CHAPITRE IX

Mode d'action des microbes sur Vorganisme. — Importance des toxines microbiennes. — Poisons putrides. — Poisons produits par les bactéries pathogènes. — Principales toxines bactériennes.

— Toxines produites par les agents infectieux non bactériens.

— Mode d'action des toxines; réactions qu'elles suscitent.

Pour expliquer comment les microbes arrivent à nuire à l'organisme, on a fait trois hypothèses principales.

La première, qui n'a plus qu'un intérêt historique, invoquait une obstruction des capillaires par les bactéries. C'était une théorie mécanique.

On a admis ensuite la concurrence vitale : on supposait que les microbes et les cellules de l'organisme se disputaient les matériaux alimentaires charriés par le sang et la lymphe; celui des deux partis en présence qui en attirait le plus réduisait l'autre à l'inanition.

La conception moderne, qui semble établie sur des preuves irréfutables, assimile le processus infectieux à une intoxication : les microbes agissent par les matières solubles qu'ils renferment ou qu'ils sécrètent.

Poisons putrides. — Avant la connaissance des microbes pathogènes, à une époque où on ne soupçonnait même pas la nature animée des agents putréfactifs, on était déjà arrivé à des résultats importants.

En 1758, Seybert démontra que la putréfaction du pus, du sérum, des macérations de viande confère à ces liquides un haut pouvoir pathogène. Au commencement du xix*^ siècle, les remarquables travaux de Gaspard, complétés par ceux de Magendie, Virchow, Stich et surtout Panum, établirent définitivement l'existence de poisons putrides.

Les substances qui prennent naissance au cours des putréfactions, sont fort nombreuses; ce sont des gaz, des acides gras, des substances aromatiques, des corps aminés, qui tous sont trop peu nombreux ou trop peu actifs pour entrer en ligne de compte; ce sont aussi des matières protéiques et des bases analogues aux alcaloïdes végétaux. Panum admit que le poison putride est de nature albuminoïde; la plupart des auteurs furent d'un avis contraire et leur opinion sembla définitivement établie à la suite des recherches de Gautier, de Selmi et de Brieger. Les bases putréfactives furent dénommées ptoinaïnes (Selmi) ou, ce qui était plus correct au point de vue grammatical {zTwixa, TTTwixaxoç, cadavre), piomatîjies (Kobert).

On connaît actuellement un grand nombre de bases cadavériques; les unes sont bien définies chimiquement : méthylamine, triméthylamine, triéthylamine, propyl, butyl, amylamine, neuridine, saprine, cadavérine, putrescine, neurine, choline, gadinine, collidine, etc.; les autres sont définies par leur toxicité et quelquefois dénommées d'après leurs analogies d'action avec certains alcaloïdes : mydaléine, ptomatatropine, ptomatomuscarine, ptomatocurarine, ptomatoconicine, ptomatovératrine, tyrotoxine, etc.

Les ptomaïnes diffèrent notablement suivant le moment où l'on étudie les produits de la putréfaction; on en voit apparaître qui disparaissent plus tard et sont remplacées par d'autres. Les recherches chimiques, qui nous ont fait connaître ces résultats, pour intéressantes qu'elles fussent, auraient dû être complétées par des recherches bactériologiques. On peut se demander, en effet, si ces différentes ptomaïnes se produisent aux diverses phases de la vie des mêmes microbes, ou si leur apparition et leur disparition successives ne dépendent pas de microbes différents, venant

détruire ou transformer les substances déjà produites par leurs prédécesseurs.

Si nous ne connaissons pas exactement le rôle des ferments dans la genèse des ptomaïnes, nous connaissons mieux le rôle du terrain. Nous savons que certaines bases se rencontrent dans toutes les putréfactions : la neuridine, par exemple. Au contraire, la névrine ne se montre que dans la putréfaction de la viande des mammifères et la muscarine dans la putréfaction des poissons; c'est également aux dépens des poissons que se forment la gadinine, l'éthylendiamine, la triméthylamine. La diméthylamine n'a été trouvée jusqu'ici que dans la putréfaction de la gélatine ou de la levure. La tyrotoxine est le poison qui se forme dans le lait et les fromages pourris,

Kostiurine et Krainsky font remarquer très justement que la toxicité des produits de putréfaction est en raison directe de la complexité chimique des matières mises à pourrir; on obtient plus de poisons avec la viande qu'avec le bouillon, plus avec le bouillon qu'avec les solutions salines.

