SUR LES ARYTHMIES PROVOQUÉES D'ORDRE TOXIQUE

Après avoir recherché les effets de la quinidine sur le cœur du chien, nous avons voulu aller plus loin et démontrer expérimentalement l’action régulatrice de cet alcaloïde sur les arythmies ; en d’autres termes son rôle de modérateur de l’hyperexcitabilité cardiaque.

Pour cela, sur les conseils de notre maître M. le professeur agrégé À. Clerc, nous avons employé la méthode qui lui avait déjà servi lorsqu'il avait étudié l’action correspondante de la quinine : provoquer chez le chien divers types d'arythmies par injection intraveineuse de certaines substances et observer si la quinidine est capable de supprimer ou d’atténuer ces arythmies.

Nous nous sommes adressés, dans ce dessein, à différents corps capables de provoquer, chez le chien, en injeciion intraveineuse, soit une crise de tachyeardie, soit des extrasystoles, soit de la fibrillation auriculaire. Nous avons utilisé successivement la nicotine et le chlorure de strontium, à l'exemple de ce qu'avaient

fait MM. Clerc et Pezzi pour la quinine, puis nous avons

cherché à réaliser des expériences semblables avec

l’ouabaïne,

1° Etude de l'action de la quinidine sur les troubles du rythme cardiaque provoqués par l'injection intra-

veineuse de nicotine.

Nos premières expériences dans cet ordre d'idées ont porté sur la nicotine. Nous avons vu précédemment, que l'injeetion intraveineuse de celle-ci provoque une crise d'arythmie transitoire dont nous avons rappelé déjà les caractères. IL nous suffira de signaler ici, une fois de plus, que cette crise d’arythmie comporte deux phases bien distinctes : une phase d'arrêt brusque du cœur, suivie de contractions très énergiques ct espacées, alternant avec de courtes périodes de fibrillation auriculaire ; une deuxième phase de tachycardie régulière où l'on observe une accélération considérable du rythme s’accompagnant d'une augmentation très marquée de l'amplitude des battements cardiaques. Cette crise d’arythmie nicotinique, évoluant ainsi en deux phases, est passagère, durant quelques minutes seulement, et l’on voit reparaître au bout de ce temps le rythme normal, avec les mèmes caractères qu'avant l'injection de l’alcaloïde.

Nous nous sommes demandé tout d’abord si l’on verrait apparaitre la crise d'arythmie nicotinique typique chez le chien au préalable quinidisé. Nous avons réa-

lisé à cet effet l'expérience suivante :

— Al —

Expérience IV. — 17 novembre 1921. — Chien : 16 kilogr. 500. Chloralosé. Tracés auriculaire et ventriculaire sur le cœur à nu. Tracé normal. Seuil de l'excitation du vagüé : division 5 du chariot de Gaiffe.

17 h. 30, — Jnjection intraveineuse de 0 gr. 18 de sulfate de quinidine (un peu plus de 1 centigr, par kilogr.). Diminution de l’amplitude des contractions et ralentissement,

18 h. 42, — Injection intraveineuse de 0 fr. 09 de sulfate de quinidine (dose totale : 0 gr. 18 + 0 gr. 09 =0 gr. 27, soil 1 centigr. 83/4 par kilogr.).

17 h. 44, — Jnjection intraveineuse de 1 ce, 6 de Le so lution de nicoline au millième (soit 1 milligr. de nicotine c'està-dire 1/10 de milligr. par kilogr. d'animal),

Pas d’arrêt du cœur. Pas de fibrillation auriculairé.

17 h. 46. — Tachycardie semblable à celle qu’on obsérve chez le chien normal.

17 h. 48. — Reprise du rythme normal.

17 h. 53.— Injection intraveineuse de 0 gr. 14 de sulfate de quinidine. Ralentissement et affaiblissement considérable de la force des contractions (dose totale de quinidine : 0 ÿr. 18 + 0 gr. 09 #0 qgr.14 = 0 gr. #1, soil ? centigr. 1/2 par kilogr.).

17 h. 57, — Injection de 6 c. c. 4 de la solution de nicotine au millième (soit 6 milligr. 4 de nicotine, c'est-à-dire 7/10 de mailligr. par kilogr. Pas d'arrêt du cœur ni de fibrillation auriculaire,

17 h. 59. = Tachycardie semblable à celle qui est observée chez le chien normal.

18 h. = Reprise des contractions faibles et lentes.

18 h. 3. — Arrêt du cœur sans fibrillation.

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Nous voyons déjà dans l'expérience ci-dessus que la fibrillation auriculaire qui s’observe habituellement dans l'arythmie nicotinique n’est pas apparue chez notre chien quinidisé. Seu'e est apparue la phase de tachycardie.

Mais nous n'avons pas trouvé celte expérience assez rigoureuse : en effet, nous n'avions pas la certitude que notre crise d’arythmie serait apparue si le chien n'avait pas été quinidisé. Nous avons pensé qu'il serait infiniment plus probant de provoquer une crise semblable chez un chien intact, d’injecter ensuite, une fois celle-ci terminée, une dose physiologique de quinidine, de faire suivre celle-ci, à un intervalle assez éloigné d'une nouvelle dose de nicotine égale à la première, et d'observer si la crise d’arythmie se reproduirait. Ce fut le plan de l'ex-

périence suivante :

Expérience VI. — 19 novembre 1921.— Chien :8 kilogr. 200, Chloralosé.

Tracés auriculaire et ventriculaire sur le cœur à nu. Tracé normal. Seuil de l’excitation du vague à 13.

15 h. 58. — /njeclion intraveineuse de 1 c. c. de solution de nicoline au millième, soit O0 gr. 001 de nicotine (un peu plus de 1/10 de milligr. par kilogr.) (fig. 7).

Arrêt du cœur et fibrillation de l'oreillette.

16 heures. — Tachycardie avec augmentation d'amplitude.

16 h. 2. — Action de la nicotine terminée. Retour aux con-

tractions normales,

16 h. 13. — Jnjection intraveineuse de 0 gr. 09 de sulfate de

quinidine (soit À centigr. par kilogr.).

16 h. 14. — Ralentssement et affaiblissement léger des contractions. Vague inexcitable à 13.

16 h. 27, — Injection intraveineuse de O0 gr. 001 de nicoline (fig. 8).

16 h. 29. — Pas de fibrillation auriculaire ni d’arrêt du cœur. Persistance de la phase de tachycardie.

16 h. 36. — Injection intraveineuse de 0 gr. 002 de nicotine (2 c.c.de la solution au millième), soit plus de 2/10 de milligr. par kilogr. Pas de fibrillation auriculaire, ni d'arrêt du cœur. Persistance de la phase de tachycardie. à

16 h. 45. — Injection intraveineuse de 0 gr. 02 de nicotine (2 c. c. de la solution à 1°/, : plus de 2/10 de mulligr. par kilogr.). Dose totale de nicotine injectée après la quinidine : plus de 1/2 nulligr. par kilogr. Aucun vestige de la phase d'arrêt du cœur et de fibrillation auriculaire. Au contraire, on voit persister sous une forme atténuée la phase de tachycardie : accélération modérée du rythme, mais augmentation de la force des contractions aussi marquée que lors de la pre-

mière injection de nicotine.

Sinous voulons résumer cette expérience, nous voyons que chez un chien non quinidisé, pesant 8 kilogr., avec 1 milligramme de nicotine en injection intraveineuse, nous avons obtenu un effet très net : en premier lieu une phase d’arrèt du cœur, puis de fibrillation auriculaire, s’accompagnant de contractions irrégulières des véntricules, en second lieu tachycardie auriculoventriculaire ; enfin après quelques minutes; un retour au rythme normal. Après injection intraveineuse d’une

dose de quinidine égale à 1 centigr.par kilogr., une quan-

tité de nicotine égale à la première n’a pas provoqué de fibrillation auriculaire, mais seulement de la tachycardie avec augmentation de l'amplitude des contractions, et sans irrégularités. Une nouvelle injection de 2 milligrammes de nicotine n’a pas réussi davantage à produire la fibrillation. Nous avons alors injecté 2 centigrammes de nicotine, c’est-à-dire une dose qui, chez le chien normal du poids de l’animal d'expérience, produirait des effets extrèmement violents ; nous avons constaté, pendant la période correspondant à la phase de fibrillation, la persistance d’un rythme absoiument normal, et au contraire une conservation relative de la première phase de tachycardie.

