dernières années on a constaté qu’une telle épreuve, qui provoque une chute profonde de la glycémie, est extrêmement dangereuse dans la maldie d’Addison, et risque d’entraîner des morts rapides. Les dosages hormonaux apportent

non pas un reflet de la carence hormonale, mais la preuve formelle du

déficit de la fonction de la glande.

Les dosages des Il-oxystéroides connaissent de nombreuses techniques ; les principales sont :

le dosage biologique de VENNING et BROWNE, qui donne un chiffre

normal de 60 microgrammes par 24 heures chez l’homme, 45 à 55 chez la femme ;

la méthode colorimétrique de TALBOTT qui donne une normale entre

0,2 et 0,4 mg dans les urines des 24 heures, avec des variations physiolo- giques entre 0,10 et 0,45 mg par 24 h. ; la technique de LOWENSTEIN : CORCORAN et PAGE, qui donne des ARE normales entre 5 et 8 mg dans les urines des 24 h. : ces chiffres s’abaissent à 1 ou 2 mg dans la maladie d’Addison. Le dosage des 17-cétostéroides permet d’étudier la fonction androgénique de la surrénale, et offre le moyen le plus commode d'explorer la fonction de la glande. La technique de CAHEN et SALTER donne comme chiffres normaux d’excrétion dans les urnies des 24 heures. : 13 mg chez l’homme et 9 mg chez la femme. Dans les syndromes d’insuffisance surrénale, en particulier de type addisonien, ces chiffres sont toujours abaissés : 4-5 mg chez l’homme, 3 mg chez la femme.

Le test de Thorn, d'apparition récente, a apporté à l’exploration de

la fonction surrénale des éléments nouveaux. On utilise l’A.C.T.H., la corticostimuline hypophysaire qui déclenche la secrétion des hormones corticosurrénales ; à leur tour celles-ci entraînent une chute des lymphocytes et surtout des éosinophiles circulants ; dans les urines, une augmentation du taux d’excrétion de l’acide urique et une légère élévation des 17-cétostéroides. Chez l’Addisonien, aucune de ces réactions ne s’observe, et cette absence de modification témoigne de la suppression de la sécrétion

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des ee. circulant ‘étade on créatinine sp:

le rapport acide urique créatinine dans les urines s’élève, la chute des osinophiles circulants doit être de plus de 50 %.. En cas de maladie d’Ad- dison,. ou d'insuffisance surrénale d’autre origine, ces éléments ne sont ae pratiquement pas modifiés, ou ne subissent qu’une chute peu importante.

nalienne, on à longtemps admis que, dans la grande majorité des cas, il D noir d’une tuberculose bilatérale frappant les deux glandes.

À côté de causes exceptionnelles, telles que syphilis ou cancer des

(1904) une atrophie non tuberculeuse des glandes à l’origine de la maladie d’Addison. Actuellement, certaines statistiques anglo-saxonnes paraissent ï donner à la rétraction corticale simple une place de plus en plus grande, égale même à celle occupée par la tuberculose. DE GENNES, dans une récente étude, est de cet avis, et précise les aspects cliniques mais, surtout, anatomopathologiques de la rétraction corticale. Dans cette dernière éventualité en effet le tableau clinique ne se distingue pas nettement de dr maladie d’Addison par tuberculoses surrénales. La seule différence nette parait résider dans la lenteur d'évolution du syndrome en cas de rétraction surrénale, la plus longue survie des malades. Une statistique de GUTMAN établie avant qu’un traitement hormonal actif ait été mis . au point donne une survie de 13 mois pour les malades d’Addison par tuberculose des surrénales et de 340 mois lorsqu'il s'agissait d’insuffisances rétractiles.

Cette rétraction corticale n’est donc, à tout prendre, qu’une réalité

très petites, introuvables, qualifiées souvent d’aplasiques, ou même con- sidérées comme absentes. Microscopiquement, le cortex est rétréci, “ aplati, ou réduit à quelques vestiges à la périphérie d’une médullaire saine et normale. La zone réticulée a disparu, quelques groupements rap- pellent la zone fasciculée, la zone glomérulaire, cette dernière étant la dernière à disparaître. Des nodules pseudo-adénomateux témoignent d’un effort de régénération ; enfin les cellules résiduelles éparses sont toujours entourées d’une infiltration serrée de cellules rondes, surtout des lym-

phocytes, infiltration qui atteint même la médullaire. Il s’agit en somme HA d’une destruction élective du cortex, sans signes inflammatoires ni vas- Ne culaires : les cellules semblent disparaître par suite d’un processus de nécrose.

L'origine exacte de cette rétraction reste inconnue : aplasie ou hypoplasie congénitales, peu vraisemblable ; origine vasculaire, en contradiction avec l'intégrité des vaisseaux ; origine purement endocrine : la rétraction corticale apparaissant à à la suite de sollicitations des surrénales par L’A.C.T.H. sollicitations trop nombreuses entraînant l'épuisement

. de la glande ; étiologie infectieuse, basée sur la présence de l’infiltration lymphocytaire ; mais les aspects de la rétraction inflammatoire diffèrent profondément de cette rétraction simple ; cause toxique, comme semblerait le démontrer une observation de GOUGEROT sur un cas de pemphigus traité par le moranyl se compliquant de maladie d’Addison ; celle

de Wells analogue, le traitement ayant utilisé la germanine.

