ANALYSE DE L'ACTION DE LA QUINIDINE SUR LA CONTRACTION CARDIAQUE

Ce chapitre comprendra : .

1° L'analyse de l’action de la quinidine sur les foncetions du myocarde ;

2° L'analyse de l’action de la quinidine sur les modis ficateurs nerveux extrinsèques du rythme cardiaque.

Nous passerons rapidement sur les faits déjà étudiés à propos de la quinine, pour nous étendre plus longuement sur ceux qui, sans être particuliers à la quinidine, ont fait l'objet de recherches spécialement approfon-. dies à propos de ce dernier alcaloïde. +

$ 1. — Action de la quinidine sur les fonctions

du myocarde.

C'est par l'étude de l’action sur les fonctions du myocarde que nous commencerons.

Il s’agit ici eomme pour la quinine, d’une action modératrice de toutes ses fonctions, et la quinidine, comme son isomère est essentiellement un modérateur, un sédatif du myocarde et à la limite de son action, un para-

lysant. On peut donc lui décrire, comme à la quinine *

des actions chronotrope négative, bathmotrope négative, inotrope négative et dromotrope négative.

I. — ACTION SUR LA FONCTION CHRONOTROPE (Action chronotrope négative).

La quinine agit-elle directement sur le nœud sinusal pour diminuer le nombre des incitations ?

Les auteurs sont, à ce sujet, d’avis différents.

D'après Santesson, la quinine a une action tout à fait particulière sur le rythme sinusal et par conséquent sur la fréquence des baitements du cœur isolé ; celle-ci la différencierait de la quinine qui agirait beaucoup plus sur la fonction de contractilité que sur la fonction chronotrope.

Voiciles précisions données à ce sujet par Santesson : si l’on additionne de quinidine le liquide de perfusion dans la proportion de f/30.000, on ne modifie pas le rythme du cœur (au contraire la quinine agit déjà à cette dilution). A la dilution de 1/20.000 on voit diminuer'légèrement le nombre et l’énergie des battements. A la dilution de 1/10.000, l’action bradycardisante est très marquée. À 1/5.000, les contractions sont espacées et très faibles sans qu’il se produise d'arrêt du cœur.

Frédéricq et Terroine, dans leurs expériences comparatives sur l’action de différents corps de la série quinique sur le cœur isolé, conclurent que la quinidine exerce une action égale sur le rythme sinusal et sur l’énergic des contractions du myocarde.

Schott admet de même que la quinidine exerce une

action bradycardisante sur le rythme sinusal.

Boden et Neukirch, sur le cœur isolé du lapin et de fœtus humain, admettent également que la quinine produit une bradycardie sinusale qui serait la cause essentielle du ralentissement du rythme. Celui-ci offre les caractères suivants : avec une dilution de quinidine à 1/100.000, la fréquence tombe de 150 à 100, en même temps que les contraction systoliques du cœur deviennent plus faibles. Si l’on continue le passage de la quinidine, la fréquence tombe à 90 puis à 80 et enfin le cœur s'arrête : d'abord les oreillettes, puis les ventricules.

D'autre part, d’après ces auteurs, la quinidine peut provoquer également l’apparition d’arythmie sinusale. Enfin, lorsqu'il existait une tachycardie sinusale sous l'influence de la quinidine, celle-ci disparait.

Arrillaga, Guglielmetti et Waldorp'concluent de leurs expériences que la quinidine agit également sur le rythme sinusal et sur la fonction de contractilité du myocarde. Voici les faits qu'ils ont observé$ au point de vue de la modification de fréquence sous l'influence de la quinidine : le nombre des pulsations, tant chez les mammifères que chez les grenouilles, diminue proportionnellement à l’augmentation de la dose. Pour préeiser, une injection de 0 gr. 04 par kilogramme chez le chien et de 0 gr. 002 chez la grenouille, diminue de moitié la fréquence du rythme. Cette action bradycardisante ne dépend nullement des vagues, car la section de ceux-ci ne modifie pas le phénomène : elle est due à une action directe de l'alcaloïde sur le sinus.

Enfin, Lewis note aussi la diminution de la fréquence

du rythme sinusal sous l'influence de la quinidine. Chez le chien, il a constaté, suivant les doses, une diminution du nombre des pulsations par minute de 30, 40 ou 80. Cette action bradycardisante est la même chez le chien atropinisé ou non-atropinisé.