Nous avons repris l’action de la nicotine sur le cœur quinidisé dans la deuxième partie de l’expérience XX V.

Expérience XX V (voir ci-dessus pour le début de l'expérience). — 16 h. 27. — Le chien (9 kilogr. 500) ayant reçu en deux fois 0 gr. 20 Fe quinidine, soit 2 centigr. par kilogr., on injecte à 16 h. 27, 1 milligr. de nicotine (1 centimètre cube de solution aqueuse de nicotine à 1 p. 1000) soit ///0 de milligr. par kilogr. On constate au bout d’une demi minute environ un ralentissement marqué, mais sans fibrillation auriculaire, puis on assiste à l'établissement de la phase de tachycardie avec augmentation de l'amplitude des contractions, aussi marquée que chez le chien non quinidisé.

16 h. 40. — Nouvelle injection intraveineuse de 0 gr. 10 de quinidine (ce qui porte la dose totale injectée à O0 gr. 30, c’està-dire à 3 centigr. par kilogr.). Ralentissement et diminution d'amplitude des contractions,

Deschamps 10

= 146 == 16 h. 42. — Nouvelle injection de { milligr. de nicotine. On n’observe aucun ralentissement. Le rythme cardiaque ne varie pas pendant le temps où devrait se produire normalement la fibrillation auriculaire. Puis on voit apparaître la phase d’accélération avec augmentation de l’amplitude des contractions,

aussi marquée que chez le chien non quinidisé.

Comment interpréter ces trois expériences ?

Il nous faut, pour pouvoir le faire, connaître le mécanisme de l’action de la nicotine sur le cœur des mammifères, action qui a été précisée par les recherches de MM. Clerc et Pezzi, tant sur le cœur isolé que sur le cœur du chien in situ. Cette question a été traitée par nous dans la partie de ce travail consacrée à la quinine (voir p.75). Contentons-nous de rappeler ici que la nicotine commence par exciter l'appareil inhibiteur : d’où l’arrêt du cœur et la fibrillation auriculaire. Puis, dans une deuxième phase elle produit une excitation de l’appareil accélérateur, provoquant ainsi la tachycardie avec augmentation de l'amplitude des contractions. Il semble qu'elle agisse peu sur le myocarde lui-même, ce qui explique le caractère fugace des phénomènes observés. Il sera donc possible à une substance antagoniste de supprimer ses effets par le rythme cardiaque en neutralisant son influence sur le vague et sur le sympathique, c’est-à-dire en diminuant ou en supprimant l’excitabilité de ceux-ci.

Or,nos expériences précédentes nous ont appris que la quinidine à toutes les doses rend le premier inexci-

table, alors qu'elle laisse intacte ou à peu près l’excita-

bilité du second. Il semble donc, à première vue, qu’elle doive supprimer l'arrêt du cœur et la fibrillation auriculaire provoquée par la nicotine, tout en respectant la phase de tachycardie. C’est exactement ce que nous montrent nos expériences IV, VIet XXV.

L'expérience XXV est particulièrement instructive à cet égard. En effet, nous avions pu y constater, à la suite de l'injection de sulfate de quinidine, une diminution de l’excitabilité du vague coïncidant avec une conservation de l’excitabilité du sympathique Or, après une dose de l’alcaloïde, s’élevant à 2 centigrammes par kilogramme, la nicotine n’a provoqué qu’une excitation légère des inhibiteurs, sans qu’on vit apparaître la fibrillation auriculaire ; mais l’effet d’excitation des accélérateurs s’est totalement maintenu. Après une dose de quinidine s’élevant à 3 centigrammes par kilogramme, l'injection de nicotine n’a excercé aucune influence sur le vague, et la phase de fibrillation a été remplacée par un rythme absolument normal. Au contraire, la phase d’excitation du sympathique s’est produite à sa place normale et avec autant d’ampleur que chez le chien non quinidisé.

2° Etude de l’action de la quinidine sur les troubles du rythme cardiaque provoqués par l'injection intraveineuse de chlorure de strontium.

Suivant toujours la même méthode, nous avons étudié l’antagonisme de la quinidine et du chlorure de

strontium. Nous avons vu, à propos des expériences de

MM. Clerc ‘et Pezzi’au sujet de la quinine (p. )quece corps, à la dose de 0 gr. 20 à 0 gr. 25 par kilogramme d'animal, chez le chien, en injection intraveineuse, provoque l'apparition d’un accès transitoire de tachycardie, dû à l'excitation des terminaisons extracardiaques de l’appareil accélérateur, et dont le carac:ère de fugacité l’apparente à la crise de tachyarythmie nicotinique. Or, les deux expériences que nous allons décrire, nous ont permis de supprimer ou d’atténuer considérablemeni, par une injection intraveineuse préalable de quinidine, la crise de tachycardie provoquée normale-

ment par le chlorure de strontium.

Expérience VII. —21 novembre 1921.— Chien :6 kilogr. Chloralosé. Tracés auriculaire et ventriculaire sur le cœur à nu.

15 h. 50. — Tracé initial.

16 heures. — /njeclion intraveineuse de chlorure de strontium: { gr. 50, soit 15 c. c. de La solution au 1/10 (0 gr. 25 par kilogr.). Au bout de quelques secondes, apparaît une diminution notable de l’ampleur des contractions, puis très rapidement, un effet inverse : augmentation très considérable de leur amplitude avec tachycardie irrégulière. Au bout de trois minutes, les contractions redeviennent régulières et moins amples.

16. h. 4. — L'effet de l'injection de chlorure de strontium est terminé.

16 h. 9. — Jnjection intraveineuse de 0 gr. 06 de sulfate de quinidine (1 centigr. par kilogr.). Les contractions auriculaires et ventriculaires gardent la même amplitude mais se ralentissent.

16 h. 12, — Injection intraveineuse de chlorure de stron-

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{ium (20 c. c. de la solution au 1/10, soit 0 gr. 33 par kilogr.).

16 h. 15.— On observe une diminution notable de l'amplitude des contractions comme précédemment. Mais on n’observe pas ensuite la phase de tachycardie caractéristique de l’action du chlorure de strontium, qui avait été observée précédemment. Les contractions ventriculaires augmentent d'amplitude, mais restent régulières, puis elles vont en se ralentissant. Ce ralentissement s'accompagne d’une diminution parallèle de la fréquence des contractions auriculaires qui, de plus, diminuent progressivement. s

16 h. 17. — Les contractions auriculaires et ventriculaires diminuent de plus en plus rapidement de fréquence et d’amplitude. Un tracé à grande vitesse montre l’espace As. Vs. nettement allongé, le cœur s’affaiblit progressivement, le ventricule et l'oreillette ne battent plus qu’à intervalles très espacés ; les contractions en sont très faibles ; cet état se prolongeant, on est obligé de tuer le chien par arrêt respiratoire pour terminer l'expérience. 3

ExpÉRIENCE XIV.—27 janvier 1922. — Chien: 7 kilogr. Chloralosé. Tracés auriculaire et ventriculaire sur le cœur à nu.

17h. 17. — Injection intraveineuse de 1 gr. 40 de chlorure de strontium soit O0 gr. 20 par kilogr. soit 14 c. c. de la solution au 1/10 (fig. 9).

Au bout d’une demi minute, on voit apparaître une tachycardie brusque, en même temps qu’une diminution considérable de la force des contractions auriculaire et ventriculaire, et des irrégularités très marquées du rythme. On observe, au niveau de l'oreillette, des phases d'accélération considérable, alternant avec des contractions isolées et énergiques de l'oreillette, dont

chacune correspond à une contraction du ventricule ; sur les

tracés ventriculaires, des contractions très irrégulières, groupées par salves de 2, de 3, de 4 ou de 5, et séparées par des pauses de longueurs variables. Puis progressivement, les contractions auriculaires fortes deviennent de plus en plus nombreuses, et les contractions ventriculaires se régularisent.

17 h. 22. — Les effets de l'injection de chlorure de strontium sont terminés. Le rythme cardiaque est de nouveau régulier et tout à fait comparable au rythme initial, bien qu'un peu lent.

17 h. 43. — Injection intraveineuse de 0 gr. 14 de sulfate de quinidine (15 c. c. de la solution à 1 p. 110, soit 2 centigr. par kilogr.). On observe une accélération légère du rythme avec augmentation minime de l’ampleur des contractions.

