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c) Action sur le tronc du vague,
Au niveau du tronc du vague, les effets paralysants sont plus tardifs et nécessitent une dose plus forte qu’au niveau des deux extrémités de l'appareil inhibiteur.
En effet, nous avons vu qu'à la dose de 1 centigr. 1/2 par kilogr. la quinine supprime les oscillations de pression produites normalement par l’adrénaline, et dues à l'excitation du centre bulbaire du vague ; or, si après l'injection de quinine et l'injection consécutive d’adrénaline, alors que les oscillations de pression ne se produisent plus, on vient à exciter électriquement le tronc du vague, on voit se produire une nouvelle chute de pression, indiquant que le tronc nerveux est encore excitable électriquement, alors que le centre bulbaire ne best plus : le fait a été nettement constaté par MM. Clerc et Pezzi. De mème, nous venons de voir qu’à la dose de 2 centigr. par kilogr., la quinine supprime les effets de l'excitation du vague intracardiaque par la nicotine, alors qu’à cette dose le nerf garde intacte son excitabilité faradique.
Pour supprimer celle-ci, il faut en général atteindre les doses de 3 à 4 centigr. par kilogr. Cependant, ilexiste à ce point de vue de grandes variations individuelles ; parfois, comme dans l’une des expériences de MM, Clerc et Pezzi, il faut, pour arriver à ce résultat, monter jusqu'à 5 centigr. par kilogr. Parfois au contraire, comme dans notre expérience XX VIII, on obtient des 2 centigr. par kilogr. l’inexcitabilité du vague au courant faradique.
En résumé, voici comment il faut définir, croyons-
nous, l’action de Ta quinine sur l’appareil nerveux inhibiteur :
1° A une dose insuffisante pour qu’elle agisse sur le myocarde, la quinine diminue l’excitabilité de celui-ci. Cette action se fait sentir d’une part sur le centre bulbaire, d'autre part sur les terminaisons intracardiaques ;
2° Ce n'est qu'à une dose plus élevée, et alors qu’elle commence à agir sur le myocarde, que la quinine agit sur le tronc nerveux lui-même, pour diminuer ou sup-
primer, suivant la dose, son excitabilité.
2° Action de la quinine sur l'appareil
nerveux accélérateur.
Ici, comme pour le vague, nous envisagerons successivement l’action de l’alcaloïde.
a) Sur le sympathique extracardiaque.
b) Sur ses terminaisons intracardiaques.
A. — Action de la quinine
sur le sympathique extracardiaque.
Les expériences que nous avons été amenés à réaliser sous la direction de notre maitre M. le professeur agrégé A. Clerc au Laboratoire de physiologie de la Faculté et dont nous avons donné plus haut le protocole, nous ont montré que la quinine laisse intacte l’excitabilité du sympathique extracardiaque, mème aux doses où e'le supprime l'exeitabilité du tronc du vague. On sait que l'excitation faradique du sympathique provoque une
accélération du rythme avec une augmentation considé-
OS rable de l'amplitude des contractions. Or, dans nos expériences XX VII, XX VIII, XXX, avec 2 centigr.de quinine par kilogr., l'un et l’autre de ces deux effets ont persisté avec la mème intensité ; avec 3 centigr. par kilogr., l'effet accélérateur s’est atténué ou a disparu, mais l’augmeniation de l'amplitude des contractions s’est reproduite sans aucune altération. Dans notre expérience XXXI, l'effet accélérateur est resté le mème et le seuil de l’excitabilité n’a pas varié mème avec une dose de 5 centigr. par kilogr. Il a fallu 8 centigr. par kilogr. pour supprimer cet effet accélérateur tandis que persistait toujours l'augmentation d'amplitude. Dans toutes nos expériences, il nous a été impossible, même en élevant la dose de quinine jusqu'à la limite des doses toxiques, de sup-
primer ce dernier effet.
B. — Action de la quinine sur les terminaisons intracardiaques du sympathique.
Si la quinine n'’agit pas sur l'appareil accélérateur extracardiaque, il semble n’en êire pas de mème pour ses lerminaisons intracardiaques : nous en trouvons la preuve dans les effets de la quinine sur la deuxième phase de l’arythmie nicotinique et sur la crise de tachycardie provoquée par le chlorure de strontium.
a) La nicoline en injection intraveineuse, provoque à un certain moment, nous l’avons vu, une accélération très considérable avec augmentation de l'amplitude de la contraction qui constitue la deuxième phase de la crise d’arythmie nicotinique.