SDS

on es ? ;

urines du matin, on | renouvelle ces dosages. Dans les conditions normales, NÉE

En ce qui concerne la cause locale de ce déficit de la fonction surré-

Surrénales, on avait dès le début du siècle envisagé, avec SIMMONDS

D de apparente déjà microscopiquement, surrénales

ee AE CR D,

glande échouent et n’évitent pas l’évolution habituelle, funeste. . SA EN

cerne la pathogénie de la maladie d’Addison : ses possibilités de guérison. -

Aer cette rétraction Sole qui paraît responsable de la moitié « des cas de maladie d’ Addison, conserve une étiologie obscure, et, comme dans les tuberculoses de la surrénale, les procédés de réanimation de la on

Nous arrivons ainsi au dernier point nouvellement soulevéencequicon-

Il existe un certain nombre d'observations qui montrent que le traite ment de substitution utilisant la désoxycorticostérone permet de très: longues survies. Mais dès qu’on cesse le traitement, les troubles réapparaissent dans toute leur gravité. Cependant avant la découverte des cor- FA tines de synthèse, on a pu observer des d’Addisoniens vivant longtemps

par le seul recours du sel supplémentaire, jusqu’à ce qu’une poussée … : 3 évolutive emporte le malade. Il existe une très intéressante observation #7 de DE GENNES et BRICAIRE concernant une grande Addisonienne amenée deux fois aux portes du coma, qui n’a survécu pendant six années que grâce à trois greffes successives de désoxycorticostérone, et qui pré- Ra sente depuis deux ans, bien que privée de tout traitement réel, toutes les apparences de la guérison. À cet état clinique correspondent des taux biologiques satisfaisants d'élimination des 17 et Il-cétostéroides, montrant par là que les surrénales ont recouvré une activité fonctionnelle proche de la normale. On peut admettre que certains cas de maladie d’Ad- Late dison dont les lésions glandulaires primitives ont cessé de s'étendre, repré sentent un équivalent de guérison ; grâce à la survie artificielle accordée

par le traitement hormonal à la glande, celle-ci arrive ensuite spontané- Re ment à assurer à nouveau un équilibre prolongé. Les cellules endocrines restées saines obtiennent par le traitement hormonal efficace, un sursis,

qui leur permet de régénérer, à la manière dont d’autres glandes, thyroide, ovaire, le font après destruction partielle. C’est alors par un phénomène d’hyperplasie compensatrice que les glandes recouvrent une fonction suffisante pour assurer l'équilibre sans le secours de l’hormonothérapie d'apport, exogène.

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plus harmonieux, qui se rapproche ainsi du traitement idéal qui serait

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Par ailleurs, la désoxycorticostérone a contre elle de ne s’adresser qu’au trouble du métabolisme minéral, certes le grand responsable de la maladie ; mais les autres troubles, hypoglycémie par carence des II-oxy- Fe corticostéroïdes, et bien d’autres symptômes inquiétants, ne sont nulle- em ment influencés par elle. Le traitement prolongé et intensif entraîne par-

fois des phénomènes artériels et rénaux, des œdèmes, de l'hypertension ARE

artérielle. LAETAR ANS ES Ce sont toutes ces raisons qui ont incité les auteurs à utiliser également, dans le traitement de la maladie d’Addison, la cortisone adminis-

LEVY) ; mais toujours la désoxycorticostérone, à doses abaïssées, reste

la base du traitement. LEVY pense que la dose quotidienne de 12 mg

de cortisone par os assure une amélioration subjective et objective, et que

la dose de 25 mg assure la réponse maxime, le fractionnement de la dose 4

globale n’améliorant pas les résultats. La cortisone paraît éviter la tendance à l’hypoglycémie, sans toutefois modifier la tolérance au glucose; elle élève quelque peu le taux de l'élimination urinaire des 17 cétostéroïdes sans les ramener à la normale ; elle ne paraît pas agir sur la teneur du sérum en électrolytes. Le taux des II oxy-stéroïdes est élevé de façon inconstante. Le test de ROBINSON, POWER, KEPLER qui traduit, nous l'avons vu, la qualité fonctionnelle des surrénales, a donné selon les cas des réponses normales, ou améliorées. Rss En somme, la cortisone associée à de petites doses de désoxycorticostérone, ce qui compense la faible activité de la cortisone sur le méta-. bolisme de l’eau, rend le traitement hormonal de substitution beaucoup

assuré par les extraits corticaux totaux actifs, très onéreux et dont nous ne disposons pas en quantité suffisante.

On donnera donc des doses quotidiennes de 6 à 25 mg en injections, implants, en prise buccale par comprimés dosés à 25 mg ou par suspension liquide en sirop ; à ces doses de cortisone on ajoutera des doses faibles de désoxycorticostérone, de l’ordre de un à deux mmg par jour. On évite ainsi tous les inconvénients des doses massives, responsables des œdèmes et de l’hypertension.

Il faut noter que l’Addisonien, « pratiquement dépourvu de ses surrénales », supporte admirablement la cortisone, quelqu’en soit la dose. Or, ici des doses faibles, de l’ordre de 25 mg, suffisent largement à assurer