II. — THÉORIE CELLULAIRE

À la théorie qui fait dériver du sang la matière coloronte des tumeurs et qui fut admise d’abord : {héorie hématogène, s'opposa bientôt une fhéorie cellulaire, d’après laquelle : « Le pigment des tumeurs mélaniques résulte d'une aclivité spéciale, mélabolique, des cellules de la lumeur. »

Virchow, le premier, discute la théorie hématogène, qu'il n'admet pas; il pense que le pigment résulte d’une aclivilé métabolique des cellules ou d’une propriété spéciale des sucs du corps.

Les arguments se multiplièrent bientôt en faveur de

celte théorie, s'opposant aux preuves qu'apportaient en même temps les auteurs qui soutiennent la théorie hématogène.

a) Les analyses chimiques de Virchow et Heintz, Berdez et Nencki, Miura, Carbone, Basile, les recherches microchimiques de Perls, Lubarsh, Fazio, Pétrone montrerent à de nombreux auteurs l'absence de fer et la présence de souîfre, ce qui semble indiquer plutôt un phénomène cellulaire. D'autres auteurs (Abel, Lustig, Valillo, Primavera) trouvent bien du fer dans le tissu des tumeurs qu'ils examinent, mais il l’attribuent à des impuretés et surtout à la présence de foyers hémorragiques, et ils différencient le pigment mélanique d'emblée noir du pigment hémalique ou pigment ocre, qui apparaît d'abord jaune rougeûtre et présente les réactions du fer.

b) Des arguments analomiques sont apportés en faveur de la théorie cellulaire et opposés à ceux qu'apporte la théorie hématogène. Ce sont les suivants :

1° Dans les sarcomes télangiectasiques, la pigmentation des cellules peut manquer, même quand ils sont le siège d'hémorragies.

2° Les sarcomes mélaniques dont la coloration est très accusée renferment souvent peu de vaisseaux et ne contiennent pas de foyers hémorragiques (Cornil et Ranvier). Brault fait valoir, d’ailleurs, que les cellules voisines des vaisseaux sont, en eflet, généralement plus pigmientées, mais ceci non parce qu'elles ont retiré du sang la matière colorante, mais parce que, du fait de leur voisinage vasculaire, elles sont mieux nourries, se développent plus rapidement et forment plus de pigment.

3° Le pigment est d'emblée intracellulaire et quelques

auteurs auraient pu suivre le processus de pigmentation aux dépens du noyau.

4° Enfin des recherches nombreuses sont faites pour montrer l'identité du pigment des tumeurs mélaniques avec le pigment contenu normalement dans la choroïde et dans la peau ; les unes restent négatives (Dressler, Môrner, Wallach, Brandl et Pfeiffer), les autres révèlent l'identité de la matière colorante des tumeurs avec celle de la choroïde ou de la peau (Heintz, Berdez et Nencki). D'autres trouvent une analogie avec le pigment des poils (Sieber, Valillo), et la plupart des auteurs admettent que les tumeurs mélaniques sont des tumeurs de la cellule normalement pigmentée, et que leur point de départ est presque toujours la peau ou la choroïde, exceptionnellement d’autres organes contenant du pigment : méninges, glandes génitales, capsules surrénales.

Cette théorie cellulaire est admise actuellement par le plus grand nombre d'auteurs: « Le pigment résulte d'une aclivité métabolique des cellules de la tumeur. »

Aux dépens de quel élément de la cellule est-il formé ?

Berdez et Nencki, trouvant du soufre en grande quanité, admettent que les deux pigments qu'ils isolent des tumeurs mélaniques de l'homme : phymatorhusine, et de celles du cheval : hippomélanine, sont des dérivés de l’albumine.

Brault admet que le pigment est un produit endocellulaire; 1l se demande, sans conclure, s’il s’agit d’une modification de la cellule, d'une sécrétion ou d’une dégénérescence.