17 h. 50. — Injection intraveineuse de 0 gr. 07 de quinidine (8 c. c. de la solution à 1 p. 110). Dose totale de quinidine injectée : O gr. 14 + O0 gr. 07, soit 2 centigr. 1/2 par kilogr.

Léger ralentissement, mais sans diminution de la force des contractions.

18 heures. — Injection intraveineuse de la même dose de chlorure de strontium que précédemment, 1 gr. 40, soit 14 c. c. de la solution au 1/10. On n'’observe, à la suite de celle-ci, aucune modification du rythme (fig. 10).

18 h. 5. — 3° injection intraveineuse de 1 gr. 40 de chlorure de strontium. La dose de celui-ci étant ainsi doublée par rapport à la dose initiale, on observe une légère accélération du rythme, qui n’est nullement comparable à la crise de tachycardie intense qui avait été observée au début, avant l'injection

de quinidine.

Les deux expériences que nous venons de décrire en dé-

tails nous ont permis d'observer les mêmes phénomènes;

ils sont plus nets dans la dernière, aussi la prendronsnous pour type. L’injection de 0 gr. 20 de chlorure de strontium par kilogramme a provoqué chez notre chien l'apparition brusque d'une arythmie dont les caractères étaient les suivants : au niveau des oreillettes, on observait des phases de tachycardie qui alternaient avec des contractions énergiques, et ces dernières coïncidaient avec celles des ventricules ; ceux-ci présentaient des contractions amples, espacées, suivies de périodes de repos plus ou moins longues, ayant tous les caractères de contractions extrasystoliques. Au bout de cinq minutes, le rythme s’est régularisé progressivement et est redevenu normal. Nous avons alors injecté en deux fois 0 gr. 21 de sulfate de quinidine, soit la valeur de 2 centigr. 1/2 par kilogramme. Nous n'avons vu apparaître qu'un ralentissement très léger, sinon inexistant, sans aucune diminution de l’amplitude systolique. Nous avons alors injecté, après la quinidine, une dose de chlorure de strontium double de la première (soit 0 gr. 40 par kilogr.) : celle-ci n’a provoqué aucun trouble du rythme, qui est demeuré parfaitement normal.

Comment interpréter cette action neutralisante de la quinidine sur la crise de tachÿcardie produite par le chlorure de strontium ? Le chlorure de strontium produit, nous le savons, une excitation du système nerveux accélérateur ; cette excitation a son siège dans la région du nœud de Tawara et les régions voisines ; elle se présente donc sous l’aspect d’une excitation intracardiaque, hétérotope, qui se transmet d'une part au sinus,

provoquant l'apparition d’une tachycardie auriculaire

sinusale, et d'autre part au ventricule à travers la branche gauche du faisceau conducteur, simulant ainsi une tachycardie extrasystolique ventriculaire ; les deux rythmes fusionnent lorsqu'ils sont suffisamment accélérés, et réalisent une tachycardie globale. Il s’agit done d'une excitation qui porte sur les éléments intracardiaques du sympathique et non sur sa partie extracardiaque. Comment agit la quinidine par rapport au chlorure de strontium ? Elle supprime les effets de cette excitation du sympathique intracardiaque.

Mais nous avons vu précédemment que la quinine laisse intacte l’excitabilité faradique de l’appareil accélérateur. Comment concilier ces deux faits ? Nous dliscuterons cette question au chapitre suivant lorsque nous analyserons le mécanisme de l’action de la quinidine sur les nerfs extrinsèques du cœur : nous verrons que, comme la quinine, il est probable que la quinidine n’a aucune influence sur le sympathique extracardiaque, mais agit, jusqu’à un certain point, sur les terminaisons

de l'appareil accélérateur au niveau du myocarde,

3° Étude de l'action de la quinidine sur les troubles du rythme cardiaque provoqués par Pinjection intraveineuse d’ouabaine,

En cherchant, toujours suivant la même méthode, à mettre en lumière l’action neutralisante de la quinidine sur les arythmies d'ordre toxique, nous avons eu l’idée de nous adresser à l’ouabaïne. Nous savons, en effet, que celle-ci, chez le chien, en injections intraveineuses,

est capable de provoquer une arythmie particulière, caractérisée par les irrégularités des deux rythmes auriculaire et ventriculaire, puis par de la fibrillation auriculaire bientôt suivie de fibrillation ventriculaire et arrêt du cœur en systole.

Nous avons donc songé à rechercher l’action de la quinidine sur cette arythmie ouabaïnique. Pratiquement, une telle expérience est assez difficile à réaliser ; en effet l’action de l’ouabaïne n'est pas transitoire comme celle de la nicotine ou du chlorure de strontium mais progressive et durable, et l’arythmie, une fois produite, persiste et s’accentue, sans qu'on observe le retour à l'état normal. Il esi donc impossible de suivre ici la méthode employée dans les expériences précédentes et qui consisie à provoquer l’action d'une substance donnée, d'attendre la fin de ceite action, d'’injecter ensuite la quinidine, et de recommencer en troisième lieu, l'injection de la première substance, à la même dose que précédemment. Les deux seuls procédés qui soient applicables sont les suivants : injecter l’ouabaïne jusqu'à l'apparition de l’arythmie caractéristique, puis injecter la quinidine à dose physiologique, et observer ses effets ; ou injecter en premier lieu une dose physiologique de quinidine, la faire suivre d'une dose toxique d'ouabaïne et observer si l’arythmie ouabaïnique se produit chez le chien quinidisé comme chez le chien normal.

D'autre part, ce que nous recherchons ici, c’est l’action toxique de l’ouabaïne — ce glucoside en effet ne peut

provoquer l’arythmie qu’à dose toxique. Or, cette action

toxique est proche de l’action physiologique et survient très brutalement (c'est d’ailleurs ce qui s’observe chez l'homme et ce qui explique avec quelles précautions on doit manier le médicament). Les effets sont d’abord lenis, l'injection d’une dose donnée ne provoque, pendant assez longtemps, qu'un effet physiologique : augmentation de la force des contractions et ralentissement du cœur; puis, soit que, eroyant l’action épuisée, on réinjecte encore une toute petite dose, soit même que l’on ne force nullement la dose initiale, on voit brusquement apparaître l’arythmie, une arythmie qui brûle les étapes, passant en quelques secondes par la phase d'irrégularités, puis de fibrillation auriculaire, puis de fibrillation ventriculaire, avec finalement arrêt du cœur en systole. Il nous a donc été extrêmement difficile d'arriver à produire l’arythmie et d'empêcher en mème temps qu'elle n’aboutisse à la fibrillation ventriculaire trop vite pour que nous puissions faire agir la quinidine. C'est ce qui explique que nous ayions dû faire un nombre assez grand d’expé riences avant de réaliser notre but : supprimer par la quinidine l’arythmie ouabaïnique. Il faut, pour y réussir, injecter l’ouabaïne à doses très fractionnées et cependant assez rapprochées l’une de l’autre ; nous avons toujours commencé par une dose de 7/100 de milligr. par kilogramme (1/2 milligr, pour un chien de 7 kilogrammes) puis quelques minutes après nous injections à nouveau 7/100 de milligr. par kilogr., soit pour un chien de 7 kilogr., 20/100 ou 1/5 de milligr, ; nous avons toujours obtenu l’arythmie avec

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À milligr. 1/2 au maximum (dose qu'il ne faut jamais dépasser dans ces expériences sur le chien), parfois avec seulement 1 milligr. et même 2/3 de milligr., c’està-dire environ 13/100 à 14/100 de milligr. par kilogr. La dose de 15/100 de milligr. par kilogr. est, d'après M. le professeur agrégé Tiffeneau, la dose minima toxique pour le chien soumis à la respiration artificielle. Il y a d’ailleurs des susceptibilités individuelles variables chez l'animal et le maniement d’un corps aussi toxique que l’ouabaïne et à d'aussi faibles doses, est très difficile. Néanmoins, en prenant ces précautions, nous avons dans trois cas, obtenu un effet des plus intéressants.

Nous allons maintenant exposer le détail de nos expériences à ce sujet. Dans une seule d'entre elles, nous avons cherché l'effet d’une solution toxique d’ouabaïne sur le cœur du chien quinidisé au préalable. Dans toutes les autres, nous avons fait agir en premier lieu la première et cherché l'effet de la quinidine sur l'arythmie ouabaïnique. Voici tout d'abord les expé-

riences de ce groupe, qui est le plus important :

A. — Production de l'arythmie ouabainique et étude

des effets, de l'injection de quinidine sur celle-ci.

