Î, = AGTION DE LA QUININE SUR LES FONCTIONS DU MYOCARDE
1° Aperçu physiologique sur les fonctions du myocarde.
Îlest impossible d'analyser l’action de la quinine sur les fonctions du myocarde sans dire un mot de la manière dont on les concoit actuellement.
On sait que la découverte par Remak en 1844, de ganglions nerveux dans le cœur de veau, suivie en 1848 de celle du ganglion de Ludwig et en 1866 de celle du ganglion de Bidder, fit abandonner définitivement la théorie édifiée, de 1812 à 1830 par Legallois, ét suivant laquelle les mouvements du cœur dépendaient uniquement du système nerveux cérébro-spinal. On admit que le cœur portait en lui-même un dispositif ganglio-ner-
veux qui lui permettait de prolonger ses battements
indépendamment de toute connexion nerveuse extrinsèque, le nerf vague et le nerf sympathique intervenant uniquement, pour ralentir ou accélérer ceux-ci, mais non pour les faire naître. C’est là l'essentiel de la théorie neurogène de la contraction cardiaque, qui eut force de loi jusqu’à la fin du siècle dernier. Mais en 1896, Engelmann, s'appuyant sur des recherches qui moniraient l'absence de tous éléments nerveux dans les parois des uretères, formula une nouvelle théorie d’après laquelle c’étaient les cellules musculaires du cœur et non les ganglions intracardiaques qui produisaient les excitations motrices. Ce fut la théorie myogène de la contraction cardiaque, qui prit une ampleur toute nouvelle lorsque Gaskell en 1885, S. Kent et His Junior en 1896, eurent découvert le faisceau auriculoventriculaire, découverte qui fut suivie de celle du noyau sinusal de Keith et Flack et du nœud de Tawara, Ultérieurement on découvrit que cette voie de la conduction motrice dans le cœur, dont le rôle est définitivement établi, comprend à la fois des éléments musculaires et des éléments nerveux, et l’on n’a pu encore établir si la propagation de l'excitation se fait par les éléments nerveux échelonnés ou par les fibres musculaires. Les deux théories myogène et neurogène se trouvent donc toujours face à face.
Mais indépendamment de toute idée théorique, les recherches capitales de ces dernières années ont permis, en se tenant sirictement sur le domaine des faits, de
préciser d’une manière très rigoureuse les différentes
fonctions du myocarde.
ET ee
Celles-ci sont au nombre de quatre :
4° La fonction chronotrope. — C'est la fonction par laquelle est réglé le départ du stimulus qui déclanche les actes cardiaques ultérieurs. On sait que normalement, ce stimulus part du nœud sinusal ou sino-auriculaire ou nœud de Keith et Flack, situé à l'union de la veine cave supérieure et de l'oreillette. De là l’excitation se transmet à travers les formations échelonnées les unes au-dessous des autres, et qui sont des vestiges du tube cardiaque primitif, nœud auriculoveniriculaire ou nœud de Tawara, puis faisceau auriculoventriculaire avec ses deux branches droite et gauche. Les contractions dont l’origine est au sinus sont des contractions nomolopes. Mais, sous certaines influences, l'origine du stimulus peut se déplacer, se fixer aux régions sous-jacentes. IT s’agit alors de contractions hétérotopes: à celte catégorie appartiennent les contractions extrasystoliques et les diverses formes de tachycardie paroxystique, où l’origine du stimulus peut se trouver au niveau du nœud de Tawara (rythme nodal), ou au-dessous de celui-ci (tachycardie, ventriculaire) : c’est un déplacement semblable de l'incitation motrice qu’on peut réaliser expérimentalement, comme nous le verrons, par des excitations répétées du sympathique.
2° La fonction d'excitabilité où fonction bathmotrope (Jonction d'irritabilité de Lewis). — C’est la propriété qui permet au muscle cardiaque de réagir à l'excitation. Elle varie suivant la réceptivité fonctionnelle du myocarde, Elle est essentiellement caractérisée, comme on le
sail, par l'allongement de la période d'inexcitabilité ou
TT
période réfractaire, consécutive à l'apparition d’une contraction cardiaque. La période réfractaire débute avec la systole, persiste pendant la plus grande partie de sa durée, puis l’excitabilité augmente graduellement pendant la durée de la diastole, pour aboutir à la contraction.