Jusqu'ici tous les résultats semblent concordants et conduisent à admettre que les poisons putrides sont de nature alcaloïdique. On s'est demandé cependant si cette conclusion est justifiée. On a reproché aux chimistes d'avoir créé, en quelque sorte, les substances qu'ils isolaient ou du moins d'avoir dissocié la véritable molécule toxique, beaucoup plus complexe et plus instable. La ptomaïne ne préexisterait pas dans le liquide pourri; elle entrerait dans la constitution d'une substance protéique d'où la chasseraient les procédés d'analyse. Le véritable poison serait une albuminoïde. En faveur de cet opinion, on peut invoquer un grand nombre de recherches démontrant que, lorsqu'on traite les matières pourries par l'alcool, les substances les plus toxiques ne se retrouvent pas toujours dans la portion que ce liquide dissout. La question mérite donc d'être reprise; elle conduira probablement à décrire dans les matières pourries des toxines rentrant, les unes dans le groupe des toxalbumines, d'autres dans celui des peptotoxines et des toxalbumoses, d'autres enfin dans celui des alcaloïdes, ces variations étant

Roger. — La Médecine. 14

vraisemblablement en rapport avec la nature des germes qui interviennent.

Poisons produits par les bactéries pathogènes. — La connaissance des poisons putrides offre un grand intérêt, car il s'en forme constamment dans le tube digestif; et leur étude sert d'introduction à l'histoire des poisons produits par les microbes pathogènes.

Davaine pensait que la bactéridie charbonneuse sécrète une substance agglutinant les hématies; Pasteur confirma l'hypothèse en étudiant les effets du sang charbonneux filtré. Toussaint, Chauveau, et surtout A. Gautier, firent valoir des arguments en faveur des sécrétions toxiques des bactéries. Enfin, Pasteur fournit un commencement de démonstration en établissant que les cultures filtrées du choléra des poules donnent chez les oiseaux une somnolence, d'ailleurs passagère; il reproduisait un des symptômes de la maladie. Mais ce symptôme quelque peu banal est, en tout cas, peu important. Aussi se garda-t-il de conclure que le microbe agit par des toxines.

Cependant, l'idée d'une intoxication microbienne s'imposa forcément à l'esprit le jour où l'on reconnut que des agents infectieux peuvent, en restant localisés en un point de l'organisme, provoquer une maladie mortelle. En 1884, Lœffler soutint cette hypothèse pour la diphtérie; Koch s'y rallia pour le choléra; on dut l'accepter également pour le tétanos, le charbon symptomatique, la gangrène gazeuse.

C'est alors que Brieger, préparé par ses études sur les ptomaïnes de la putréfaction, étendit ses recherches aux microbes pathogènes. Dans les cultures, d'ailleurs impures, du bacille tétanique, dans celles du bacille typhique, il trouva diverses ptomaïnes qu'il étudia au double point de vue chimique et toxicologique. Dès lors, la voie était ouverte : on s'y engagea en toute hâte et on décrivit un grand nombre de bases toxiques d'origine microbienne.

Bientôt cependant les objections sérieuses allaient être faites : on montra que les ptomaïnes extraites des cultures étaient loin de posséder le même pouvoir toxique que la culture totale ou de produire les mêmes phénomènes. Conti-

nuant l'étude des poisons microbiens, on reconnut, comme pour les poisons putrides, que ce ne sont pas les substances solubles dans l'alcool qui sont les plus actives; ce sont, au contraire, celles que ce liquide précipite. On fut dès lors conduit à attribuer la toxicité des cultures à des matières considérées tour à tour comme des ferments, des peptones, des albumoses, des toxalbumines, des globulines, des protéines, des nucléo-albumines, etc.

L'idée de comparer ou d'assimiler les toxines microbiennes à des ferments se base sur des analogies chimiques et toxicologiques. Comme les ferments, les toxines ne dialysent pas, elîes précipitent par l'alcool, adhèrent aux précipités de phosphate de chaux qu'on produit dans les liquides qui les renferment, sont détruites par la chaleur; comme eux, elles agissent à doses infinitésimales. Le rapprochement est intéressant, mais il ne fait que reculer le problème, la nature chimique des ferments étant totalement inconnue.

Ce qui rend particulièrement difficile l'étude des toxines microbiennes, c'est que les résultats varient suivant un grand nombre de circonstances, dont quelques-unes seulement peuvent être précisées.