MM. Clerc et Pezzi ont montré que celle-ci est due
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à une excitation dè l'appareil accélérateur, portant sur la partie intracardiaque de celui-ci et ayant pour effet d’'abaisser l’origine du stimulus au-dessous de son niveau normal, d'où l'apparition d’une ébauche de frythme nodal ou d’un rythme nodal vrai.
Or, à la dose moyenne de 3 centigr. par kilogr. qu’employèrent MM. Clerc et Pezzi, ceux-ci avaient vu la quinine supprimer la deuxième phase de l’arythmie nicotinique comme elle supprimait la première.
Nous avons voulu préciser cette action de la quinine sur le sympathique intracardiaque et ses rapports avec l’action de l’alcaloïde. Voici les résultats auxquels nous sommes parvenus :
1° À Za dose de 1 centigr. par kilogr., la quinine ne supprime aucune des deux phases de l’arythmie nicotinique. Elle n’agit donc, à cette dose, ni sur le vague intracardiaque, ni sur le sympathique extracardiaque (expér. XXVIIL p. 60). .
2° À la dose de ? centigr. par kilogr., la quinine supprime radicalement l'arrêt du cœur et la fibrillation auriculaire due à la nicotine., Cette première phase de l'arythmie nicotinique n’est plus représentée que par un léger ralentissement du rythme ; au contraire, elle laisse persister intacte la phase d'accélération. Donc à cette dose elle agit sur le vague intracardiaque et n’agit pas sur le sympathique intracardiaque (expér. XXX, p. 62).
3° À la dose de 3 centigr. par kilogr., enfin, elle supprime tout effet d’excitation de l'appareil inhibiteur, et le rythme reste inchangé pendant tout le temps où
devrait se produire l’arythmie nicotinique ; quant à la
phase d’excitation du sympathique, elle se traduit uniquement par une augmentation de l’amplitude de la contraction, l'accélération ayant disparu. Done, à cette dose la quinine supprime complètement l’excitabilité de terminaisons du pneumogastrique, tandis qu'elle n’agit sur l'appareil accélérateur qu'à un bien moindre degré, et ne fait que diminuer légèrement son excitabilité sans la supprimer (expér. XXVIL p. 58).
b) Le chlorure de strontium, comme l'ont montré MM. Bull, Clerc et Pezzi, provoque en injection intraveineuse, chez le chien, une crise de tachycardie paroxystique transitoire qui est sous la dépendance d'une excitation du sympathique. Celle-ci porte sur la portion intracar diaque de l’appareil accélérateur et provoque l'apparition d’une tachycardie sinusale coïncidant avec des extrasystoles ventriculaires, réalisant ainsi une apparence de rythme nodal. Or, il ressort des expériences de MM. Clerc et Pezzi, que la tachycardie du chlorure de strontium est supprimée par la quinine à la dose de 3 centigr. par kilogr. La quinine parait bien agir, ici encore, en diminuant l’excitabilité des terminaisons intracardiaques de l'appareil accélérateur.
De cet ensemble de faits nous pouvons tirer les conclusions suivantes :
4° La quinine chez le chien, en injection intraveineuse, n'a aucune action, aux doses physiologiques (2 à 3 centigr. par kilogr.) sur l'excitabilité du sy mpathique extracardiaque. — Son action sur celui-ci ne se montre qu'à des doses avoisinant la dose toxique, et
n’est jamais complète, puisqu'on voit toujours persister
l'augmentation d'antplitude des contractions. Élle est done infiniment moins marquée que l’action exercée par l'alcaloïde sur l’excitabilité correspondante de l’appareil inhibiteur.
2° La quinine diminue partiellement l'excitabilité da sympathique intracardiaque. — Mais cette action est toujours moins marquée, toutes choses égales d’ailleurs, que son action sur les terminaisons intracardiaques du
neumogastrique.
C. — Conséquence des actions respectives de la quinine sur le vague et le sympathique.
Les etfets différents exercés par le quinine sur le vague et le sympathique expliquent l'augmentation d’amplitude produite par la quinine à petites doses sur la contraction cardiaque, effet qui, comme nous l'avons vu, avait abusé certains auteurs du siècle dernier au point de leur faire croire que c'était là l’action essentielle de l’alcaloïde sur le cœur. En effet, puisque la première action de la quinine, avant son action sur le myocarde, est une action exercée sur le vague, dont elle paralyse partiellement le centre bulbaire et les terminaisons intracardiaques, on conçoit qu'à ce moment l'influence du sympathique sur le rythme cardiaque devienne prépondérante : d'où apparition d'un effet sympathico-tonique: accélération du rythme et augmentation de l'amplitude des contractions. Cet effet tonique, comme nous l'avons vu, avait été observé par les auteurs qui avaient soutenu la théorie de l’action mixte de la quinine. Il a été retrouvé,
lors de l'injection intraveineuse de petites doses de qui-
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nine (1 à 2 centigr. par kilogr.) par MM. Clerc et Pezzi et par nous-mêmes (v. Expér. XXVIL, XXXVIIL XXX et XXXI).