3° La fonction de contractilité ou fonction inotrope. — C'est la fonction qui permet à la fibre musculaire cardiaque de se contracter sous l'influence de l’excitation : en d’autres termes qui permet à la réaction du myocarde de s'extérioriser sous forme de contraction. Cette propriété est dévolue à toutes les fibres musculaires, différenciées ou non. ie
4° La fonction de conductibilité ou fonction dromotrope. — C'est la propriété qui permet à la fibre cardiaque de transmettre de proche en proche aux fibres voisines l’excitation reçue. Elle est localisée aux fibres du tissu unitif. Quand -un obstacle est interposé sur leur trajet, la contraction est bloquée ; le ventricule se contracte alors automatiquement, par suite d’excitations hétérotopes, et sur un rythme différent de celui de l'oreillette qui est sous la dépendance du sinus : on dit qu'il y a dissociation auriculo-ventriculaire,
Telles sont les différentes fonctions du myocarde, aujourd’'hui bien. connues, fonctions dont l'intégrité est nécessaire pour que la contraction s'effectue normalement, tant au point de vue de son rythme qu'au point de vue de son énergie.
Nous allons voir maintenant quelle est l’action de la
quinine sur ces différentes fonctions.
Fe Les
2e Quelle est l’action de la quinine sur ces fonctions?
L'action de la quipine sur les fonctions du myocarde est essentiellement une action modératrice, inhibitrice,
frénatrice, qui s'exerce sur toutes celles-ci sans exception.
A. — Action sur la fonction chronotrope
(Action chronotrope négative).
Hech et Rothbherger ont montré que la quinine en application locale au niveau du nœud sinusal provoque une diminution de la fréquence, de même qu’en injection intraveineuse. MM. Clerc et Pezzi admettent aussi cette action chronotrope négative. Voici ce qu'ils disent à ce sujet : « La quinine, à doses suffisantes, détermine un ralentissement des battements, une bradycardie totale, sans produire aucune irrégularité dans les contractions, qui présentent seulement une intensité moindre. »
La quinine agit donc sur le sinus pour diminuer le nombre des incitations sinusales. Mais elle ne change pas le point de départ du stimulus et les contractions restent nomotopes. Il y a plus : elle s'oppose aux hétérotopies qui se produisent dans l'action de la nicotine sur le cœur, sous l'influence de l'excitation des accélérateurs (Clerc et Pezzi) ; dans ce cas, elle empêche le déplacement du stimulus.
L'action chronotrope négative entre pour une large part dans la production de la bradycardie qui est un
des traits essentiels de l’action de la quinine. Celle-ci a été retrouvée d'une facon constante par MM. Clerc et Pezzi, à la suite d'injections intraveineuses de 3 centigrammes de chlorkydrate de quinine par kilogr.
d'animal.
B. — Action sur la fonction d’excitabiité
(action bathmotrope négative).
C'est là, croyons-nous, l’action de beaucoup la plus importante de la quinine sur le myocarde et nous allons la décrire en détail.
Des preuves nombreuses en ont été données.
a) Effets de la quinine in vitro sur le myocarde.
Eulenburg, expérimentant chez la grenouille, avait observé que le muscle cardiaque plongé dans une solution de quinine devient inexcitable. Cette remarque est d’ailleurs épisodique dans le travail de Eulenburg et Simon, où ces deux auteurs étudient les variations de l’excitabilité des muscles sous l'influence de la quinine; en général ils ont vu que les différents muscles de l'organisme deviennent inexcitables lorsqu'on les plonge dans une solution de quinine, au contraire des nerfs qui restent excitables. A
Chirone étudia à son tour l'action de la quinine sur l’excitabilité des musclés de la vie de relation et sur celle du muscle cardiaque. Il plaçait dans une première
capsule contenant une solution de quinine, le muscle
de la cuisse d’une grènouille et le'nerf sciatique. Au bout de vingt minutes d'immersion, il n’obtenait plus aucune réponse à l'excitation électrique du musele, mais l'excitabilité du nerf était conservée. Dans une autre capsule il plaçait un cœur de grenouille et constatait qu'il perdait également son excitabilité.
Vers la même époque, Jolyet admit aussi que par contact direct avec les solutions quiniques, le cœur perdait son excitabilité électrique.
b) Modifications des tracés électrocardiographiques.