Hoffmann au contraire, émet l'opinion que la quinidine n’a aucune action sur le sinus, et qu'elle ne modifie pas la fréquence du rythme.

Pour notre part, nous pensons que cette action chronotrope négative de la quinine est très réelle. Elle n’esi pas la seule cause de la bradycardie quinidique, qui est également, comme nous le verrons, une conséquence de la diminution de l’excitabilité ; mais seule, une action directe sur le sinus peut produire un effet aussi marqué et aussi constant. Nous l’avons observé en effet dans toutes nos expériences, précédé ou non d'une période d'accélération, dûe, comme nous le verrons, à la diminulion de l’excitabilité du vague (v. aussi quinine).

Ce ralentissement est produit la plupart du temps

dès la dose de 1 centigramme par kilogramme d'animal.

Il. — ACTION SUR L’EXCITABILITÉ

(Action bathmotrope négative.)

La quinidine diminue fortement l'excitabilité du my 0carde. Les expériences des divers auteurs qui ont étudié son action physiologique ainsi que les nôtres propres, le démontrent indiscutablement.

Il en existe des preuves de divers ordres, analogues

à celles que nous avons rencontrées quand nous avons

traité de l’action bathmotrope négative de la quinine.

1° Preuves de l’aclion bathmotrope négative

de la quinidine.

A. — Modifications des tracés électrocardiographiques.

a) Chez les animaux.— Schott a observé un allongement de l’onde P qui devient trapézoïdale, peu de modifications de l’onde R, une augmentation considérable de la dépression S, des aspects variables de l'onde T qui dans certains cas est beaucoup moins élevée que normalement, et dans d’autres ne subit pas de modifications.

Boden et Neukirch ont constaté les modifications suivantes du tracé électrocardiographique. Avec une dilution Ge quinidine à 1/100.000 (qui produit une chute de la fréquence de 150 à 100) l’onde P devient plus basse et plus large; l'onde R est étalée. La dépression S et l'onde T disparaissent. Avec une dilution de quinidine à 1/50.000 (qui fait tomber la fréquence à 90 puis à 80), ces modifications s’accentuent : l'onde P finit par disparaitre.

T. Lewis observe également des modifications des tracés électriques (électrocardiogrammes ventriculaires en dérivation I). Parmi ceux-ci, celui qui indique plus spécialement un trouble de l’excitabilité est, d'après lui, une augmentation de l'amplitude de l'onde T.

b) Chez l'homme sain. — Bock a fait ingérer de la quinine à 4 sujets normaux ; le premier a pris 12 gr. 60 en neuf jours ; le deuxième, 10 gr. 70 en huit jours, le troisièms, 8 gr. 10 en cinq jours, le quatrième 5 gr. 20 en quatre jours, Bock n’observa aucune modification de l’état général ni du nombre des pulsations, mais nota les modifications électrocardiographiques suivantes : affaiblissement de l’onde T dans 4 cas, élargissement et affaiblissement de celle-ci dans 3 cas, abaissement de l'onde R d’une façon constante.

c) Chez les malades traités par la quinidine. — On a constaté des modifications analogues. Frey note une diminution constante de la hauteur de l’onde T, tandis que les autres accidents du tracé ne sont pas influencés. Il a observé d’autre part, un allongement de l’onde P qui traduirait, d’après lui, une diminution de l’excitabilité au niveau de l'oreillette. Von Bergmann au contraire n’a jamais observé de modifications de l’onde P, mais il a vu l’onde T subir des variations importantes ; tantôt elle est très accusée, tantôt au contraire plus basse.

On voit que ces modifications de la hauteur et de la forme des ondulations électrocardiographiques sont infiniment variables. Les différents auteurs les ont rencontrées d’une façon pour ainsi dire constante. Or, nous savons que la différence de hauteur et d'aspect des accidents de l’électrocardiogramme indiquent des troubles de l’excitabilité (sans quel’on puisse préciser davantage), tandis que les variations de leurs rapports entre eux (variations de leur place les uns par rapport aux autres, variations de longueur de l'intervalle qui les sépare) tra-

duisent, dans l’ensemble, des troubles de la conductibilité (v. plus loin : action dromotrope négative de la quinidine).

Parmi ces modifications de forme des différentes ondes, du tracé électrique, les plus constantes semblent être, d'après les documents recueillis, celles qui portent

sur l’onde T.