Pour le même microbe, l'action diffère d'un échantillon à l'autre; elle augmente, en général, quand la virulence devient plus grande.

Pour un même échantillon, les effets se modifient suivant le milieu de culture : les toxines sont d'autant plus abondantes que le milieu est plus complexe. Rien ne vaut, à cet égard, les liquides organiques naturels, comme le sérum sanguin ou le liquide d'ascite; c'est dans les mêmes conditions que la virulence se conserve le mieux.

Pour une même culture, la toxicité varie avec l'âge, c'est-àdire avec le temps écoulé depuis l'ensemencement. Souvent elle va sans cesse en augmentant; d'autres fois, l'inverse se produit. On ne peut formuler, à ce sujet, de règles précises pas plus qu'on n'en peut trouver pour l'action de la chaleur ou de l'air : le bacille diphtérique, par exemple, donne plus de poisons dans les bouillons largement aérés; c'est l'inverse pour le streptocoque.

La variabilité des résultats dépend, en partie, de la pluralité des toxines. Celles-ci peuvent être, d'après le point où elles se forment, divisées en trois groupes : les endotoxines^ les péritoxines^ les exoioxines.

Les endotoxincs, comme leur nom l'indique, font partie du protoplasma même et du noyau de la bactérie : ce sont des protéiîics^ des nuclco-alhuuiines^ des lipoïdcs^ qui diffusent dans le milieu quand la culture vieillit, c'est-à-dire quand les microbes se détruisent et se désagrègent. Les travaux de ces dernières années et notamment ceuxdeMacfadyenont montré l'importance de ces endotoxines que l'on peut extraire en triturant les microbes congelés au moyen de l'air liquide. Les extraits se montrent généralement fort toxiques.

Les périioxines forment autour des bactéries une couche protectrice. Elles rentrent, pour la plupart, dans le groupe des matières grasses et des lipoïdes. On en trouve autour de la plupart des corps microbiens; elles sont surtout abondantes autour des bacilles tuberculeux; elles expliquent sa résistance et rendent compte, en partie, de son action pathogène. On peut faire rentrer dans le même groupe la capsule des bactéries, qui semble analogue à de la gélatine.

Les milieux de culture renferment des substances auxquelles on peut indiquer trois origines : les unes sont dues à une sécrétion des cellules bactériennes; d'autres sont formées par dissociation des matières nutritives, ou par synthèse; d'autres enfin proviennent de la désagrégation des bactéries. Ces substances sont extrêmement nombreuses et variables : il y a des lipoïdes^ des acides gras et des savons; des produits de décomposition des hydrates de carbone, alcool ou acides; des matières protéiques telles que : albumines, albnmoses, peptones, mucines, caséines] des bases parmi lesquelles les ptomatnes.

Suivant leur nature, les toxines produisent des effets différents. Les unes, à la manière des alcaloïdes, agissent immédiatement, dès qu'elles sont introduites dans l'organisme : c'est ce qti'on observe surtout avec les poisons putrides. Les autres ne produisent d'abord aucun trouble : il s'écoule une période latente, durant de quelques heures à plusieurs jours.

avant l'apparition des phénomènes morbides. On a pu supposer que le poison se décompose dans l'organisme et abandonne son radical toxique; cette hypothèse, bien que plausible, ne doit pas être admise dans toute, sa simplicité. Il est probable que les phénomènes sont plus complexes et que la toxine totale doit imposer déjà de profondes modifications à l'organisme.

Il est difficile de dire d'une façon générale quels sont les phénomènes produits par les toxines : les manifestations varient évidemment d'un cas à l'autre. Cependant, on peut diviser les accidents en trois groupes : ceux qui se produisent au point d'introduction de la substance, ce sont les manifestations locales; — ceux qui traduisent l'imprégnation de l'économie entière, ce sont les manifestations générales; — ceux qui, enfin, indiquent une action élective sur certains organes, apareils ou tissus.

A l'endroit où elles pénètrent dans l'organisme, les toxines peuvent provoquer le développement d'une lésion locale^ semblable à celle que détermine l'agent dont elles proviennent. C'est d'abord un œdème inflammatoire : par exemple, le poison de l'érysipèle, comme le streptocoque vivant, produit de l'œdème, aussi bien chez les animaux que chez l'homme; on a pu s'en convaincre sur des sujets auxquels, dans un but thérapeutique, on avait injecté des cultures stérilisées du streptocoque. A un degré de plus, c'est la suppuration que déterminent très facilement les produits solubles du streptocoque, du staphylocoque, du gonocoque.