On sait que les tracés électrocardiographiques enregistrent les modifications électriques qui se produisent dans l'intimité du myocarde lors de la contraction cardiaque ; il en résulte que les accidents du tracé, notamment les accidents du complexe ventriculaire, seront plus ou moins effacés ou déformés si l’excitabilité du myocarde diminue. :
Or, Hecht et Rothberger, en étudiant systématiquement les tracés électrocardiographiques pris chez le chien avant et après la quinine, ont observé des modifications fort intéressantes de ceux-ci. En voici l’essentiel : onde F. plus basse ou plus haute, ou large ou trapézoïdale. Diminution de la hauteur de l’onde R ; plus grande profondeur de la dépression $S ; abaissement de l'onde T. MM. Clerc et Pezzi ont noté, eux aussi, la ‘forme trapézoïdale de l'onde P.
c) Résistance anormale à l'excitation faradique
du myocarde des animaux quinisés,
Hecht et Rothberger ont fait une étude systématique de l’action d’une injection intraveineuse de quinine sur la fibrillation auriculaire provoquée par faradisation de l'oreillette. Dans une première série d’expériences, ils excitaient fortement l'oreillette qui se mettait à fibriller ; puis huit minutes après la cessation de l'excitation, alors que la fibrillation durait encore, ils injectaient dans les veines du chien 0 gr. 12 de quinine. Une minute après cette injection, la fréquence des contractions auriculaires était diminuée de moitié. Six minutes après l'injection, le rythme auriculaire était redevenu absolument normal. Après une dose suffisante de quinine, il était impossible de reproduire la fibrillation auriculaire par faradisation. Dans un deuxième groupe d'expériences, ils suivirent une voie différente : ils injectèrent la quinine en même temps qu'ils faradisaient l'oreillette et virent alors la fibrillation se transformer en tachysystolie auriculaire au cours même de l'excitation faradique. Il ressort en résumé des travaux de Hecht et Rothberger que si l’on injecte, dans les veines du chien, après une excitation faradique, alors que l'oreillette est déjà en fibrillation, de la quinine à une dose correspondant à 1 gramme chez l'homme, les mouvements du cœur deviennent plus lents, et avec de plus hautes doses on obtient un retour au rythme
normal. D'autre part, l'injection de quinine, soit avant,
soit au cours même'de la faradisation de l'oreillette, empècke la fibrillation auriculaire de se produire sous l'influence de l'excitation faradique.
MM. Clerc et Pezzi d'autre part, ont montré expérimentalement que si l’on cherche à provoquer chez le chien par application directe de deux électrodes sur la paroi du ventricule, une extrasystole ventriculaire, il faut chez le chien quinisé une intensité de courant beaucoup plus fûrte pour produire ce résultat que chez le chien normal ; l'intensité minima nécessaire croît proportionnellement à la quantité de quinine injectée,
Pour fixer les idées, voici les résultats de l’une de Jeurs expériences : chez un chien normal, ils produisirent une extrasystole ventriculaire avec un courant faradique correspondant à la division 16 du chariot de Gaiffe ; après une injection intraveineuse de 6 centigr. par kilogr. de chlorhydrate de quinine, il fallut, pour provoquer la mème extrasystole, placer l'index du chariot à la division 1. De plus le soulèvement R1 correspondant à l’extrasystole sur le tracé électrocardiographique, était allongé, ce qui indiquait une diminution de la contractilité : nous reviendrons plus loin sur ce fait,
Enfin les mèmes auteurs ont montré que pour produire électriquement la fibrillation non plus auriculaire, mais ventriculaire, par le courant faradique, il faut recourir à un courant plus fort que dans les con. ditions normales,
d) Suppression de la fibrillation auriculaire pravoquée
par injection intraveineuse de substances toxiques,
Il est un certain nombre de substances qui, injectées chez le chien par voie intraveineuse, provoquent des troubles du rythme dont nous allons préciser les caractères et le mécanisme physiologique.
1° La nicotine, à la dose de 1/10 de millgr. par kilogr., chez le chien, en injection intraveineuse, provoque l'apparition d'une crise d’arythmie particulièrement étudiée par MM. Clerc et Pezzi. Cette crise évolue en deux phases: la première est caractérisée par un ralentissement très marqué, puis un arrêt du cœur, puis de la fibrillation auriculaire coïncidant avec un rythme très irrégulier du veniricule ; la seconde, qui survient au bout de quelques minutes, consiste en une accélération très marquée du rythme avec augmentation de l'amplitude des contractions ; au bout de quelques minutes encore, on voit progressivement se rétablir le rythme normal.
Comment s'expliquer les deux phases de cette arythmie nicotinique ? Les recherches de MM. Clere et Pezzi ont nettement établi que les troubles du rythme cardiaque produits par la nicotine sont dus à l'excitation des appareils nerveux extrinsèques du cœur. La nicotine exeite tout d'abord le vague, d’où la première phase : arrêt du cœur et fibrillation auriculaire ; elle excite ensuite le sympathique, d'où la 2° phase, d'accélération. Cette excitation du sympathique siège au niveau de la partie
intracardiaque du système, et elle a pour effet d’abaisser
l'origine du stimulusau-dessous du sinus, donnant lieu à un rythme régi par des incitations hétérotopes, qui viennent de la région du nœud de Tawara ou mème de régions inférieures.