B. — Résistance anormale à l'excitation faradique du myocarde des animaux quinidisés.

Pour produire par excitation faradique, soit des extrasystoles, soit la fibrillation auriculaire, il faut un courant d’une intensité plus considérable chez l'animal quinidinisé que chez l'animal normal. Le même phénomène a été constaté à propos de la quinine: il traduit, à n’en pas douter,une diminution de l’excitabilité myocardique.

Les expériences qui ont démontré ce fait, rappellent en tous points celles de Clerc et Pezzi et celles de Hecht et Rothberger à propos de la quinine. Elles furent de deux ordres : ou bien l'on rechercha l'intensité minima nécessaire pour provoquer la fibrillation ou les extrasystoles chez l'animal normal, puis on fait la même recherche chez l'animal quinidisé ; ou bien on produisit fibrillations et extrasystoles par excitation faradique, puis on chercha à les supprimer par une injection intraveineuse de quinidine.

Nous n'insisterons pas sur ces expériences que Hofmann, Arrillaga, Guglielme ti et Waldorp en Argenüine, Cohn et Levy aux Etats-Unis, T. Lewis en Angle-

terre, ont successivement répétées.

Dans l’ensemble ils permirent de constater les faits suivants :

1° Il faut une intensité faradique beaucoup plus grande pour provoquer une extrasystole ventriculaire après injection de quinidine chez la grenouille (Arrillaga, Guglielmetti et Waldorp), et chez le chien (Arrillaga, Guglielmetti et Waldorp, Lewis, Cohn et Lévy);

2° Il est impossible de produire la fibrillation auriculaire par excitation faradique sur le cœur isolé arrosé de quinidine (Boden et Neukirch, Hoffmann) et pas davantage sur le cœur du chien ën situ, après injection intra-veineuse de quinidine (Arrillaga, Guglielmetti et Waldorp) ;

3° La fibrillation auriculaire est brusquement arrêtée par une injection intraveineuse de quinidine faite au cours même de l'excitation faradique, chez le chien (Arrillaga, Guglielmetti et Waldorp) et sur le cœur isolé par l'addition de quinidine au liquide de perfusion pen- ‘dant l’excitation faradique (Boden et Neukirch); -

4° La fibrillation ventriculaire elle-même peut être arrè-

tée par la quinidine (Arrillaga, Guglielmetti et Waldorp).

C. — Suppression, sous l'influence de la quinidine, des arythmies provoquées par injection intraveineuse de

substances toxiques.

Sur ce point, il nous faut citer les faits observés avec l’adrénaline par Boden et Neukirch, et les faits que nous avons observés nous-mêmes avec la nicotine et avec l’ouabaïne.

Deschamps 13

4° — L'adrénakine, lorsqu'elle est ajoutée au liquide de Locke, dans la méthode du cœur isolé, provoque, à raison de 1/20 p. 4000 une augmentation de la fréquence du rythme, et à raison de 1 milligramme p. 1000 l’appartiion d’une tachycardie intense avec extrasys'ole (Boden et Neukirch). Or, ces auteurs ont montré qu'après addition de quinidine à raison de 1/100.000 on voit disparaître cette action de l’adrénaline et le rythme du cœur isolé redevenir normal. La quinidine ne peut ici supprimer ces effets de Fadrénaline qu'en diminuant l’excitabilité du myocarde ;

2, — D'autre part, nous avons vu que la nicotine d’une part, l’ouabaine d'autre part, provoquent à un moment donné l'apparition d’une fibrillation auriculaire, qui, si elle s'explique, au moins en partie, par l’excitation du vague, n'en traduit pas moins, en même temps, un état d’hyperexcitabilité du myocarde. Dans touies ces actions pharmaco-dynamiques sur le cœur, en effet interviennent également, selon téute vraisemblance, des facteurs différents : des influences s’exercent à la fois sur les terminaisons intracardiaques du vague et du sympathique, sur le système nerveux auionome de l'organe, et sur les fibres musculaires ellesmêmes sans qu'il soit possible, dans l’état aciuel de nos connaissances, d'attribuer telle action exclusivement à telle ou telle cause ; on ne peut parler que d'effets prédominants, et rien de pus.