S 3. — Analyse de l’action de la quinine sur la fibrillation auriculaire.
C'est là un problème du plus haut intérêt au point de vue pratique ; mais pour pouvoir y répondre, il faut d’abord savoir comment se produit la fibrillation. Or, cette dernière question a été éclaircie par une série de recherches récentes de T. Lewis ; et celui-ci, dans un travail tout récent, est venu appliquer sa théorie de la fibrillation à l’étude de l’action de la quinine sur cette dernière. L'analyse de l’action de la quinine, isolée de la quinidine sur la fibrillation, ne pourrait donc être traitée ici dans toute son ampleur et nous renvoyons le lecteur à la partie de notre étude qui traite le même sujet, à propos de la quinidine (p. 215 à 221).
S 4. — Les antagonismes cardiaques de la quinine.
Nous avons vu, chemin faisant, qu’il existe un certain nombre de substances dont l’action est antagoniste de celle de la quinine, c’est-à-dire que leurs effets physiologiques sur le cœur sont inverses de ceux de l’alealoïde que nous étudions, et que celui-ci est capable de les faire disparaître par son action propre. Cette question des antagonismes de la quinine est une acquisition toute nouvelle ; elle est des plus intéressantes, car elle permettrait peut-être d'expliquer jusqu'à un certain point la suppression par la quinine de la fibrillation
Desehamps 7
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auriculaire spontanée ; il est possible, en effet, que celle-ci soit l’effet de produits toxiques que nous ignorons el qui agiraient én vivo, et dans ce cas sa disparition sous l'influence de la quinine s’expliquerait par un simple effet d’antagonisme de l’alcaloïde vis-à-vis de ces derniers.
Nous allons donc faire ici une revue d'ensemble des antagonismes de la quinine.
1° Nicotine. — La quinine supprime l'arrêt du cœur et la fibrillation auriculaire constituant la première phase de l’arythmie nicotinique (p. 75 et 89). Elle supprime à dose suffisante, l’accélération qui en constitue la deuxième phase, mais laisse toujours persister l’augmentation de l’amplitude des contractions qui accompagne normalement cette deuxième phase (p. 95).
2° Isopelletierine. — Même action que par la nicotine (p270):
3° Chlorure de baryum. — La quinine supprime la fibrillation ventriculaire produite par celui-ci, pour ne
laisser subsister qu'un arrêt du cœur sans fibrillation
(Der k° Chlorure de strontium. — La quinine supprime la
crise de tachycardie à forme paroxystique produite normalement par le chlorure de strontium (p. 95).
5° Adrénaline. — Nous avons vu (p. 88) que la quinine en injection intraveineuse chez le chien, supprime les grandes oscillations de pression qui constituent la première phase des effets cardiovaseulaires de l’adrénaline. Nous allons revenir sur les recherches faites à ce
sujet par MM. Clerc et Pezzi, et qui sont d’un grand inté-
rêt, tant au point de vue des détails de l'action physiologique de la quinine que de celle de l'adrénaline.
Chez un chien dont la pression initiale était de 150 millimètres de mercure, les auteurs injectèrent dans la saphène 1 c. c. d’adrénaline en solution à 1 p.20.000. Îls virent apparaître les réactions caractéristiques de l'adrénaline : ascension brusque de la courbe de pression, puis phase de grandes oscillations, avec brachycardie, ensuite pase de tachycardie et d’hypertension exclusive, et enfin chute progressive de la pression et retour au niveau initial. À ce moment ils injectèrent 5 c. c. de quinine (2 cgr. 75 par kilogr.).
Aussitôt après cette injection, il se produisit une diminution accentuée de la pression et un certain degré de ralentissement cardiaque ; puis la courbe carotidienne remonta à un niveau antérieur. À ce moment, les auteurs injectèrent dans la veine une dose d’adrénaline double de la précédente (2 c. ce. de la solution à 1 p. 20.000): celle-ci provoqua une augmentation de la pression, qui resta modérée, et point essentiel, la phase de brachycardie et de grandes oscillations fut complètement supprimée.