Expérience XII. — 12 janvier 1922. — Chien : 7 kilogr. Chloralosé. Prise de tracés sur le cœur à nu.

15 h. 45. — Injection intraveineuse de 1/2 milligr. d'oua-

baïne (2 c.c. de la solution d’ouabaïne Arnaud Nativelle à

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1 p. 400 pour injection intraveineuse), soit 7/100 de milligr. par kilogramme. Aucun effet sur l’état du cœur.

15 h. 50.— Nouvelle injection intraveineuse de 1/2 mulligr. d’ouabaïne (7/100 de milligr. par kilogr.). Dose totale d'ouabaïne : 14/100 de milligr. par kilogr. Accélération du rythme.

15 h. 54. — Brusquement à 15 h. 54, apparition d’une arythmie auriculaire et ventriculaire prenant l’aspect d’arythmie extrasystolique avec prédominance du rythme bigéminé (fig. 11).

16 heures. — /njection intraveineuse de 0 qr. 09 de sulfate de quinidune (soit 10 c.c. de la solution à 1 p. 110) c’est-à-dire 1 centigr. 1/4 par kilogr. On constate une régularisation immédiate du rythme auriculaire et ventriculaire. Puis au bout de quelques secondes, alors que le ventricule reste régulier, et le demeurera jusqu’à la fin de l'expérience, on voit l’oreillette présenter un rythme inégal : tantôt de grandes contractions régulières, tantôt des contractions régulières mais faibles, comme si l'oreillette avait tendance à fibriller. Il semble qu'il y ait lutte entre les deux substances antagonistes (fig. 12). «

16 h. 4. — Jnjection intraveineuse de 0 gr. 05 de sulfate de quinidine, c'est-à-dire 3/4 de centigr. par kilogr.

16 h. 6. — On voit les contractions auriculaires diminuer d'amplitude. Mais en même temps les phases où l'oreillette tendait à la fibrillation disparaissent complètement. Les deux rythmes auriculaire et ventriculaire sont tous deux complètement régularisés (16 h. 7).

16 h. 13. — Nouvelle injection de 0 gr. 05 de sulfate de quinidine (3/4 de centigr. par kilogr.). Diminution progressive de l’amplitude des battements auriculaires, tandis que le ventricule garde sa force.

16h. 33. — Arrêt de l'oreillette. Quelques secondes après,

le ventricule s'arrête à son tour, sans qu’il y ait eu de fibrilla-

tion.

Expérience XV. — 6 février 1922. — Chien : 7 kilogr. Chloralosé. Découverte du cœur et prise de tracés auriculaire et ventriculaire.

15 h. 50. — Injection intraveineuse de 1/2 milligr. d'ouabaïne (2 c.c. de la solution Nativelle à 1 p. 4000), soit 7/100 de milligr. par kilogr. Légère augmentation de la force des contractions, surtout au niveau de l'oreillette.

16 h. 1. — Nouvelle injection de 1/2 milligr. d’ouabaïne (7/100 de milligr. par kilogr.). Augmentation progressive de la force des contractions, surtout au niveau de l'oreillette. Aucune irrégularité.

16 h. 10. — Nouvelle injection intraveineuse d'ouabaïne : 1j 4de milligr. Augmentation de l’amplitude des battements sans troubles du rythme.

16 h. 15. — Ouabaïne : 1/4 de mulligr. Dose totale d’ouabaïne injectée:1 milligr. 1/2 soit 21/100 de milligr. par kilogr. Les battements cardiaques, surtout les battements auriculaires, deviennent de plus en plus amples.

16 h. 20. — Brusquement, on voit apparaître une arythmie ventriculaire à type très particulier : les battements ventriculaires deviennent très rapides et absolument irréguliers, tandis que les battements auriculaires restent réguliers et beaucoup moins rapides que ceux des ventricules, réalisant ainsi une dissociation auriculoventriculaire inversée, d’origine ventriculaire. Cette arythmie va en s’accentuant progressivement.

16 h. 25. — Le rythme dû à l’ouabaïne restant le même, on fait une injection intraveineuse de 0 gr. 10 de sulfate de qui-

nidine(11 ce. e. de la solutionà 1 p. 110)c’est-à-dire 7 centigr. 1/2

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AX SONATIIAX

par kilogr. On constate une suppression immédiate des contracteurs irréguliers du ventricule, qui recommence à battre au même rythme que les oreillettes. (Fig. 13).

16 h. 31. — Réapparition d'une arythmie ventriculaire à type de bigéminisme, tandis que le rythme äuriculaire né varie pas. # - A 16 h. 37. — Jnjeclion intraveineuse de 0 gr. 065 de sulfate de quinidine (7 e.c. de la solution à 1 p. 110) c’est-à-dire 4 centigr. par kilogr.). Retour immédiat du rythme -ventrilaire normal et rétablissement du synchronisme entre oreillettes et ventricules. (Fig. 14).

16 h. 48. — On tente une injection nouvelle d'ouabaïne : 1 milligr. 1/2 (même dose que celle qui a été injectée avant la quinidisation, c’est-à-dire 21/109 de milligr. par kilogr.

16 h. 51. — Apparition brusque de la fibrillation auriculaire avec arythmie ventriculaire.

16 h. 53. — Injection intraveineuse de 7 c.c. de solution de quinidine (1 centigr. par kilogr. Dose totale : 3 centigr. 1/2 par kilogr.). Arrêt immédiat du cœur.

Exprérrexce XVIII — 15 février 1922. — Chien : 7 kilogr. Chloralosé.

16h. 1. — /njection de 1/2 milligr. d’ouabaïne (7/100 de

milligr. par kilogr.).

16 h. 7. — Jnjeclion de 1/2 milligr. d'ouabaïne 100 de milligr. par kilogr.).

16 h. 17. — Jnjeclion de 1/2 milligr. d'ouabaïne (7/100 de millige. par kilogr.). Dose totale : 21/100 de milligr.

16 h. 18. — Apparition d’une arythmie auriculaire et ventriculaire qui aboutit rapidement à la fibrillation auriculaire.

16 h. 23. — Injection intra-veineuse de 0 gr. 10 de sulfate

Deschamps 11

de quinidine (1 centigr. 1/2 par kilogr.). Arrêt immédiat du cœur par collapsus myocardique.

Expérience XIX. — 17 février 1922. — Chien : 6 kilogr. 400. Chloralosé.

15 h. 59. — Injection intraveineuse de 1/2 milligr. d'ouabaïne (7/100 de milligr. par kilogr.). Augmentation de la force des contractions.

16 h. 3. — Injection de 1/2 milligr. d’ouabaïne. Dose totale : 14/100 de milligr. par kilogr. On voit aussitôt apparaitre des pauses entre des salves de trois ou quatre contractions auriculaires et ventriculaires.

16 h. 4. — Augmentation de la fréquence du rythme et dissociation auriculoventriculaire inversée comme précédemment, le ventricule battant plus vite que l'oreillette ; puis apparition progressive de la fibrillation auriculaire.

16 h. 6. — Injection intraveineuse de 0 gr. 06 de sulfate de quinidine (/ centigr. par kilogr.). Collapsus cardiaque immédiat, débutant par les oreillettes, puis atteignant les ventri-

cules. ai

Exrériexce XX. — 22 février 1922. — Chien : 6 kilogr. 300. Chloralosé. Tracés auriculaire et ventriculaire sur le cœur à nu.

16 h. 4. — Injection intraveineuse de 1/2 milligr. d'ouabaïne (2 c.c. de la solution Nativelle à 1 p. 4.000, soit 7/100 de milligr. par kilogr.). On observe presque aussitôt après l'injection une diminution de l’amplitude des pulsations et un ralentissement de celles-ci; et en même temps, une arythmie de type extra-systolique.

16 h. 11. — Brusquement le rythme se régularise, en même

temps que les contractions deviennent plus rapides et plus amples. (Fig. 15).

16 h. 29. — Mêmes caractères du rythme.

16 h. 24. — Toujours mêmes caractères.

16 h. 50. — Nouvelle injection de 1/2 milligr. d'ouabaïne (7/100 de milligr. par kilogr.). Dose totale d’ouabaïne : 14/100 de milligr. par kilogr.). On voit apparaître une arythmie caractérisée au niveau de l'oreillette par des salves de contractions irrégulières, au niveau du ventricule par l’établissement d’un rythme plus accéléré que celui de l'oreillette et asynchrone par rapport à celui-ci (dissociation auriculoventriculaire inversée). (Fig. 16).

