DU CŒUR

Voiei l’essentiel de cette théorie : la quinine est essentiellement un dépresseur du cœur et produit à dose physiologique une diminution de l'énergie contractile du myocarde, avec ralentissement du rythme. Cette action dépressive d’ailleurs peut être précédée d’un effet tonique transitoire, se produisant aux plus faibles doses, mais elle n'en demeure pas moins l’action essentielle, et va, si l’on augmente les doses de l’alcaloïde, jusqu'à la paralysie du cœur avec arrêt en diastole.

Cette théorie s’édifia peu à peu, au fur et à mesure d'expériences successives, et devint à la fin dwsiècle dernier la théorie classique exprimée dans les ouvrages généraux de thérapeutique : Traité de thérapeutique de Manquat, Leçons de pharmacodyrnamie de Pouchet, en France, Trailé de thérapeutique de Nothnagel et Rossbach, Trailé de thérapeutique, de Schmiedberg, en Allemagne.

Elle repose sur des résultats d’ingestion chez l'homme et d’injections hypodermiques et intraveineuses chez les divers animaux de laboratoire.

rase

1° Expériences chez l’homme.

Celles-ei consistèrent tout d’abord en observations purement fortuites faites chez les malades, puis en expériences systémaiiques pratiquées chez des sujets sains.

A. — Observations chez les malades.

Les premiers auteurs qui observèrent une action ralentissante de la quinine sur le pouls des fébricitants furent Bully et Banquier, puis Silvy, Lambert, Jacquot, de Saint-Laurent, Hirtz. Au cours de la fièvre typhoïde, Rilliet et Barthez, étudiant l’action du sulfate de quinine, notèrent que le pouls devient inégal, irrégulier et très petit. Pereira et Lemaistre, dans leurs thèses, firent la même constatation. Blache et Kapler (cités in thèse Boucher) donnant de la quinine dans la fièvre typhoïde, ont également toujours observé le ralentissement du pouls. Au cours du rhumatisme articulaire aigu enfin, Legroux avec 3 grammes de quinine par jour, Briquet avec À grammes virent également un ralentissement du

pouls, très net, avec diminution de la force du cœur.

B. — Expériences chez les sujets sains.

En présence de ces résultats, on eut l'idée de rechercher quelle pouvait être l’action de la quinine sur le cœur et le pouls du sujet sain. C’est ici que des divergences de vue commencèrent à se manifester.

Deschamps

LT Fe

Pour les uns (Andra, Hirtz, Colin), la quinine, chez l’homme normal, ne produirait aucune modification du pouls, à quelque dose qu’elle soit donnée. Pour les autres (Giacomini, Favier) au contraire, elle provoquerait une diminuiion de l’énergie systolique du cœur, avec ralentissement du pouls. Les expériences de Giacomini et celles de Favier ont démontré amplement cette action dépressive très nette de la quinine à haute dose sur le pouls de l’homme normal. |

Giacomini expérimenta sur lui-même. Pendant quarante-sept jours, il prit chaque nuit, de 9 heures du soir à 2 heures du matin, des doses de 3-4 grammes de sulfate de quinine, consommant ainsi plus de 150 grammes de l'alcaloïde. Il constata que son pouls

diminuait de 4, 6 ou mème 12 pulsations par minute. Le même auteur relate l'observation d’un homme qui

prit en une fois 12 grammes de sulfate de quinine, croyant prendre du sulfate de magnésie. Son pouls tout en restant régulier était devenu très lent et à peine sensible. Giacomini, s'inspirant des doctrines rasoriennes, conclut que la quinine était le type des médicaments hyposthénisanis.

Favier ingéra lui-même en douze jours 18 grammes de sulfate de quinine, en commençant par une dose de 0 gr. 0 et en l’augmentant progressivement. Lorsqu'il fut arrivé à une dose journalière de 0 gr. 80, le nombre des pulsations s’abaissa de 57 à 50. Ce chiffre diminua encore progressivement les jours suivants. Lorsqu'il eut atteint une dose journalièro de 3 gr, 20, le pouls ne battait plus qu'entre 40 et 45. Le douzième jour, le

pouls était petit, misérable et ne dépassait pas 40 pulsations par minuie.

Enfin Georgesco, dans sa thèse, écrit que si la quinine chez les sujets sains, en ingestion, augmente à très faible dose la force et la fréquence du pouls, cet effet est rapidement remplacé par une action inverse, dépressive, dès qu'on atteint la dose de 1 à 2 grammes

en vingt-quaire heures.