Une telle expérience prouve, comme on l'a vu, l’action paralysante de la quinine sur le centre bulbaire du vague (p. 88). Elle donne également des renseignements intéressants sur la nature de l’action excitante de l’adrénaline sur celui-ci. On admet en effet généralement que l'excitation de ce centre n’est pas directe, mais secondaire à l'augmentation de pression ou à la cons-
triction bulbaire provoquée par l'adrénaline, ou aux
deux actions combinées (Gaglio, Meyer et Gottlieb). Or, des expériences de MM. Clerc et Pezzi sur l’antagonisme de la quinine et de l’adrénaline il ressort nettement que la première supprime l’action excitante de la seconde sur le centre bulbaire du vague, mais laisse persister son effet hypertensif et vaso-constricteur ; elles démontrent ainsi de façon indiscutable que l’adrénaline a une action excitante directe sur le centre bulbaire du vague.
7° Digitale. — Il existe un antagonisme certain entre la quinine et la digitale, antagonisme qui a été précisé par les recherches de Stokvis sur le cœur isolé de la grenouille et par celles de Startenstein sur le cœur de grenouille et de lapin ën situ.
Voici les expériences que Stokvis a réalisées à ce sujet: il faisait passer, au niveau du cœur isolé, en premier lieu, une dilution de quinine à 1 p. 100.000, puis une dilution de digitaline a 1 p. 20.000 et il constatait que la quinine diminuait le nombre et l'intensité des pulsations et raccourcissait la systole, alors que la digitale au contraire augmentait le nombre des pulsations et leur intensité, allongeait la systole et excitait le cœur.
D'autre part, il faisait passer au niveau du cœur isolé une combinaison de quinine (diluée à 1 p.16.666) et de digitaline (diluée à 1 p.10.000) en dissolution dans du sang ; il observait alors que l’action dépressive de la quinine était annihilée par la digitaline et l'action excitante de la digitaline tempérée par la quinine ; il obtenait des tracés très particuliers avec une systole très longue et un allongement plus grand encore de la diastole dont il
donne des reproductions dans son ouvrage. Cette forme
du tracé disparaissait dès qu’on faisait passer du sang normal. D'autre part, le travail du cœur était augmenté à la suite du passage de la combinaison quinine-digitale, car la pression qui, auparavant, ne dépassait pas 70 millimètres, s’éleva à 75 millimètres. D’après Stokvis, il résulte de cet antagonisme entre les effets de la quinine et de la digitale que la première est capable de seconder l'effet favorable de la seconde. En effet, on voit persister les effets dominants de la digitale : augmentation de l'intensité des pulsations et allongement de la systole ; mais d'autre part la quinine vient agir à son tour en ralentissant le rythme et en allongeant la diastole, tandis que le raccourcissement de la systole et la diminution de l'énergie contractile qu'elle produit lorsqu'elle agit seule, sont annihilés par la digitale. Il s’ensuivrait, d’après l’auteur allemand, un effet éminemment efficace, et la combinaison des deux médicaments serait capable de provoquer un résultat thérapeutique satisfaisant là où la digitale seule eût échoué (1). 1 D'autres opinions ont été émises concernant l’action réciproque de la quinine et de la digitale. D’après MM. Clerc et Pezzi, la quinine en modérant l’excitabilité
1. Voici le résumé des recherches de Starkenstein : cet auteur a étudié expérimentalement, chez la grenouille et le lapin, l’antagonisme du chlorhydrate de quinine, d’une part, de la digitale, de la strophantine et de l’acide glyoxylique, d'autre part. Nous insisterons surtout sur les recherches qu’il a faites avec la strophantine et qui sont d’un grand intérêt : le rythme cardiaque accéléré par la strophantine, est ralenti par une injection consécutive de quinine chez la grenouille. D’autre part, chez le même animal, une injection intraveineuse de trois fois 0 cc. 30 d’une solution de strophantine à 0,05 °/, amène l’apparition des irrégularités et d’un pouls alternant. Or, si l’on fait à la suite de celle-ci une injection de 0 cc. 50 d'une solution de chlorhydrate de quinine à 0,50 °/,, on observe un retour brusque du rythme normal. Starkenstein en conclut qu'au point de vue thérapeutique, la quinine pourrait supprimer les effets de l'intoxication digitalique et notamment le pouls alternant produit par celle-ci.
du vague, s'opposeràit aux bons effets de la digitale (diminution de la conductibilité auriculoventriculaire, ralentissement du rythme) qui sont dus, pour une part tout au moins, à l'excitation de l'appareil inhibiteur.