17 heures. — Injection intraveineuse de 3 centigr. 1/2 de sulfate de quinidine (soit un peu plus de 1/2 cenligr. par kilogr.). Les contractions irrégulières de l'oreillette disparaissent, son rythme devient régulier et s'accélère ; celui des ventricules se régularise et se ralentit ; les deux rythmes deviennent de nouveau synchrones. Tel est le premier phénomèn: qui se produit ; puis, le rythme ventriculaire restant toujours le même, on voit les contractions auriculaires s'affaiblir tout en restant rapides el régulières. (Fig. 17).

17 h. 4. — Deuxième injection de 3 centigr. 1/2 de sulfate de quinidine (dose totale : 1 centigr. par kilogr.). Le rythme ventriculaire reste régularisé. Les contractions des oreillettes au contraire ont sur le tracé un aspect tout à fait spécial, elles restent, dans l’ensemble, diminuées de volume, accélérées, irrégulières, et paraissent tendre vers la fibrillation auriculaire. Par instants ce rythme s’interrompt pour faire place à des con. tractions plus fortes, régulières, au nombre de 2 à 5; peu à peu

ces contractions fortes et régulières gagnent du terrain. (Fig. 18).

Expérience XX. — Chien de 6 kilogr. 300, chloralosé.

FiG. 15,— Injection intraveineuse de 7/100 milligr. d’ouabaïne par kilogr. Augmentation de l'amplitude des contractions : effet tonique de l’ouabaïne.

F1G. 16. — Nouvelle injection de 7/100 de milligr. par kilogr. d’ouabaine, ce qui porte la dose totale à 14/100 de milligr. par kilogr. On voit nettement sur la figure les extrasystoles ventriculaires et la tendance à la dissociation auriculoventriculaire inversée.

Fi1G. 17. — Injection d: 1/2 c2ntige. de sulfate de quinidine par kilogr. La croix et le trait marquent le moment de l'injection. On voit nettement la dissociation auriculoventriculaire inversée disparaitre et le rythme auriculaire devenir synchrone avec le rythme ventriculaire.

F1G: 18. — Tracé après une nouvelle injection de 1/2 centigr. de sulfate de quinidine par kilogr., ce qui porte la dose totale à 1 centligr. par kilogr. (17 h. 4). Le rythme ventriculaire est régulier. Le rythme auriculaire tend vers la fibrillation, avec des intervalles de contractions fortes et régulières qui deviennent de plus en plus importantes de la droite à la gauche de la figure.

F1G. 19. — Brusquement à 17 h. 6, on voit le rythme auriculaire et ventriculaire devenir absolument régulier. Les contracteurs cardiaques sont très amples.

17 h. 5. — On voit apparait brusquement un ralentissement remarquable du ventricule, qui redevient irrégulier, tandis que les contractions auriculaires redeviennent fortes et régulières ; il y a donc maintenant une dissociation auriculoventriculaire typique : les oreillettes battent à une fréquence plus rapide que les ventricules.

17 h. 6. — Brusquement le rythme cardiaque devient absolument régulier. Les contractions auriculaires et ventriculaires sont très amples. (Fig. 19).

17 h. 8. — Même rythme.

17 h. 12. — Même rythme.

17 h. 16. — Nous essayons une nouvelle injection de 3 c.c. 1/2 de sulfate de quinidine(soit //2 centigr. par kilogr.).

Diminution légère de l’amplitude des battements auriculaires.

17 h. 20. — Injection de / milligr. d'ouabaïne, soit 14/100 de milligr. par kilogr. Dose totale : 14/100 + 14/100 — 28/100

de milligr. par kilogr. Une minute plus tard, fibrillation auri-

culaire et arythmie ventriculaire. re

17h. 23. — Arrêt du cœur en systole, mais sans fibrillation ventriculaire.

Si nous reprenons maintenant tout ceci dans une vue d'ensemble, que remarquons-nous ?

Prenons d’abord les expériences XVIII et XIX :

1° Nous avons voulu, au cours de celles-ci, attendre pour faire agir la quinidine que l’arythmie consécutive à l’ouabaïne füt arrivée au stade de fibrillation auriculaire. Cette manière de procéder nous a donné deux échecs consécutifs : non seulement l'injection de l’alea-

loïde n'a pas supprimé la fibrillation, mais encore,

dans deux cas, une dose bien supportée par le chien normal a amené le collapsus cardiaque immédiat. Il est probable que l'oreillette était déjà trop touchée par l'ouabaïne pour supporter leffet d’une dose même minime de quinidine. Cette constatation est intéressante, parce qu'elle corrobore le fait qu'en elinique, cette dernière est bien mieux supportée quand l'énergie contractile est bien conservée que dans le cas contraire ; nous croyons pour notre part, que cette notion de la suffisance du myocarde est essentielle pour évaluer la dose que l'organe peut supporter ; si le myocarde a déjà tendance à se paralyser, il faut craindre le collapsus cardiaque.

2° Au contraire, nos expériences XIF, XV et XX, où nous avons fait agir la quinidine sur l’arythmie ouabaïnique alors que celle-ci n’était encore qu’au stade d’arythmie extrasystolique, nous ont permis d'observer dans les trois cas, la disparition des extrasystoles et la régularisation du rythme.

Mais si nous envisageons les doses de quinidine injectée, nous voyons que l’effet de l’alcaloïde a été différent suivant celle-ci.

Dans l'expérience XV, nous avons injecté une dose totale de 2 centigr. 1/2 par kilogramme, et une dose initiale de 1 centigr. 1/2 par kilogramme ; nous avons obtenu la régularisation immédiate de l’arythmie ventriculaire.

Dans l'expérience XII, pour un chien de mème poids, nous n’avons injecié d'emblée que 0 gr. 09 au lieu de 0 gr. 10 (soit 2 centigr. 1/3 par kilogr.). Nous

n'avons pas obtenu la régularisation immédiate : l'effet de l’ouabaïne n’a pas été jugulé, mais il s’est produit une sorte de lutte entre l’ouabaïne qui tendait à faire fibriller l'oreillette, et la quinidine qui tendait au contraire à ralentir et à régulariser son rythme. Avec une nouvelle dose de 0 gr. 05 de quinidine (soi en tout 9 cenligr. par kilogr.), c'est l’action de la quinidine qui est devenue prédominante, et le ryihme cardiaque s’est complètement régularisé.

Dans l'expérience XX, enfin, nous aÿons injecté une dose initiale de quinidine encore moindre : 1/2 centigramme par kilogramme seulement. Nous avons alors vu se dessiner plus nettement encore. les actions antagonisies des deux substances. Nous reviendrons tout à l'heure sur l'interprétation de cette expérience XX qui est, à notre avis, l'expérience la plus typique de eëtte

série.

B. — Action de l'injection intraveineuse «d'ouabaïne à dose toxique sur le chien au préalable

quinidisé.

Voici maintenant une expérience où nous avons employé la méthode inverse et où nous avons injecté d'emblée à un chien qui avait reçu au préalable du sulfate de quinidine, une dose toxique d'ouabaïne, capab'e à coup sûr de faire naître la fibrillation auricu-

laire chez un animal normal intac:.

Expérience XX VI (fin : voir plus haut).

À ce chien du poids de 7 kilogr., qui avait reçu 0 gr. 14

(c'est-à-dire 2 centigr. par kilogr.) de sulfate de quinidine, et qui nous avait servi pour notre expérience d’excitation simultanée du sympathique et du vague, nous avons injecté 1 milligr. 1/2 d’ouabaïne en une fois, soit une dose de 21/100 de milligr. par kilogr., dose qui, comme on l’a vu, chez le chien normal, amène sûrement la fibrillation auriculaire et ventricu-

laire. Voici les faits que nous avons observés.

F1G. 20. — A un chien ayant reçu 2 centigr. par kilogr. de quinidine, on injecte 21/100 de milligr. d’ouabaïne par kilogr.aucun effet sur le rythme cardiaque.

FiG. 21. — Avec une nouvelle injection de 21/100 de milligr. d’ouabaïne par kilogr., on voit apparaître d’emblée la fibrillation auriculaire sans stade intermédiaire d’extrasystoles.

17 h. 25. — Jnjection intraveineuse de 1 nulligr. 1/2 d'ouabaïne, soit 21/100 de milligr. par kilogr.