La nécrose qui caractérise la gangrène relève également de produits solubles, comme le démontre l'injection souscutanée des toxines du bacille de la gangrène gazeuse. Il en est de même des fausses membranes diphtériques, dont on obtient le développement en introduisant dans la trachée quelques gouttes de la toxine que produit le bacille de Lœffler.

Ainsi, tous les processus locaux, attribuables aux microbes, peuvent être reproduits au moyen des toxines débarrassées des germes vivants. Les phénomènes généraux relèvent du même mécanisme. L'injection des produits solubles déter-

mine la fièvre avec toutes ses conséquences, variations des combustions, de la respiration, de la sécrétion urinaire. Quand, chez l'homme, on a injecté dans un but thérapeutique des cultures stérilisées de streptocoque, on a observé des poussées fébriles débutant par un frisson, s'accompagnant de courbature et de sécheresse linguale et, dans quelques cas, d'une poussée, souvent abondante, d'herpès labial.

En introduisant de fortes doses de toxines ou en répétant les injections, on voit survenir des cachexies, analogues à celles que déterminent les longs processus infectieux. La diarrhée s'établit, les cellules des organes dégénèrent et la mort survient dans le marasme.

Si la marche est plus lente, les manifestations peuvent prédominer sur un viscère, constituant une affection qui parfois commence et généralement continue longtemps après qu'on a cessé l'injection des toxines. On a pu ainsi reproduire des scléroses viscérales, des cirrhoses hépatiques, des néphrites, des myocardites; on a vu se développer des paralysies et des atrophies musculaires, liées souvent à des lésions médullaires, prédominant sur les grandes cellules des cornes antérieures.

Parmi les produits solubles toxiques, il faut mettre à part ceux qui ont la propriété de détruire les globules blancs (leucocydines) ou rouges (hémolysines).

Ainsi, les toxines reproduisant toutes les lésions que déterminent les microbes, nous pouvons conclure que l'infection n'est qu'un chapitre des intoxications.

Puisque, dans le cours des maladies qu'ils déterminent, les microbes produisent des substances toxiques, on a été conduit à rechercher celles-ci dans l'organisme des malades. Les travaux de Rummo et Bordoni ont établi leur présence dans le sang; les expériences de Bouchard ont démontré leur passage dans l'urine. Remarquons cependant que les phénomènes sont, en réalité, fort complexes : dans un organisme intecté, on trouve trois sortes de poisons : les toxines microbiennes, engendrées par l'agent de la maladie; — les poisons putrides, provenant de l'intestin, où les fermentations sont souvent plus intenses que normalement; — les

poisons cellulaires, dus à la désassimilation c^ui est exagérée et déviée. Si nous ajoutons que les organes destructeurs des toxines sont souvent altérés et incapables de remplir leur rôle, nous aurons fait comprendre combien les sources d'intoxication sont multiples. L'organisme résiste, parce qu'une partie des toxines s'échappe constamment par les émonctoires et surtout par la voie rénale; l'urine devient hypertoxique et cette hypertoxicité est une sauvegarde pour l'économie. Bien des fois cependant les phénomènes sont plus complexes. Dans la pneumonie, par exemple, la toxicité urinaire va en diminuant à mesure que la maladie progresse; les poisons s'accumulent dans l'organisme, pour en être chassés brusquement au moment de la défervescence; il se fait alors une crise urinaire, caractérisée par une forte polyurie et une toxicité de l'urine, qui peut dépasser de 5 à 6 fois la toxicité normale.

Nous ne pouvons évidemment donner une description, même sommaire de toutes les toxines. Il suffira d'indiquer quels sont les caractères et les propriétés de certaines d'entre elles, en commençant par les poisons qui prennent naissance dans le tube digestif.

Poisons gastro-intestinaux d'origine microbienne. — Les microbes qui pullulent dans toute la longueur du tube digestif s'attaquent aux différents aliments qui y sont introduits et donnent naissance à des produits analogues à ceux qu'on trouve dans les matières putréfiées. L'intensité des putréfactions varie d'une région à l'autre. Dans les conditions normales, l'estomac est peu favorable au développement des microbes. D'ailleurs, les aliments n'y séjournent que quelques heures. Mais, dans certaines conditions pathologiques, l'évacuation gastrique se fait mal, les aliments stagnent pendant un ou plusieurs jours et peuvent être envahis par les bactéries. Il en résulte des fermentations anormales, auxquelles on a rattaché certains troubles morbides : fatigue surtout marquée le matin au réveil, céphalée, vertiges, troubles trophiques tels ' que nodosités sur les deuxièmes phalanges.