Jooss conclut que :

« La mélanose est un mélange de matières colorantes.

« Le pigment est formé par une activité métabolique des cellules aux dépens des substances protéiques.

« Ces substances protéiques se trouvent aussi dans le plasma sanguin et les globules rouges. »

À. ORIGINE NUCLÉAIRE

Pour de nombreux auteurs (Jarisch, Lukianof, Steinhaus, Rosenstadt, Ellenberger et Baum, Bohn, Lœvit) c'est le noyau de la cellule qui fait les frais de la pigmentation. « Le pigment provient de plasmosomes et de karyosomes d'origine nucléaire qui se transforment en granules de pigment brun et sont ensuite mis en liberté.

Rôssle, se basant sur les expériences d'Hertwig, sou- “tient cette origme du pigment aux dépens du noyau.

Herting, chez les protozoaires, avait constaté que le noyau, après une phase d’hypertrophie à l’occasion d’inanition, subit une phase de réduction; chez l’actinosphère ce sont les particules de chromatine, appelées chromidies, qui se transforment en pigment dans le protoplasma. Ræssle applique cette théorie au pigment des mélano-sarcomes « le pigment se produit aux dépens du noyau par un phénomène de réduction succédant à une phase de suractivité. La sortie de la substance nucléolaire hors du noyau s'effectue sous forme d’une poussière diffuse, puis son changement se fait dans le protoplasma où ces grains de poussière se fusionnent en particules plus volumineuses ».

Cette théorie, admise par Staffel, est discutée par Jäger et par Albrecht. Ce dernier a montré, par des expériences sur la membrane du noyau, que la substance ainsi formée est une substance myélogène et non de la mélanine.

Martini (1907) reprend la théorie de Rôssle. 11 aurait pu

suivre tous les stades de la pigmentation aux dépens du noyau

1° Il y a des cellules à grand noyau, riches en chromatine, présentant des figures de mitose. Le protoplasma est Libre de pigment.

2° Il y a des cellules dans lesquelles la charpente du noyau est très réduite et peu visible, grâce à la présence de grains éosinophiles. La membrane du noyau et le cytoplasme avaient un aspect normal.

3° Il y avait des cellules à grains éosinophiles dans le noyau et.le protoplasma, plus ou moins chargé de pigment; les grains rouges sont plus petits que les noirs ; les rouges sont rangés autour du noyau, les noirs dans la partie périphérique du cytoplasme.

4° Il y avait des cellules à protoplasma complètement rempli de matière colorante, avec un noyau pauvre en chromatine, réduit, ayant la forme d’une vacuole centrale.

9° Il y à des cellules dans lesquelles le noyau ne peut plus être distingué.

6° À un stade plus avancé les cellules sont changées en taches foncées, arrondies en forme de baies, composées de grains de pigment grossiers.

Martini se demande si la pigmentalion résulte d’une phase d'activité des cellules ou, au contraire, s'il s’agit d'un phénomène de régression. Il admet qu’une période de régression fait suite à une phase de suractivité correspondant au stade de sécrétion de la cellule, de telle sorte que la cellule est anéantie par le produit qu’elle fabrique elle-même.

Plus récemment, Meirowski (1909 et 1910) a défendu contre les arguments de Jäger cette origine nucléaire du pigment. Il admet que la formation de la mélanine a lieu grace à une substance qui sort du noyau et se change dans

le cytoplasme en pigment noir. Il la nomme substance pyrénoide, parce qu'elle possède, par sa couleur, la méme réaction que la pyrénine, sans préjuger que cette substance soit exclusivement de la substance nucléolaire.