Aucun effet sur le rythme cardiaque : les contractions lentes d’assez peu d'amplitude avant l'injection, ne montrent aucun Changement. (Fig. 20).

17 h. 40. — Nouvelle injection intraveineuse de 1 milligr. 1/2 d'ouabaïne (Dose totale : 42/100 de milligr. par kilogr.).

Tip 17 h. 41. — Aucun changement.

17 h. 42. — Apparition brusque de la fibrillation auriculaire, qui n'est précédée d'aucune irréqularité ventriculaire. (Fig. 21).

17 h. 43. — Arrêt du cœur en systole.

On voit qu'ici, chez le chien quinidisé à 2 centigrammes par kilogramme, la dose d'ouabaïne habituellement toxique ne produit aueun effet. Il faut doubler la dose pour arriver à un résuliat, et alors on arrive d'emblée à la phase de fibrillation sans passer par la

phase d'irrégularités,

C. Etude des modifications apportées aux caractères de l'arythmie ouabaïnique et à l’action du sulfate de quinidine sur cette arythmie, par la suppression fonc-

tionnelle préalable des vagues.

Nous avons voulu aller plus loin dans Létude de ces phénomènes et les observer après suppression fonctionnelle de l’appareil inhibiteur. Nous nous sommes adressés au sulfate neutre d’atropine qui, comme on le sait, à la dose de 1/2 centimètre cube en solution au 1/100, produit un effet paralysant de tout le système du vague depuis son origine jusqu’à ses terminaisons

intracardiaques.

ExrériencE XXI. — 1% mars 1922. — Chien : 9 kilogr. 500. Chloralosé. Prise de traces auriculaires et ventriculaires.

15 h. 45. — Ouabaïne : 1/2 milligr. (5/100 de nulligr. par kilogr.).

15. 48. — Ouabaïne : 1/2 milligr. (5/100 de milligr. par kilogr.). Dose totale : 10/100 de milligr. LR

15 h. 52. — Apparition des irrégularités auriculaires et ventriculaires. |

15 h. 53. — Injection intraveineuse de O0 gr. 01 de sulfate d'atropine. Disparition des irrégularités. Réapparition d'un rythme régulier, avec accélération et augmentation de l'amplitude des contractions.

15 h. 59. — Apparition brusque de la fibrillation auriculaire pendant que le ventricule reste régulier.

16 heures. — Sulfate de quinidine : 0 gr. 08 (7 centigr. par

kilogr. environ). Arrêt du cœur en diastole.

Expérience XXIII — 8 mars 1922. — Chien : 8 kilogr. Chloralosé. Tracés auriculaire et ventriculaire sur le cœur à nu.

16 h. 40. — Tracé initial. |

16 h. 45. — Ouabaïne : 1/2 milligr. (5/100 de milligr. par kilogr.). Augmentation de l'amplitude du rythme cardiaque.

16 h. 50. — Nouvelle injection de 1/2 milligr. d’ouabaïne (5/100 de milligr.). Accentuation de l'effet précédent.

16 h. 55. — Ouabaïne 1/4 de milligr. (3/100 de milligr. par kilog. Dose totale 13/100 de milligr. par kilog.).

16 h. 56. — Apparition des irrégularités ventriculaires puis de la dissociation auriculoventriculaire inversée.

16 h. 57. — Injection intra-veineuse de //2 c. c. de solution d’atropine à 1/100. Disparition brusque des irrégularités, accélération et augmentation d'amplitude des battements ventriculaires. Mais presque simultanément apparition de la fibrillation auriculaire puis ventriculaire et arrêt du cœur en systole

avant qu’on ait eu le temps d'injecter la quinidine.

ExPÉRIENCE XXIX.'— 7 avril 1922. — Chien 7 kilogs. Chloralosé. Tracés auriculaire et ventriculaire sur le cœur à nu.

15 h. 50. — Excitation du vague. Seuil de l'excitation : 14 au chariot de Gaiffe.

15 h. 53. — Excitation du sympathique. Seuil de l’excitabilité : 5 au chariot de Gaiffe. |

16 heures.— Injection intraveineuse de sulfate neutre d’atropme:1/2 c. c. de la solution, à 1 °j, (1/2 centigr.). Accélération et augmentation d'amplitude des contractions. Excitation du vague : inexcitabilité totale. =

16 h. 3. — JInjechion intraveineuse de 1 milligr. 1/4 d'ouabaïne en trois fois ; d’abord 1/4 de milligr., puis 1/4 de milligr. puis 1/4 de milligr.(soit 17/100 de milligr. par kilogr.). Dernière injection à 16 h. 05. Le rythme reste régulier, inchangé. Aucune irrégularité.

16 h. 8. — Apparition brusque de la fibrillation au niveau

des oreillettes et des ventricules et arrêt du cœur en systole.

. Que nous apprennent ces trois expériences ?

1° Dans les deux premières, nous avons injecté l’ouabaïne tout d'abord, puis l’atropine, dès l’apparition des irrégularités consécutives à l'injection de la première. Dans les deux cas, les irrégularités ont fait place, dès l'injection d’atropine, à un rythme régulier, avec accélération et augmentation de l'amplitude des contractions, traduisant la prépondérance de l’action du sympathique par suite de la paralysie du vague ; puis brusquement, l’action de l’ouabaïne se prolongeant, est apparue la fibrillation auriculaire ; à ce moment, dans l’expi-

rience XXI, nous avons injecté la quinidine, mais cette

injection a été suivie presque immédiatement de la paralysie du cœur avec arrèt en diastole, Dans l’expérience XXIII, nous n'avons mème pas eu le temps d’injecter la quinidine, la fibrillation auriculaire ayant été immédiatement suivie de fibrillation ventriculaire et arrêt du cœur en systole.

2° Dans l'expérience XXIX, nous avons employé le procédé inverse : après avoir injecté 1/2 centigr. d’atropiné, ce qui a eu pour effet de rendre le vague abso'ument inexcitable, nous avons injecté 1 milligr. 1/4 d’ouabaïne, dose qui chez le chien normal dans nos autres expériences, avait dans tous les cas provoqué l’appariion des irrégularités ventriculaires. Celles-ci ont fait complètement défaut, le rythme est resté régulier jusqu’à l'apparition brusque de la phase de fibrillation auriculaire, suivie en queiques instants de fibrillation ventri-

culaire et arrêt du cœur en systole.

Arrivés au terme de la description de cette série d’expériences sur l’action antagoniste de la quinidine et de l’ouabaïne, il faut nous demander comment nous devons en interpréter l’apparente complexité.

Quelle est, tout d’abord, l’action de l'injection intraveineuse d'ouabaïne sur le cœur du chien, à une dose variant de 7/100 à 21/100 de milligr. par kilogr. d'animal? Nous avons constamment observé qu’elle évo'ue en trois phases : une première phase où domine l’augmentation de l’amplitude des contractions et surtout, le ralentissement du rythme, celui-ci restant régulier ; une

deuxième phase d’irrégularités auriculaires et ventricu-

laires se présentant sous l'aspect soit d'extracontractions isolées ou groupées irrégulièrement, soit d'extracontractions bigéminées, soit d’une dissociation très particulière où le nombre des contractions ventriculaires est beaucoup plus grand que celui des contractions auriculaires, et où même on peut voir des contractions irrégulières du ventricule coïncider avec un rythme régulier de l'oreillette ; enfin une troisième phase de fibrillation des orcillettes, puis des ventricules, phénomène tout à fait terminal et aboutissant rapidement à l’arrèt du cœur en systole.

Comment faut-il interpréter cette action de l’ouabaïne sur le cœur du chien ? Ceci nous amène à parler de l’action des strophantines sur le cœur, question obscure et extrèmement controversée.

Si l’on s’en tient à l'observation des faits, on peut admettre, et l’on admet généralement que les strophantines agissent de façons différentes sur les différentes fonctions du myocarde. Elles augmentent d’abord la tonicité et la contractilité de l'organe. C'est là véritablement leur action physiologique, et celle qui est recherchée en thérapeutique. Mais si l’on élève les doses, on voit alors apparaître des modifications de l’excitabilité, caractérisées essentiellement par un état d'hyperexeitabilité ; c’est là le début de l’action toxique, qui devient rapidement dominante : elle se traduit par les irrégularités que nous avons décrites ci-dessus, puis dans une phase terminale, par la fibrillation et l’arrêt du cœur en systole, à la suite d’une véritable tétanisation du

musele. Au contraire, les strophantines agissent peu sur

Ta conductibilité du muscle cardiaque, ce qui les distin-

gue, on le sait, de la digitale.