2° Expériences chez les animaux.

Nous envisagerons successivement les expériences

sur le cœur én situ et les expériences sur le cœur isolé.

A. — Expériences sur le cœur in situ,

Briquet expérimentait sur des chiens auxquels il faisait des injections intraveineuses de sulfate de quinine, et il étudiait les effets produits sur le rythme cardiaque en évaluant les variations de la pression carotidienne, au moyen de l’hémodynamomètre de Poiseuille. D'autre part, chez des animaux assommés, il faisait passer une solution de quinine à travers les coronaires et étudiait l'effet direct de l’alcaloïde sur le rythme cardiaque.

Dans une première série d’expériences, au nombre de 9, il introduisit la quinine dans la veine jugulaire du chien par doses fractionnées. La dose partielle introduite à chaque injection était, pour un chien de 19 kilo grammes, 0 gr. 50 de sulfate de quinine dissous dans 90 centimètres cubes d’eau distillée légèrement addi-

tionnéè d'acide sulfurique. Dès la première injection, il constata une chute immédiate de la pression, qui tomba de 74 à 65 millimètres de mercure. Les oscillations du manomètre s’abaissèrent de 22 à 5 millimètres.

Dans 3 autres expériences, il injecta des doses massives de quinine : la pression s’abaissa de 1/3 à la moitié. Avec une dose plus forte, il produisit un arrêt du cœur.

D’autres expériences, en changeant la voie d’introduction de l’alcaloïde et en l’injectant dans le tissu cellulaire sous-cutané ou dans l'aorte, donnèrent les mêmes résultats avec une intensité moindre. D'autre part, par injection directe de quinine dans les coronaires, Briquet constata une action dépressive très puissante sur le myocarde.

Il conclut de toutes ces expériences que la quinine ralentit le cœur et diminue sa force de contraction, l'effet produit étant proportionnel à la dose injectée.

Rabuteau, expérimentant sur des grenouilles, constata qu’à dose de 0 gr. 02 à 0 gr. 03, en injection hypodermique, la quinine produit une diminution de la force et de la fréquence des contractions ; à doses plus fortes, elle produit un arrêt de la respiration, puis un arrèl des cœurs lymphatiques, et enfin un arrêt du cœur sanguin.

En Belgique, L. Stienon soutint la théorie de l’action dépressive essentielle de la quinine sur le myocarde et fit à ce sujet des expériences très précises el très complètes dont on trouvera le détail dans sa thèse inaugurale.

sÿe

Il pratiquait des injections intraveineuses, intra-artérielles ou sous-cutanées chez des chiens ceurarisés et il observait l'effet cardiaque de celles-ci d’une part en prenant des tracés cardiographiques sur le thorax intact, d'autre part en inscrivant les variations de la pression caroiidienne au moyen du manomètre inscripteur à mercure ou kymographe. Il expérimenta également sur des lapins. Le sel dont il se servait était du chlorhydrate de quinine ep solution aqueuse.

Il constata les faits suivants : à la dose de 1 eentigramme par kilogr., accélération du cœur avec augmentation de l'amplitude des contractions, mais dès qu'on dépassait cette dose, ralentissement progressif du rythme et diminution marquée de l'énergie systolique.

D'autre part, la répétition des doses faibles amenait au bout d’un certain nombre d’injections, l'apparition de l'effet dépressif, de la même manière qu'une seule injection d’une dose forte, et cet effet dépressif persistait dès lors jusqu’à la fin.

En Allemagne, le travail le plus complet du milieu du siècle dernier est celui de Lewitski. Cet auteur injectait par voie sous-cutanée et intra-veineuse du sulfate de quinine, soit à des grenouilles, soit à des lapins, et observait au moyen de tracés cardiographiques les effets de l'injection. Il constata, aussitôt après l'injection, une accélération transitoire avec augmentation de l’amplitude des contractions, mais celle-ci faisait place rapidement à l'effet dépresseur. Chez le lapin, celui-ei appa-

raissait à la suite d’une injection hypodermique de

0 gr. 02 à 0 gr. 03 le sulfate de quinine dissous dans l'eau acidulée ; avec une dose de 0 gr. 04 à O0 gr. 06 il devenait extrêmement marqué ; si l’on dépassait la dose de 0 gr. 08, le cœur s’arrèêtait en diastole.