Deux états morbides très graves se développent dans les mêmes conditions, sans qu'on puisse dire exactement s'ils sont sous la dépendance d'un fonctionnement anormal de

l'estomac ou de fermentations gastriques exagérées; ce sont la tétanie, parfois mortelle, qui est liée à un trouble secondaire des glandules parathyroïdiennes, et le coma diacétémique que nous étudierons dans le chapitre des autointoxications.

Bien plus que l'estomac l'intestin est favorable au développement des microbes. Ceux-ci encore peu actifs dans l'intestin grêle, pullulent en abondance dans le gros intestin; à partir du caecum les résidus alimentaires, attaqués par de nombreuses bactéries, prennent l'odeur fécale.

Les transformations que les aliments subissent "sous l'influence des microbes intestinaux sont analogues à celles que nous avons décrites en traitant des poisons putrides.

Les albumines, après avoir été peptonifiées, abandonnent des acides aminés (leucine, tyrosine) et des corps aromatiques (indol, phénol, scatol). Le scatol, peu soluble, reste presque entièrement dans les matières fécales et contribue à leur donner leur odeur. L'indol et le phénol sont résorbés et, après certaines modifications dans l'organisme, s'éliminent par l'urine. Il se produit encore des substances volatiles (acide carbonique, ammoniaque, hydrogène sulfuré, méthylmercaptan), dont une partie est expulsée par l'anus, dont une autre est résorbée et éliminée par l'appareil respiratoire et par la peau. Il se forme enfin des ptomaïnes, principalement de la ptomatatropine et de la ptomatomuscarine.

L'action sur les autres groupes d'aliments est moins importante. Les hydrates de carbone sont transformés en alcool, ce qui explique la présence de cette substance dans l'organisme des animaux, et en acides; la cellulose est attaquée; les graisses sont dédoublées.

Certains aliments, comme le lait entravent les fermentations, d'autres les favorisent. Le bouillon, la viande, surtout la viande des veaux trop jeunes, représentent d'excellents milieux de culture pour les bactéries. Les putréfactions atteignent leur plus grande intensité, quand on ingère des substances alimentaires avariées. L'usage du gibier faisandé, des pâtés et des galantines mal conservés, peut produire des accidents souvent graves. Ceux-ci sont surtout fréquents en

Allemagne où on les a décrits sous le nom de hotiilisnie ou à^allantiasis. Ils sont consécutifs à l'ingestion de saucisses fort larges, dont le centre est peu cuit. Cet aliment contient des ptomaïnes toutes formées et des microbes. Les ptomaïnes servent surtout à diminuer la résistance de l'organisme; elles favorisent la puUulation des microbes, notamment de B, hotuliiius. Après une période d'incubation de douze à quinze heures, les accidents éclatent : ce sont des vomissements, une diarrhée horriblement fétide et, dans les formes graves, des éruptions cutanées, des manifestations nerveuses, vertiges, diplopie. Enfin, dans certains cas, la température s'abaisse, les extrémités se refroidissent et le patient succombe dans le collapsus.

Quand elles s'exagèrent sous une cause quelconque, les putréJactio7is i?itestinales provoquent toute une série de troubles. Localement se produit une irritation de l'intestin qui se traduit par des coliques expulsives et par l'issue de matières diarrhéiques, nauséabondes. Une partie des principes volatils est absorbée et s'élimine par l'haleine et la sueur qui prennent une odeur fétide. En même temps, le patient éprouve de la lassitude, du brisement des membres, du vertige, de la céphalée, tous phénomènes qui dénotent l'intoxication de l'organisme.

Réciproquement, en cas de constipation, il y a résorption des produits intestinaux; les manifestations sont semblables, mais moins marquées, car les matières sont plus dures et l'absorption s'y exerce moins facilement; ce sont encore les vertiges, la céphalalgie, la fatigue, la fétidité de l'haleine et de la sueur, qui traduisent l'intoxication de l'organisme.

Ces troubles ne sont généralement pas graves chez l'homme normal; mais il n'en est pas de même chez certains malades, chez les opérés et surtout chez les femmes en couches; on observe un état fébrile, parfois inquiétant, qui cède sous l'influence d'un lavement, d'un purgatif ou d'un antiseptique.