Que sont donc les irrégularités que nous avons observées au cours de la deuxième phase de l’action de l’ouabaïne chez le chien ? IL est infiniment probable qu'il s’agit d’extrasystoles ventriculaires, par apparition de foyers d’excitation hétérotopes dans la paroi des ventricules, ce qui est une réaction d'hyperexcitabilité. Ces extrasystoles ventriculaires coïncident soit avec une tachycardie sinusale, soit avec un rythme auriculaire resté normal ; de toutes facons, le nombre des contractions ventriculaires peut devenir plus grand que celui des contractions auriculaires, d’où la dissociation observée, celle-ci, à notre avis, dépendant d’un trouble de l’excitabilité donnant lieu à l’apparition d’extrasystoles ven-

triculaires et non d’un trouble de la conductibilité.

Telle est, dans ses lignes essentielles, l’action des strophantines sur le cœur. Mais quelle en est la nature ? S'agit-il d’une action sur le muscle cardiaque, ou d'une action sur le système nerveux extrinsèque du cœur ?

L'opinion classique sur ce point est la suivante. Les strophantines, comme la digitale, agissent directement sur le musele cardiaque (ou le système nerveux intracardiaque autonome, ce qui revient au mème). Mais des recherches récentes sur les strophantines, notamment celles de M. Tiffeneau, sont venues préciser l’action jusqu’alors ignorée de ces corps sur les deux systèmes nerveux extracardiaques, celui du vague et celui dusym-

pathique. Voici, d’après M. le professeur agrégé Tiffeneau

qui a bien voulu nous renseigner à ce sujet, les résultats acquis sur ce dernier point :

Les strophantines excitent de façon inégale les inhibiteurs et les accélérateurs.

1° L’excitation des inhibiteurs est l’action dominante ; il paraît certain qù’elle commence aussitôt après l'injection de la strophantine et persiste jusqu'à la fin ; elle expliquerait la bradycardie du début et serait une des causes, sinon la cause essentielle. des troubles d'hyperexcitabilité, extrasystoles et fibrillation.

2° L'excilation des accélérateurs parait être plus tardive que l'effet précédent, apparaissant quelques minutes seulement après l'injection intraveineuse d’ouabaïne ; elle a certainement une part dans l'augmentation de l'amplitude systolique qui constitue, comme nous l'avons vu, la première phase de l’action de l’ouabaïne, avant les troubles d'hyperexcitabilité ; en particulier elle est vraisemblablement la cause essentielle de la tachycardie qui apparaît en général pendant cette phase, et qui précède de peu l'apparition des extrasystoles ventriculaires. Mais elle semble transitoire, et parait être dominée rapidement par l'influence persistante de la strophantine sur le vague, d’où l’apparilion de ces dernières.

Ce rôle indiscutable que jouent les appareils nerveux extrinsèques et surtout l'appareil inhibiteur dans les effets des strophantines suffit-il à expliquer leur action cardiaque ? ou bien les strophantines, en même temps qu’elles excitent le vague et le sympathique, agissentelles directement sur la fibre musculaire elle-même ? Le

problème n'est pas résolu pour les strophantines ; il ne

mr

l’est pas davantage pour la digitale, et l’on s’est demandé si les effets de ces deux groupes de glucosides n’ont pas une origine purement extra-cardiaque, et ne se résument pas à une excitation prolongée des vagues,

Or, il serait important de pouvoir répondre à cette question, si nous voulons interpréter exactement l’antagonisme de l’ouabaïne et de la quinidine. En effet, si l’on pense que l'influence neutralisante de la quinidine s'exerce sur des troubles du rythme causés par un effet direct de l’ouabaïne sur le myocarde, dont l’excitabilité serait exaltée, on sera forcé d'admettre que la quinidine dans ce cas agit elle-même directement sur cette excitabilité, ne modérant, indépendamment de toute action sur les systèmes nerveux extrinsèques. Au contraire, si l’on est d'avis que cette mème influence s'exerce sur une arythmie due exclusivement à l'excitation de l'appareil inhibiteur, on devra considérer, ici encore, comme dans le cas de la nicotine, que c’est en supprimant l’excitabilité du vague que la quinidine neutralise les effets de l’ouabaïne.

Que nous apprennent donc à ce sujet nos propres expériences ?

Tout d’abord, elles nous paraissent prouver que les deux aspects successifs de l’arythmie causée, chez le chien, par l’ouabaïne, c’est-à-dire la phase d’arythmie extrasystolique d’une part, la phase de fibrillation auriculaire de l’autre, ont une origine touie différente.

1° La phase d'arvthmie extrasyslolique nous paraît due exclusivement, à notre avis, à l'excitation du vague par l’ouabaïne. Si l’on fait précéder ou suivre en effet,

Deschamps 12

l'injection de celle ti d’une dose d’atropine suffisante pour produire la suppression fonctionnelle du vague, la phase d’extrasystolie disparaît ou n'apparaît pas.

2° La phase de fibrillation au contraire, nous semble ètre due au moins pour une part, à l’action directe de l’ouabaïne sur l’excitabilité du muscle cardiaque : nous la voyons apparaitre, en effet, malgré l'injection préalable d’atropine. Les effets de l’ouabaïne sur la contraction cardiaque se résument alors en une phase eardiotonique et une phase de fibrillation, sans qu'il y ait de stades intermédiaires d'arythmie extrasystolique.

Or, comment agit la quinidine sur les phases d’arythmie extrasystolique d’une part, sur la phase de fibrillation auriculaire de l’autre ?

La phase d’arythmie extrasystolique est constamment supprimée ou n'apparaît pas : comme elle est exclusivement due à l'excitation du vague (puisqu'elle disparaît par l’atropine), il nous paraît certain que l’alcaloïde agit ici en supprimant l’excitabilité des inhibiteurs,

3° Quant à la phase de fibrillation auriculaire, elle n'a jamais pu être supprimée lorsqu'elle est apparue avant l'injection de quinidine, et il nous a toujours été impossible, lorsqu'elle était définitivement établie, d'empècher qu’elle fût suivie de fibrillation ventriculaire et d'arrêt du cœur. Mais d’une part, dans nos expériences XII et XX, en donnant la quinidine au cours de la phase d’arythmie extrasystolique, avant l'apparition de la phase de fibrillation, nous avons vu cette dernière commencer à s'établir, puis cesser brusquement comme

si l'effet de la quinidine avait lutté contre l'effet de l’ouabaïne et avait fini par l'emporter.

D'autre part, notre expérience XX VI nous a montré que la fibrillation ne se produit pas chez le chien quinidisé, même après l'injection d’une dose d’ouabaïne capable à coup sûr de la provoquer chez le chien normal. La quinidine est donc capable jusqu'à un certain point, de s'opposer à son apparition.

Dans ce cas, comment agit l’alcaloïde que nous éludions ? Nous ne pouvons le dire de façon précise, car nous ne savons pas quelle est la part qui revient, dans la fibrillation auriculaire causée par les strophantines, à l'excitation du vague et à l'excitation propre du mwsc'e cardiaque. Cependant, puisque, comme nous le montre l'expérience XX VI, une injection préalable de quinidine supprime complètement la fibrillation auriculaire ouaba’nique, et que par ailleurs cette fibrillation pour une part au moins, est due à une action directe du g'ucoside sur le cœur, il nous paraît probable que l'influence neutralisante de la quinidine est ici complexe, et que cette dernière supprime ou prévient la fibrillation tant en paralysant l'appareil inhibiteur qu’en modérant l’excitabilité du myocarde.

Reportons-nous maintenant à l'expérience la plu; typique de cette série, qui est l'expérience XX (p.162).

La lecture des différents tracés de celle-ci est assez délicate et complexe, mais des plus instructives, car elle permet de détailler l’action de l’ouabaïne et de la quinidine. Voici comment nous les interprétons : l'injection

de 1/2 müligr. d’ouabaïne amène immédiatement un

ralentissement et unè diminution de la force des pulsations et des extrasystoles. Celles-ci sont dues, à notre avis, à ce que le vague, chez le chien en expérience était particulièrement excitable. Puis, au bout de quelques minutes, apparaît une phase de contractions régulières, avec accélération du rythme et augmentation d'amplitude : elle est due à l'effet tonique de l’alcaloïde sur le myocarde, et à l’action excitante sur le sympathique, sans que nous puissions dire, dans l’état actuel de nos connaissances, la part qui revient à l’une ou à l’autre.