Les expériences de Schlockow, faites également chez le lapin et la grenouille et suivant une technique analogue, conduisirent cet auteur à des conclusions identiques. C’est ainsi que chez la grenouille, il observa constamment le ralentissement du cœur avec diminution de l'énergie contractile. Chez le lapin, en faisant sous la peau de l'abdomen trois injections successives à quelques minutes d'intervalle, la première de 5 grammes, la deuxième de 2 grammes, la troisième de 1 gramme de sulfate de quinine, il vit apparaître une accélération du rythme. Il injecta alors de nouveau 2 grammes puis de nouveau À grammes, puis encore 4 grammes. À la suite de cette dernière dose, l’accélération fit place au ralentissement el à l’affaiblissement des contractions, qui s’accentua progressivement. :

Citons encore le travail de Eulenburg, qui à la suite d'injections hypodermiques de sulfate neutre de quinine dans les muscles du dos et les sacs lymphatiques dorsaux de la grenouille, et observation directe des mouvements du cœur après ouverture du thorax, conclut lui aussi à l’action dépressive de la quinine sur le cœur.

En Italie, Chirone étudia plus spécialement l’effet de la quinine sur le muscle cardiaque, en plongeant un cœur détaché de ses connexions dans une solution de quinine, et en observant les modifications qui se produisaient au niveau du muscle.

Il admit que la quinine ralentit le rythme et diminue l'effet mécanique de sa contraction, sans affaiblir par ailleurs son énergie contractile ; les effets dépresseurs observés seraient dus à une cause toute différente.

La quinine en effet, selon la théorie de Chirone, n’altérerait en rien la contractilité du myocarde, qui serait toujours conservée même après contact avec l’alcaloïde, mais elle agirait en excitant une fonction particulière du muscle cardiaque, la faculté d’allongement de ses fibres, que Chirone appelle fonction d’extensibilité ; ainsi, sous l’action de la quinine, les fibres du myocarde s’allongeraient immodérément, d’où allongement de la diastole, ralentissement du rythme et d’autre part

tendance à la dilatation du cœur.

B. — Expériences sur le cœur isolé.

Les recherches effectuées sur le cœur isolé battant dans un liquide nutritif, sont venues confirmer d’une façon indiscutable les effets dépresseurs de la quinine, et ont permis d’en faire une étude des plus précises.

Nous trouvons ici les travaux très importants de Santesson, de Hebdom, de Moulinier. de Fredericq et Terroine et de Hoffmann.

Santesson s’est servi comme liquide de perfusion, d'un mélange spécial à base de sang animal, additionné en proportion variable, de chlorhydrate de quinine. Les variations du volume du cœur soumis à l'expérience étaient mesurées au moyen d’un plethysmographe. Cet

auteur observa d’une façon constante, à la suite du pas-

PDT

sage de la quinine, un ralentissement du rythme et une diminution de l'ampleur des contractions. Voiei les variations de cet effet suivant les doses : avec une dilution de chlorhydrate de quinine à 1/1.500, il se produisait un arrêt immédiat du cœur ; à 1/5.000, la fréquence diminuait de 1/3, le volume du pouls au plethysmographe de 1/15 et le cœur s’arrêtait en diastole après cinq à six minutes. Entre 1/5.000 et 1/10.000, le cœur ne s’arrètait plus, mais la force et la fréquence diminuaient considérablement. Avec une solution à 1/20.000 on constatait, au bout de deux minutes, un début de diminution de la fréquence et du volume du pouls, puis au bout de neuf minutes, la fréquence était diminuée de moitié, le volume du pouls au plethysmographe de 1/3; si l'on cessait alors le passage de la solution de quinine, l'organe retrouvait son état normal après six minutes. Enfin à 1/50.000 on n'observait plus aucune action sur la fréquence, mais jusqu’à 1/60.000, la quinine agissait encore sur la force des contractions et produisait une diminution du volume du pouls. Santesson en conclut que la quinine a plus d'action sur l'énergie cardiaque que sur ia fréquence, au contraire de la quinidine.

Santesson, d'autre part, a mesuré le temps d’apparition des phénomènes consécutifs au contact de la solution de quinine avec le cœur. [Il constata que l’action de celle-ci augmente vite, aiteint en quinze ou vingt minutes son maximum et disparaît vite après cessation de l’action de la quinine. C'est essentiellement une action brutale et éphémère, qui selon l'expression de l’auteur

allemand « survient à la manière d’un saut ».