A un degré de plus, on arrive à V obstruction intestinale dont plusieurs symptômes sont liés à la résorption des toxines microbiennes. Mais, contrairement à l'opinion longtemps classique, les putréfactions intestinales ne peuvent expliquer

ce syndrome si grave. Car les accidents sont d'autant plus rapides et plus sérieux que l'obstacle est plus haut situé; or, dans l'intestin grêle, les fermentations microbiennes sont à peu près nulles et, dans le caecum elles sont fort intenses; cependant, quand l'occlusion porte au delà de ce réser\^oir, révolution est lente et relativement bénigne. Il s'agit donc d'un processus très particulier dont nous ferons l'étude en traitant des auto-intoxications; il s'explique par la résorption de poisons prenant naissance dans les parois mêmes de l'intestin.

Il est facile de comprendre que, dans un grand nombre de maladies générales, et surtout dans les infections, les putréfactions intestinales augmentent, car les moyens de défense diminuent.

Dans les conditions normales, le suc intestinal, le suc pancréatique et la bile, font un véritable lavage et rejettent à la fois les microbes et les toxines. Si les bacilles tendent à traverser la muqueuse, ils sont arrêtés par les organes lymphoïdes, follicules clos et glandes de Peyer, et par de nombreux leucocytes qui cheminent constamment dans ces régions et peuvent même s'avancer jusque dans la cavité de l'intestin. Ceux qui échappent à ces causes de destruction arrivent dans les ganglions mésentériques qui en renferment constamment (Rogozinski); d'autres sont transportés au foie qui est doué d'énergiques moyens de défense. Passent-ils au delà, ils atteignent les poumons qui exercent encore une action bactéricide.

Dans la cavité intestinale s'écoule un liquide qui semble capable de restreindre les putréfactions microbiennes : c'est la bile. Quand sa sécrétion est entravée, les gaz augmentent et les matières prennent une odeur infecte. Or, la bile, contrairement à ce qu'on aurait pu croire, n'est pas douée de propriétés antiseptiques; elle ne trouble pas le développement des microbes, mais elle agit sur leurs fonctions : elle diminue l'action des ferments microbiens et entrave la production des toxines.

La protection contre les toxines microbiennes est encore assurée par la muqueuse intestinale. Ce fut la conception de

Stich, dont Denys et Brion et, plus récemment, Falloise ont démontré la réalité. Les toxines microbiennes sont arrêtées et détruites par les cellules épithéliales de l'intestin : celles qui échappent traversent le foie, mais elles subissent une nouvelle transformation et finalement s'éliminent par les reins. Ainsi, la toxicité de l'urine dépend en grande partie des putréfactions intestinales; elle varie parallèlement à celles-ci.

Les substances volatiles, hydrogène sulfuré, méthylmercaptan, dont une partie est encore arrêtée par le foie, s'éliminent par les poumons et par la peau, donnant une odeur assez fétide à l'haleine et à la sueur.

Poisons produits par les bactéries pathogènes. — Parmi les toxines que produisent les agents infectieux, une des plus intéressantes est celle qui se trouve dans les cultures du bacille dipthérique. Roux et Yersin ont montré que i/ioo^ et même ij^oo^ de centimètre cube suffit à tuer un cobaye de 500 grammes. Si on réfléchit que i centimètre cube du liquide donne 0,01 de résidu sec, soit 0,0004 de matière organique, et que la toxine ne représente qu'une partie de cette matière, on arrive à conclure qu'elle peut empoisonner un poids d'êtres vivants 20 millions de fois supérieur au sien!

Le principe actif est considéré par Roux et Yersin comme un ferment; par Brieger et Fraenkel comme une toxalbumine; par Wassermann et Proskauer comme une albumose ou, du moins, comme intimement uni à une albumose.

Déposée sur une muqueuse, la toxine diphtérique suscite la production de fausses membranes; on peut provoquer ainsi une diphtérie vulvaire, oculaire et surtout une diphtérie laryngée dont les manifestations sont analogues à celles du croup.

Introduite sous la peau d'un cobaye, elle détermine de l'œdème et entraîne la mort en deux ou trois jours; à l'autopsie, on trouve de la congestion pulmonaire, des épanchements pleuraux, des hémorragies dans les capsules surrénales. Chez le lapin, ce qui domine c'est la dégénérescence cellulaire du foie et des reins.