Une nouvelle injection de 1/2 milligr. d'ouabaïne fait apparaître la phase d’aryihmie. C’est d'abord la période d'arythmie extrasystolique avec dissociation auriculoventriculaire inverse dont nous avons analysé le mécanisme.

A celte période de l’arythmie ouabaïnique, nous faisons une injection de 3 centigr. 1/2 de quinidine. Les extrasystoles disparaissent, le cœur se régulärise. Mais la dose de quinidine injectée n'a pas été assez forte pour dominer complètement l’action de l’ouabaïne qui se poursuit : celle-ci tend à faire fibriller l'oreillette, tandis que la quinidine s'oppose à cette fibrillation, et les deux effets antagonistes se traduisent sur les tracés auriculaires. C’est ainsi, croyons-nous, qu'il faut interpréter les tracés atypiques où des périodes de contractions faibles et rapides véritablement tachysystoliques, alternent avec des périodes de contractions auricu!aires plus amples et régulières. Nous injections alors une nou-

velle dose de3 centigr. 1/2de quinidine ; deux minutes

plus tard, le rythme auriculaire et ventriculaire devient absolument régulier. Mais en même temps, les contractions restent beaucoup plus amples qu’au début de l’expérience ; ceci semble démontrer que la quinidine, tout en s'opposant à l’action de l’ouabaïne sur l’excitabilité du vague et sur celle du myocarde, respecte celle qu’elle exerce sur la contractibilité, et favorise ainsi ses effets physiologiques.

Enfin, nous ferons remarquer l'apparition, en fin d'expérience, d’une dissociation auriculoventriculaire, non plus inversée, mais typique ; nous l’expliquons par une diminution probable de la conductibilité auriculoventriculaire sous l'influence de la quinidine et l’appari-

tion d'un blocage au niveau du nœud de Tawara.

III. — ETUDE DE L'ACTION DE LA QUINIDINE SUR LES TROUBLES DU RYTHME CARDIAQUE PROVOQUÉS PAR L’IN-

JECTION INTRAVEINEUSE DE CHLOROFORME.

Nous avons voulu vérifier les faits observés par MM. Clerc et Pezzi à propos de l’antagonisme de la quinine ei du chloroforme. A ceteffet, à la fin de notre expérience XIV, nous avons recherché l'effet de l'injection intraveineuse de ce toxique. Il s’agissait d'un chien de 7 kilogrammes. Chez le chien normal de ce poids, il suffit d'une dose de 2 c. e. de chloroforme en moyenne et de 3 c. c. au maximum pour provoquer immédiatement l’arrèt du cœur : Or, comme nous nous y attendions, chez ce chien quinidisé nous avons pu injecter 3 c. c. de chloroform: sans provoquer aucun changement dans l’état du

cœur. Deux minutes blus tard, une nouvelle injection de 1e. c. a provoqué un ralentissement progressif mais sans arrêt ; deux minutes plus tard encore, nous avons fait une 3° injection de 2 c. ce. ; nous avons observé un ralentissement très marqué avec forte diminution de l'énergie des contractions, mais toujours pas d'arrêt. L'animal avait recu alors une dose totale de 6 c. c. de chloroforme, en cinq minutes. Il nous a fallu suspendre la respiration artificielle pour amener sa mort.

Nous avons voulu vérifier systématiquement cette résistance du chien quinidisé à l'action du chloroforme. Pour de semblables recherches, il fallait tenir compte du fait que le chloroforme injecté par voie intraveineuse s'élimine très rapidement. L'injection doit donc être brutale et massive. Il est impossible de sommer les injections (comme dans le cas de l’ouabaïne par exemple) et il ne faut tenir compte que de la dose injectée en une seule fois. IL fallait done adopter une dose étalon, qui chez le chien normal provoque dans tous les cas la mort du cœur, et observer si, injectée au chien quinidisé, elle produirait des effets différents.

“Nous avons commencé par adopter la dose de 1/2 c. ce. par kilogr. Nous avons été ainsi amenés à faire l’expé-

riencé suivante :

Exprérience XVI. — 7 février 1922. — Chien : 7 kilogr. 300. Chloralosé. Tracés auriculaires et ventriculaires sur le cœur à

nu.

16 h. 26. — Quinidine : injection intraveineuse de 0 gr. 10

(un centigr. 1/2 par kilogr.).

16 h. 34. — Nouvelle injection intraveineuse de 0 gr. 04 de quinidine.

Dose totale ; 0 gr. 14, soit 2 cenligrammes par kilogr.

16 h. 44. — Injection intraveineuse de 3 c. c. 1/2 de chloroforme (1j2 ce. c. par kilogr.).

16 h. 45. — Pas de changement du rythme.

16 h. 49. — Diminution légère de l’amplitude des contractions cardiaques.

16 h. 52. — Diminution progressive de l’amplitude des contractions et ralentissement, mais pas d'arrêt.

17 h. 10. — Injection intraveineuse de 3 c. c. 5 de chloroforme (1/2 c. c. par kilogr.).

Le ralentissement persiste mais sans autre modification.

17h. 15. — Injection intraveineuse de 7 c. c. de chloroforme (soit 1 c. c. par kilogr.) Au bout d’une minute, les battements auriculaires diminuent jusqu’à devenir presque imperceptibles, mais les battements ventriculaires persistent, quoique faibles.

17 h. 17. — Les battements auriculaires s'arrêtent. Puis au

bout de vingt secondes, arrêt des battements ventriculaires.

On voit donc qu'ici, une dose de 1/2 c. c. de chloroforme par kilogramme n'a amené qu'un ralentissement et un affaiblissement de l'énergie cardiaque sans arrêt du cœur. Une nouvelle dose de 1/2 ce. c. de chloroforme par kilogramme injectée vingt-cinq minutes plus tard, n'a pas réussi non plus à produire l'arrêt du cœur. Il à fallu, pour arriver à ce résultat, une 3° dose de chloroforme, celle-ei de 4 c. c. par kilogramme.

Dans notre expérience XXV décrite ci-dessus, où nous avions étudié l’action simultanée de la quinidine

Hi

sur l’excitabilité dw vague et du sympathique et sur l’'aryihmie produite par la nicotine, nous avons repris, en fin d'expérience, celte question de chloroforme.

Il s'agissait d’un chien de 9 kgr. 500 qui avait reçu 0 gr. 30 de quinidine, soit 3 centigrammes par kilogramme. Nous avons pratiqué une injection intraveineuse de 5 c. c. de chloroforme, c’est-à-dire 7/2 c. c. par kilogramme.

Nous n'avons observé aucune modification du rythme cardiaque. Deux minutes après nous avons injecté de nouveau 10 c. c. de chloroforme, soit 1 c. c. par kilogramme.

Nous avons vu apparaître au bout de queiques minutes, un ralentissement progressif des contractions avec affaiblissement de l’énergie cardiaque, mais pas d'arrêt du cœur. Dix minutes après cette 2° injection de chloroforme le cœur battait encore quoique très faiblement. Il a fallu arrêter la respiration artificielle pour obtenir l'arrêt du cœur. LE.

On voit que, alors que chez le chien normal une quantité de chloroforme égale à 1/2 c. c. par kilogramme, en injection intraveineuse massive, arrête presque immédiatement le cœur chez le chien normal; cette même dose n’entraine, chez un chien quinidisé qu'un ralentissement et qu'un affaiblissement léger des contractions cardiaques : une dose double, c’est-à-dire 1 c. ce. de chloroforme par kilogramme, ne parvient pas non plus à produire l’arrèt du cœur, et il faut atteindre la dose de 2 c. c. par kilogramme pour arriver à ce résultat.

D'où provient cette résistance anormale du cœur à

l’action du chloroforme que semble produire sur cet organe l'injection préalable de la quinidine ? Nous avouons ne pas le savoir. La quinidine ayant, comme nous le verrons un effet dépresseur sur toutes les fonc lions du myocarde, et le chloroforme, en injection intraveineuse, provoquant de son côté une sidération brutale de celui-ci ; on ne s'explique pas, à priori, que l'influence de la première puisse neutraliser l'effet du second. Il y a cependant là un phénomène qui ne nous paraît pas douteux. Il ne nous a pas été possible de faire à ce sujet, des recherches suffisamment approfondies pour en donner une explication rationnelle. Aussi

nous contentons-nous de le signaler.