I répond aux arguments de Jäger et pense que « l’augmentation et l'excrétion de la substance pyrénoïde Ju noyau nest pas spécifique pour la formation du pigment. Iladmet qu'il faut, en plus, une oxydase. I se rallie ainsi aux opinions les plus récentes sur la formation de la mélanine, qui lui attribuent une origine fermentative

B. ORIGINE FERMENTATIVE

Les faits sur lesquels reposent les bases de cette théorie sont des expériences sur la formation des mélanires arüficielles. Les mélanines seraient formées « aux déneris des substances protéiques sous l'influence d’un ferment. »

Schmiedeberg (1897) admet que le pigment mélanique est un dérivé direct des substances protéiques, mais il ne se rend pas compte par quels processus

a) Il n'existe pas deux mélanines à composition chimique identique.

b) Il y a probablement une suite graduelle dans le changement des corps albumineux.

c) Les matières premières dont proviennent les mélanines, grâce à un processus compliqué, tel que décomposition d’ammoniaque, déshydratation, oxydation, ne peuvent pas être les substances albuminoïdes elles-mêmes, mais seulement des produits de leur décomposition.

En comparant le pourcentage en soufre avec celui du carbone, il conclut que probablement, sous une influence

D — fermentative, semblable à celle qui a lieu dans la iormation de l’antipeptone, des groupes contenant du carbone. peut-être aussi de la leucine et de la tyrosine sont libérés et, grâce à ceci, naissent des liaisons chimiques phes riches en soufre comparativement au carbone, et *e sont ‘ces liaisons qui produisent la mélanine.

En 1901, von Fürth et Schneider, d'après leurs c«psriences sur le sang des insectes, supposent que la formation des pigments mélanotiques spontanés est due à Finfluence d'un ferment : la tyrosinase sur la tyrosine ou sur d'autres substances de nature aromatique facilement oxydables.

Pribram, plus tard, réussit à trouver de la tyrosinase dans les glandes fraîches du noir de la seiche. Un exirait de ces glandes, dans une solution physiologique de sel, brunit quand on ajoute de la tyrosine et déposa des flocons noirs de mélanine.

Gessart, en 1903, trouva aussi de la tyrosinase dans la poche du noir de la sépia séchée qu'on trouve dans le commerce. Il fait les mêmes recherches sur les tumeurs mélaniques des chevaux. Il admet qu'il faut deux agents pour créer la mélanme : une diaslase et un chromoagène. La sépia ne contient que la diastase (tyrosinase), tandis que les tumeurs mélaniques contiennent à la fois la diastase et le chromogène. La tyrosine est le chromogène dont l'oxydation par la tyrosinase donne le pigment noir.

Samuely admet que l'on peut produire des matières colorantes présentant le caractère des mélanines en par-tant des groupes qui forment du scatol, de la tyrosine, du pyrrol, de la pyridine.

Dewitz et Gessart ont montré que dans les larves de

mouches 1l y a un parallélisme entre la formation de pigment dans les téguments et la propriété des sues du corps de se colorer en foncé à la lumiere, et que certains facteurs (spécialement le manque de lumière) qui empêchent la mélanose du sang, empêchent aussi la formation de pigment chez les animaux vivants.

Physalix trouve des connexions entre la tyrosinase et le pigment des larves, et Durham a montré comme probable que dans la coloration du sang des animaux suceurs il y a des ferments ressemblant à la tyrosinase. Dans les extraits aqueux de peau de rat, lapin, cobaye, il a pu prouver la présence de ferments qui, lorsqu'on ajoute un agent activant, oxydent la tyrosine en formant un produit pigmenté.

Von Fürth et Jerusalem, en 1904, comparent les mélanines artificielles produites par oxydation de la tyrosine sous l'influence de la tyrosinase à l'hippomélanime de Nencki et trouvent une analogie très grande par les propriétés suivantes :

1° Résistance aux attaques chimiques:

2° Apparition d'acides gras volatils et d'acide mélanique en présence de la potasse fondue:

3° Réaction caractéristique en présence d'acide nitrique.

Ducceschi (1904), en traitant la tyrosine par l'eau de brome, aurait obtenu deux corps de coloration allant du rouge au brun, l’un soluble, l'autre insoluble dans l’alcool à 95° et qui ressemblent à la mélanine de Nencki.