2° L’isopelletiérine, injectée dans les veines du chien, produit, comme l’a montré M. Tiffeneau, une arythmie caractérisée, comme la précédente, par une phase d'arrêt du cœur et de fibrillation auriculaire due à l'excitation du vague, el par une phase de tachycardie due à l’exeitation du sympathique. La quantité optimà d’isopelletiérine qu'il faut employer pour produire ces effets, est une solution d'’isopelletiérine dans l’eau distillée faite de la facon suivante : 2 gr. 519 d'isopelletiérine pour 100 d'eau (Tiffeneau).
Or, toutes les expériences de MM. Clerc et Pezzi concordent sur ce point : la quinine injectée dans la veine saphrée du chien, à la dose moyenne de 3 centigr. par kilogr.,empèche l'apparition de la fibrillation auriculaire due à la nicotine et à l’isopelletiérine. D'autre part, à la même dose, elle est capable de supprimer, même après son apparition, la fibrillation auriculaire produite par ces mêmes substances. MM. Clere et Pezzi ont démontré lé fait avec l’isopelletiérine : ils ont produit au moyen de celle-ci la fibrillation auriculaire, l'ont laissé persister pendant deux minutes, puis ils ont injecté 3 centigr. par kilogr. de quinine : au bout de quinze secondes, la fibri!lation disparut et le rythme normal se rétablit.
Que prouve cet antagonisme de la quinine avec la nicotine et l'isopelletiérine ? Sans doute la fibrillation
auriculaire produite par ces substances est due, tout au
nn —
moins en partie, à une action excitatriee sur le vague, et la suppression de cette fibrillation par la quinine est une preuve que la quinine diminue ou supprime l'excitabilité du vague (v. p. 87). Mais par ailleurs, la fibrillation auriculaire est une manifestation d'hyperexcitabilité ou encore d'irritabilité du myocarde : il parait probable qu'il faut, pour qu'elle se produise, que le myocarde lui-mème soit altéré ; on peut donc supposer que la nicotine porte son action à la fois sur les terminaisons nerveuses intracardiaques du vague et sur les fibres musculaires elles-mêmes ; une substance qui, comme la quinine, empèche l'apparition de la fibrillalion nicotinique ou la supprime, peut être considérée à bon droit par conséquent comme une substance modé-
ratrice de cette excitabilité.
e) Suppression de la fibrillation ventriculaire provoquée
par injection intraveineuse de substances toxiques.
Le
MM. Clerc et Pezzi s’adressèrent, pour produire celleci, au chlorure de baryum, corps capable, en solution au 1/10 et à la dose de 0 gr. 02, de faire fibriller tout le système musculaire du chien, y compris les ventricules (Busquet et Pezzi). Or, si l’on injecte ce sel après une ou plusieurs injections préalables de quinine, on le voit provoquer presque immédiatement un arrèt du cœur en diastole, mais sans provoquer de fibrillation proprement dite.
On voit que l’action modératrice de la quinine sur
l'excitabilité du myocarde, qui avait été entrevue dans
les recherches antérieures, a été amplement démontrée et minutieusement analysée dans les travaux contemporains. Ilest probable qu’elle se traduit essentiellement par un allongement de la période réfractaire. C'était l'opinion de Hedbom et celle de Santesson : d’après ce dernier le phénomène essentiel de l’action des corps quiniques sur le myocarde serait un allongement de la période réfractaire qui expliquerait pour une large part le ralentissement du rythme, ainsi que certains cas de dissociations auriculo-ventriculaires provoquées par l’alcaloïde: les incitations du sinus surprendraient en effet à certains moments, le ventricule dans une phase inexcitable, de sorte que les contractions auriculaires setaient plus nombreuses que les contractions ventriculaires,
Hecht et Rothberger tendent à admettre que la quinine diminue plus particulièrement l’excitabilité de l'oreillette, notamment celle du nœud de Tawara et de sés connexions supérieures et inférieures, et produit surtout un allongement de la période réfractaire au niveau de ces régions : dans ces conditions, d’après eux, les incitations sinusales, pour une partie d’entre elles, tomberaient à une période d’inexcitabilité, d’où diminution du nombre des contractions auriculaires et ventriculaires.
L'allongement de la période réfractaire au niveau de l'oreillette a été, comme nous le verrons, mesurée d’une facon rigoureuse par Lewis dans le cas de la quinidine, et il est naturel de conclure que la quinine a ici la même
action que son isomère, Nous montrerons, quand nous
rt étudierons le mécanisme de l’action de la quinine et de la quinidine sur la fibrillation auriculaire, que c’est
la diminution de l’excitabilité auriculaire qui y joue le rôle principal. :