Or, nous avons vu que la quinidine supprime la fibrillation auriculaire nicotinique (expér. IV, VE XXV)

et s’oppose jusqu'à un certain point à l'établissement

de la fibrillation auriculaire ouabaïnique (expér. XII et XX); on peut admetire que cette influence neutralisante de l’alcaloïde, si elle ne s'explique pas exclusivement, comme nous le verrons, par une diminution de l’excitabilité du myocarde, démontre du moins, indiscutablement, la réalité de cette action bathmotrope négative.

Tout récemment MM. Tiffeneau et Boyer ont obtenu des résultats analogues et qui appellent les mêmes réflexions, en faisant agir l’une sur l’autre la quinidine et la pelletiérine (v. aussi action bathmotrope négative

de la quinine, p. 71).

D. — Augmentation de la chronaxie du muscle

cardiaque.

La méthode toute récente d’élude des fonctions du muscle cardiaque par détermination de sa chronaxie, méthode à laquelle M'"° Catherine Veil a consacré une thèse récente, peut être un guide précieux pour l’étüde des troubles de son excitabilité sous l'influence des médicaments. Ce sont Arrilaga, Guglielmetti et Waldorp qui ont eu le grand mérite d'ouvrir la voie sur ce point à propos de la quinidine,.

Voici le résumé de leurs expériences à ce sujet. Ils ont soumis des pointes du cœur isolées de grenouilles à des concentrations variables de quinidine et ont observé les modifications de leur chronaxie, comparativement à des pointes du cœur plongées dans un liquide de perfusion normal. Avec une solution de quinidine

à 1/100, ils virent en moins de cinq minutes, la rhéo-

A base et la chronaxie augmenter assez pour rendre l’excitation impossible. Avee une solution à 1 p. 500, ils virent la chronaxie augmenter avant la rhéobase et atteindre en une demi-heure 5 fois la valeur initiale. Avec une solution à 4 p. 1000 la rhéobase varia lentement tandis que la chronaxie augmenta progressivement et atteignit en une demi-heure le double de sa valeur initiale.

D. — Apparition de dissociation auriculoventriculaire.

Les mêmes auteurs ont observé chez les grenouilles des dissociations auriculaires, soit typiques (p.ex. 7 contractions auriculaires pour une ventriculaire) soit inversées (les contractions ventriculaires devenant plus nombreuses que les auriculaires). Ils insistent sur le fait que ces phénomènes étant essentiellement variables sont dus d’après eux, non à un trouble dé la conductibilité, mais à un trouble de l’excitabilité, ou pour préciser, à des variations de l’excitabilité des différentes parties du cœur. Dans certains cas la quinidine aurait une action toxique plus grande sur le ventricule que sur j'oreillette : le nombre des systoles auriculaires deviendrait alors plus grand et la dissociation serait typique ; dans d’autres cas elle agirait davantage sur l'oreillette que sur le ventricule, le ventricule battrait alors à une fréquence plus grande que l'oreillette et l’on assisterait à l’apparition d'une dissociation inversée.

2° Caractères de l'action bathmotrope négative de la quinidine.

A, — Il s’agit d'un trouble de l’excitabilité prédominant au niveau de l'oreillette.

B. — Cette diminution de l’excitabilité consiste en l'allongement de la période réfractaire ou inexcitable du musele cardiaque et tout particulièrement des fibres auriculaires.

Ce fait, nous l’avons vu, avait été admis pour la quinine. Pour la quinidine, Frey, ainsi que Arrillaga, Guglielmetti et Waldorp ont soutenu la mème opinion. Mais c’est à Lewis que revient le mérite d’avoir établi ce fait d’une manière indiscutable, en parvenant, au moyen du dispositif expérimental décrit plus haut, à préciser la valeur de cet allongement; d’après ses calculs, celui-ci atteindrait dans le muscle auriculaire, suivant les doses de quinidine injectées, une valeur de 50 à 100 p. 100. La plu; grande part, sinon la totalité des modifications de l’excitabilité de l'oreillette doit être, suivant le physiologiste anglais, attribué à cet allonge-

ment de la période réfractaire.

3° Conséquences de l’action bathmotrope négative

de la quinidine.

Elles sont au nombre de 2 :

1° Ralentissement du rythme. — La diminution de

l'excitabilité et l’action chronotrope négative déjà dé-

crite en sont les deux facteurs essentiels. Nous avons vu, à propos de la quinine, par quel mécanisme la diminution de l’excitabilité est cause de ce ralentissement (v. p. ):

2 Suppression de la fibrillation auriculaire. — Nous reviendrons sur ce point tout à l'heure.