Halsberg a trouvé, dans une métastase mélanique du foie, un ferment agissant à peine sur la tyrosine, mais fortement sur la pyrocatéchine (produit de décomposition de la tyrosine).

Primavera (1907) conclut de ses recherches que la grande quantité de tyrosine trouvée en même temps que la mélanine et l'augmentation graduelle de ce pigment à mesure que diminue la quantité de tyrosine dans le même échantillon, peuvent faire penser que la mélanine des mélanosarcomes tire son origine des éléments histologiques de la tumeur, peut-être par action des enzymes sécrétés par eux, sur la tyrosine et les autres produits de décomposition des substances protéiques.

Bertrand, en 1908, confirme ces conclusions. Une diastase oxydante, la tyrosinase, joue un rôle essentiel dans le mécanisme de la mélanogénèse. C'est la tyrosine qui est transformée sous l'influence de la tyrosinase et qui donne, par suite d’une oxydation incomplète, naïssance au pigment mélanique.

Bertrand et Bourquelot ont montré que l'adrénaline est transformée sous l’action oxydante des enzymes en une matières colorante noire.

Une nouvelle théorie se fait jour depuis quelques années, celle que le pigment mélanique proviendrait de l'adrénaline sous l'influence oxydante d'un ferment, la tyrosinase.

Lubarsh (1894), ayant constaté la présence constante de glycogène dans les tumeurs des capsules surrénales, et d'après les relations des capsules surrénales avec la maladie bronzée, et l'influence du glycogène sur la formation du pigment, conclut qu'il y a une dépendance causale avec la formation mélanotique du pigment. Il émit d'abord l'hypothèse que : « Les cellules des capsules surrénales changent les matières qui leur sont amenées

par le courant sanguin ou le courant du Suc, en une modificalion albumineuse spéciale, qui atteint son maximum dans la formalion du glycogène, d'où il résulte qu'une malière est exclue du corps, qui pourrait être employée, el est probablement employée en d'autres endroits (peau el muqueuses) à former du pigment el possède une aclion nocive Sur l'organisme. »

Lubarsh croit trouver un point d'appui à sa théorie dans ce fait qu'il paraît y avoir exclusion absolue entre l'existence de glycogène et la formation de pigment. IT a cherché en vain le glycogène dans les tumeurs mélaniques. Ce fait est en grande partie confirmé par les recherches d'Helman.

Neuberg (1908), essayant l'influence de la tyrosinase, la trouva sans action sur la tyrosine, mais il obint, sur l’adrénaline, un beau précipité brun noir et floconneux. Il croit qu'il existe entre la tyrosine et l’adrénaline une laison chimique qui est le p : oxyphényléthylamine, qu'Emmerson avait trouvé à l'autolyse du pancréas. Halle a trouvé depuis que l’adrénaline proviendrait de la tyrosine en passant par le degré de l'oxyphényléthylamime.

Les relations entre ces trois liaisons se voient à l'examen de ces trois formules constituantes :

OH OH OH () e () Î Née Née Néon CH-Az H?2 CH2-Az H? CH2 AzH (CH) |CO0 H Tyrosine. p = oxyphényléthylamine. Adrénaline.

En 1910, Neuberg donne le résultat de ses expériences et indique la façon d'obtenir le ferment.

Jäger, en 1909 et 1910, soutient cette théorie : « La coloration noire des mélanosarcomes provient de l’action chimique d'un ferment spécifique sur le produit de la sécrélion de la capsule surrénale. Le ferment qu'il appelle ferment mélanogène est lié au cyloplasma des cellules qui doivent se pigmenter. Il a une affinité spéciale pour l'adrénaline.

L'adrénaline est apportée avec le sang et traverse sans se décomposer la paroi des vaisseaux.

La matière colorante mélanique est un produit d'oxydalion de l’adrénaline par un ferment spécifique mélanogène.