En injectant de très faibles doses, on amène des paralysies, avec altération du système nerveux, et de la myocardite.

Dans l'étude du tétanos on a commencé, comme on le fait souvent, par des méthodes complexes, pour arriver plus tard à des procédés simples. Brieger a isolé toute une série de bases : la tétanine, la tétanotoxine, la spasmotoxine, toutes trois convulsivantes, et une base stimulant les sécrétions salivaire et lacrymale. Ces corps n'agissent qu'à dose énorme. C'est que le véritable poison est une matière albuminoïde , découverte par Knud Faber, étudiée par Brieger et Fr^enkel, Tizzoni et Cattani, et surtout par Vaillard et Vincent.

Le poison obtenu par filtration des cultures est tellement actif, qu'il suffit de i/iooooo^' de centimètre cube pour tuer une souris. Injecté sous la peau, il provoque le tétanos après une période latente variable, mais constante. D'après Courmont et Doyon, la toxine n'agit qu'indirectement; elle force l'organisme à produire un poison tétanisant. Cette hypothèse fort ingénieuse a été vivement discutée et ne peut encore être considérée comme absolument certaine.

Pour expliquer le mécanisme des accidents convulsifs, deux théories sont en présence : Autokratov, Courmont et Doyon invoquent une action du poison sur les nerfs sensitifs : Brunner admet une modification de la moelle, analogue à celle que produit la strychnine.

L'injection intracérébrale de toxine engendre une forme spéciale de tétanos, caractérisée par des crises convulsives intermittentes et des troubles moteurs. L'introduction dans les viscères amène un tétanos du grand sympathique, qui se traduit par de la dyspnée, du hoquet, des spasmes, sans contractures permanentes.

Le poison cholérique a été successivement étudié par Pétri, qui l'a considéré comme une toxopeptone; par Hueppe et Scholl; par Gamaleia qui le regarde comme une nucléo-albuminc contenue dans le corps des bactéries; par Sanarelli, Brieger et Frx'iikel, Pfeiffer, et surtout par Ransom, Metchnikolf, Roux et Salimbcni. Contrairement aux précédents, il résiste à rébuUition. Injecté aux animaux, il produit de l'abattement, du météorisme et de la diarrhée; hi mort surs'ient dans l'hypothermie; à l'autopsie, on trouve une hypérémie de l'intestin,

un épanchement péritonéal, de la congestion du foie, du rein, et, chez le cobaye, des capsules surrénales. Des toxines plus ou moins analogues ont été mises en évidence dans les cultures du bacille charbonneux,, du bacille de la gangrène galeuse, du colibacille, des bacilles dysentérique et typho'idiqne^ du streptocoque^ du staphylocoque, du bacille de la morve.

Nous ne pouvons insister sur tous ces résultats, quel qu'en soit l'intérêt. Nous indiquerons seulement quelques recherches réalisées avec le bacille de la tuberculose.

Le \} novembre 1890, Koch annonçait un fait nouveau qui eut dans le monde entier un retentissement considérable. Il avait découvert une substance dont l'injection déterminait chez les sujets atteints de tuberculose une réaction fébrile caractéristique et dont l'usage amenait l'amélioration et la guérison de la maladie. Le produit employé, désigné sous le nom de tuberculine ou de lymphe de Koch, était obtenu en concentrant au bain-marie des cultures de bacilles tuberculeux et en filtrant le liquide sirupeux ainsi préparé. C'était, en réalité, une macération des corps bacillaires. Depuis cette époque, on a varié les formules et on a proposé différentes tuberculines, toutes rendant de grands services au diagnostic; mais leur valeur thérapeutique est discutable et les dangers auxquels elles exposent en ont fait restreindre l'usage.

La découverte de Koch avait une grande importance doctrinale. Elle donnait un moyen de diagnostic qui a été appliqué à d'autres maladies. Kalning a préparé avec les cultures du bacille morveux une lymphe ou malléine, employée en médecine vétérinaire pour le diagnostic des lésions latentes ou suspectes. Le procédé thérapeutique a été fréquemment repris. C'est un des exemples les plus intéressant de bactériothérapie, c'est-à-dire du traitement d'une infection par son agent provocateur.

La tuberculine ne renferme pas les véritables produits solubles. Ceux-ci sont multiples. On a isolé une toxalbumine hyperthermisante; une ptomaïne, qui provoque la dyspnée, l'hyperthermie et entraîne la mort en deux ou trois jours; une toxomucine produisant des foyers de nécrose au point

injecté; une toxalbumose qui abaisse la température des animaux sains et suscite des réactions congestives et fébriles chez les tuberculeux; un alcaloïde provoquant une violente dyspnée.