Nous verrons d'autre part, à propos de la quinidine, que deux auteurs américains, Hewlett et Sweeney, ont rapporté un cas de blocage auriculoventriculaire à la suite d’une prise simultanée, chez un malade, de quinidine et de digitale. Ils admettent théoriquement que celles-ci, ayant l'une et l’autre une actidn modératrice, sur la conductibilité auriculoventriculaire, sont capables d’additionner leurs effets et de provoquer un blocage, dans des conditions où chacune d'elles, agissant isolément, n’eût pas produit up tel accident. Cette remarque faite à propos de la quinidine pourrait s'appliquer à la quinine, c’est pourquoi nous la citons ici ; elle s'oppose nettement à l'opinion de MM. Clerc et Pezzi, puisque d'après ces derniers, les corps quiniques tendraient à s'opposer à l’action dromotrope négative de la digitaline, tandis que d’après Hewlett et Sweneey ils la favoriseraient au contraire ; cette divergence de vues tient à ce que les premiers envisagent surtout en l'occurrence, l’action des corps quiniques sur l’excitabilité du vague, alors que les auteurs américains ont en vue celle qu'ils exercent sur les fonctions du myocarde; l’une et l’autre s'opposent, au point de vue des modifications apportées à la conductibilité auriculoventriculaire, comme nous le dirons à propos de la quinidine.
On voit combien est complexe cette question de l’an-
lagonisme de la quinine et de la digitale. Elle a une
grande importance pratique au point de vue de l’association des deux médicaments dans le traitement des arythmies ; nous y reviendrons dans la partie thérapeutique de cette étude.
8° Chloroforme. — MM. Clerc et Pezzi avaient remarqué les premiers que la quinine, chez le chien, en injection intraveineuse à la dose de 2 à 3 centigr. par kilogr., s'oppose nettement à l'effet paralysant exercé par le chloroforme sur le cœur lorsqu'il est introduit dans l’organisme du chien par la même voie.
Sur les conseils de notre maître M. Clerc, nous avons vérifié ce fait par nous-mêmes. Voici les résultats que nous avons observés : dans notre expérience XX VII, chez un chien de 7 kilogr., nous avons injecté 7 c. c. de chloroforme soit 1 c. c. par kilogr., nous n'avons vu apparaître aucune modification du rythme cardiaque. Nous avons fait une nouvelle injection égale à la première ; nous avons observé un ralentissement progressif du cœur avec diminution de l'énergie systolique, mais n'avons pu réussir à produire l'arrêt du cœur.
Nous avons obtenu le même résultat à la fin de l'expérience XXX : 1 c. c. par kilogr. de chloroforme, chez un chien quinisé à 2 centigr. par kilogr., n’a produit aucun effet sur le cœur. Une nouvelle dose de 1 c. ce. 1/2 par kilogr. (soit une dose totale de 2 c. ce. 1/2) a fait apparaître un ralentissement progressif avec diminution de l'énergie contractile, mais pas d’arrèt du cœur. Dans l'expérience XXXI enfin, nous n'avons pu arrêter le cœur d'un chien très fortement quinisé qu'avec 3 c. ce.
de chloroforme par kilogr.
Or, chez des chien& normaux non quinisés, nous avons étudié à plusieurs reprises l’action du chloroforme ; nous avons toujours vu celui-ci, en injection intraveineuse, dès la dose de 1/2 c. c., ou au plus de 1 c. c. par kilogr., provoquer un arrêt immédiat du cœur.
Nous reviendrons sur cette question de l’antagonisme des corps de la série quinique et du chloroforme, à propos de la quinidine.
L'action vasculaire de la quinine éomprend ses effets sur la pression artérielle et ses effets vaso-moteurs. Les premiers dépendent à la fois de la valeur de l'énergie contractile du myocarde, des variations du calibre des vaisseaux.
Il s'ensuit qu'il est impossible d'étudier les effets de l’alcaloïde sur la pression artérielle sans connaître tout d’abord son action sur les parois vasculaires. Nous verrons plus loin qu'à ce sujet, les opinions classiques étaient très différentes de celles qui nous paraissent actuellement démopntrées : les anciens auteurs atiribuaient en effet à la quinine des effets vaso-moteurs très importants, qui pour eux jouaient le rôle essentiel dans l’action de l’alcaloïde sur la pression. On sait actuellement au contraire, que celte dernière est uniquement d'origine cardiaque et que le rôle des variations du calibre des vaisseaux y esi des plus minimes, pour ne pas dire nul.
Nous étudierons successivement :
1° Les conceptions anciennes touchant l’action vasculaire de la quinine ;
2° La conception actuelle sur ce sujet.