Enfin il a constaté que dans certains cas où le cœur baitait irrégulièrement avant le passage de la solution de quinine, le contact de celle-ci avec le myocarde fit cesser ces irrégularités. Il donne dans son travail des tracés mécaniques très démonstratifs à ce sujet, mais n'en tire aucune conclusion au point de vue d’une action régulatrice éventuelle de la quinine sur le rythme cardiaque.

Hedbom, expérimentant avec le cœur isolé du lapin et du chien, observa les mèmes faits à partir des doses moyennes. Il fait remarquer, au contraire de Santesson, que cette action est persistante, même après que le liquide nutritif quinisé est remplacé par le liquide nutritif normal. [l observa lui aussi la suppression de certaines irrégularités.

Les expériences plus rigoureuses encore de Moulinier conduisent à des résultats identiques. Cet auteur expérimenta avec les différents sels de quinine. Il se servit de liquide de Locke quinisé : les solutions employées étaient des solutions à concentrations équimoléculaires représentant 1 gramme de sulfate basique ou 0 gr. 74 de quinine alcaloïde °/,,. Il constata qu'à celte dose tous les sels expérimentés arrêtent le cœur en diastole. À une dose dix fois plus diluée (0 gr. 74 pour 10.000), il vit se produire un ralentissement du rythme et une diminution de l'énergie systolique. À une dilution deux fois encore plus étendue que la précédente (0 gr. 7% pour 20.000), il observa les mêmes modifications, mais moins accusées. Tous les sels de quinine à acides minéraux ont la même

action, alors que la formiate basique, sel à acide orga-

= nique, provoque l’arrêt du cœur dès la dose de 0 gr. 7% pour 20.000.

Fredericq et Terroine, opérant sur le cœur isolé de tortue, constatent qu’en faisant passer au niveau du cœur une dilution de chlorhydrate basique dans le liquide de Locke représentant # parties de chlorhydrate basique pour 1.000 parties de liquide, on produit, en très peu de temps, l’arrèêt du cœur en diastole. Avec des dilutions à 1 et 2 °/,, on produit l’arrèt du cœur après une période beaucoup plus longue, pendant laquelle l'amplitude diminue progressivement. Enfin avec des solutions à 0 gr. 50°/., à O0 gr. 20, 0 gr. 10 °/,., on n'obtient pas d’arrèt du cœur mais une diminution constante de l'énergie systolique.

Hoffmann enfin, expérimentant sur le cœur isolé du lapin, a constaté qu’en ajoutant au liquide de Locke une quantité de chlorhydrate de quinine telle qu'il obtient une solution à 0 gr. 05 °/,,, il produisait une diminution de la fréquence et de la force des contractions qui apparaissait au bout d’une demi-heure environ et était durable. S'il dépassait la dose indiquée, les contractions devenaient de plus en plus faibles et de plus en plus rares, et finalement le cœur s’arrèêtait en diastole. Ces effets de la quinine se faisaient sentir mème avec une dilution à 0 gr. 007 */,.. Si l'on revenait au liquide de Locke normal, tous ces phénomènes disparaissaient.

En résumé, toutes les expériences avec le cœur isolé concourent à prouver l’action dépressive essentielle de

la quinine sur le myocarde.

se UPS

S 2. — Causes des effets de la quinine sur le cœur.

Sur ce point, se sont édifiées, au cours du siècle dernier, des théories nombreuses et contradictoires. Nous pouvons les classer en deux groupes :

1° Les théories suivant lesquelles la quinine n’a aucune action sur le cœur lui-même, mais ne produit des effets cardiaques que comme contre-coup d'une action plus grande sur l'organisme. A cette classe appartiennent la théorie cérébro-médullaire et la théorie vasomotrice de l’action cardiaque de la quinine.

2° Les théories suivant lesquelles il s’agit d’une action directe sur le fonctionnement du cœur.

a) Soit par l'intermédiaire du vague ;

b) Soit directement sur le myocarde ;

c) Soit à la fois sur le vague et sur le myocarde.

I. — THÉORIES SUIVANT LESQUELLES L'ACTION DE LA QUI- NINE SUR LE CŒUR N’EST QUE LA CONSÉQUENCE D'UNE