En distillant les cultures, Auclair a obtenu une substance volatile, à odeur d'amande amère, dont l'injection chez les cobayes détermine de la fièvre, de l'amaigrissement et entraîne lentement la mort. Le même auteur, en traitant les bacilles desséchés, par l'éther, la benzine, le chloroforme, a isolé des lipoïdes actifs, qui provoquent la caséification des parties avec lesquelles ils se trouvent en contact et suscitent une cachexie progressive plus ou moins rapidement mortelle. On a signalé encore, dans les cultures ou les extraits préparés avec les organes des animaux tuberculeux, des substances dont l'injection est suivie d'un amaigrissement progressif.

A côté des matières contenues dans les cultures, il faut citer celles qu'on trouve dans le protoplasma même des bacilles. Koch y a découvert une substance pyogène. Prudden et Hodenpyl ont montré que les bacilles morts possèdent la propriété de susciter la formation de granulations analogues aux tubercules.

Toxines produites par les agents infectieux non bactériens. — Les toxines produites par les agents infectieux supérieurs aux bactéries ont été moins bien étudiées. C'est que, pendant longtemps, les auteurs, persuadés pour la plupart que les bactéries ont le monopole de produire des infections, ne se sont pas suffisamment attachés au problème. Ceux qui ont entrepris quelques expériences sont arrivés à des conclusions généralement négatives.

11 faut remarquer d'abord que tout parasite qui suscite le développement d'une lésion, secrète ou renferme une substance toxique; sinon, il serait parfaitement supporté par les tissus. Cette remarque s'applique même aux substances inanimées; elles n'agissent que si elles sont solubles. D'un autre côté, il ne faut pas conclure de l'absence de toxines dans un bouillon de culture à leur non-prodrction dans un organisme vivant. Pour un grand nombre de bactéries pathogènes, il faut, si l'on veut mettre en évidence la présence d'une toxine, uti-

liser les milieux les plus complexes et varier les procédés de stérilisation : dans le bouillon ordinaire, la plupart des bacilles ne produisent pas de poisons, en quantité appréciable.

Quand on voit un parasite amener des accidents graves ou mortels, alors même qu'il reste localisé en un point de l'organisme, force est d'admettre qu'il a donné naissance à un produit soluble. Rien d'instructif à ce sujet comme l'histoire du champignon qui produit le muget, Endoîuyces alhicans. Ce végétal, inoculé sous la peau ou dans le péritoine, peut produire des troubles nerveux, de la paralysie, des mouvements de manège, des mouvements de rotation autour de l'axe longitudinal. Les animaux succombent du troisième au quinzième jour; l'autopsie établit l'absence de toute lésion viscérale et permet de reconnaître que le parasite n'a pas quitté le point où il a été introduit. On ne peut donc expliquer les troubles et la mort que par l'absorpion d'une matière toxique.

Pour que l'hypothèse soit indiscutable, il faut déceler le poison. Or, en injectant à des lapins des cultures stérilisées par la chaleur, nous avons provoqué des accidents mortels; il suffit, si le parasite a été exalté, d'introduire 5 centimètres cubes. Les effets toxiques dépendent d'un poison contenu dans le protoplasma du végétal; les cultures desséchées, triturées et réduites en poussière, sont soumises à la force centrifuge. La partie supérieure, formée du protoplasma protéique et des substances grasses, est toxique; la partie inférieure, contenant des fragments de la membrane et une partie du protoplasma, confère l'immunité.

Des fait analogues ayant été observés en opérant avec divers autres champignons et même avec certains protozoaires, il semble qu'on soit autorisé à généraliser les observations qui ont été faites et à conclure que tous les agents infectieux agissent par des substances toxiques. La conclusion s'étend même aux parasites : les travaux de ces dernières années démontrent, par exemple, que les vers intestinaux élaborent des poisons et suscitent des réactions comparables à celles qu'on observe au cours des infections; le processus est ana-

loBue il est seulement moins intense. Comme toujours, entre tous lès faits' existent des transitions qui rendent nos divisions et nos classifications quelque peu illusoires. Mais ce qu on ne saurait trop répéter, c'est que tous les accidents provoques par les parasites, exception faite de quelques troubles mécaniques, relèvent d'une intoxication.