CHAPITRE V

IMMUNOLOGIE

La myxomatose est considérée comme une affection mortelle dans 99 % des cas chez le lapin du genre Oryctolagus. Seuls quelques rares cas de résistance spontanée ont pu être observés, par SANARELLI, Fisk [33], Rivers [107], Hozgs [39], encore qu’il s'agisse, dans ces observations, d'animaux ayant guéri après avoir contracté la maladie. Sir Ch. J. MARTIN [86-87] a signalé par contre. des animaux réfractaires, soumis à une contamination massive, puis inoculés expérimentalement, sans qu’apparaisse jamais la maladie spécifique. JAcoror et ses collaborateurs [641 en ont relevé aussi, très récemment, trois cas au cours de leurs expériences. |

Les lapins du genre Sylvilagus sont eux, immuns naturellement, sauf dans le cas de l’inoculation expérimentale intra-testiculaire. Leur maladie est d’ailleurs bénigne. On sait qu’à l’état naturel, ils sont porteurs sains et constituent le réservoir originel supposé du virus. Enfin, pour le genre Lepus, nous avons vu que, à quelques exceptions près, l'état réfractaire existe naturellement.

Ainsi donc, étant donné la grande sensibilité des lapins au virus et l’échec systématique de toute tentative de traitement, seules pouvaient être envisagées, pour rendre les animaux réfractaires à la contagion, les méthodes d’immunisation. De très bonne heure les recherches ont été orientées dans ce sens.

A. — Immunisation active.

Dès 1911, Moses [89] pensait à atténuer le virus par les méthodes classiques : chauffage, chloroforme, formol, inclusion dans des substances grasses irrésorbables, etc. Tous ces essais

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furent des échecs, comme le prouvèrent à nouveau plus tard Fisk et KESSEL [33].

Hype et RoscoE [115] signalaient ensuite que le lapin se montrait résistant au myxome dans une certaine mesure, quand il a été traité par des injections de virus chauffé pendant trente minutes à 60°. Après 5 injections de 1 à 2 cm*, à trois ou quatre jours d'intervalle, les auteurs observaient, selon les animaux, divers degrés d'atténuation de la réaction à linoculation d’épreuve. D’une façon générale la mort des animaux traités était retardée jusqu’au 17 jour, alors que les témoins mouraient en 7 à 11 jours. Ils ont pu également observer quelques rares survies, suivies de l’état réfractaire total.

Mac KEE [72] reprenant ces expériences, constate que le virus seul, chauffé, donc inactivé, ne vaccine que très légèrement. Mais si on joint à ce virus inactivé un pneumocoque du type IIT ou encore bacterium lepisepticum, l’immunité obtenue est plus solide. Ce pneumocoque détermine sous la peau une lésion inflammatoire qui guérit en quelques jours et semble aider au développement d’une allergie paraspécifique.

KEE traite ainsi trente-trois lapins dont vingt-cinq résistent à l’inoculation d’un virus actif. Chez ces lapins résistants, l’inoculation donne naissance à des lésions très circonserites, contrastant nettement avec les lésions étendues des lapins témoins. L'évolution vers la mort n’est pas absolue, puisqu'il y a 25 survivants. D’ailleurs, même chez les animaux qui succomberont, la survie est plus longue que chez les témoins. Les lapins qui survivent sont ensuite très solidement immuns à une réinoculation. KEE se demande, en conclusion, si le pneumocoque rend le virus meilleur antigène ou bien s’il accroît la perméabilité des cellules sensibles du lapin à l’antigène myxomateux.

THoMPsoN et PARKER [98-133-134] mettant à profit la thermosensibilité du virus, réussissent à provoquer un certain état d’immunité expérimentale. Ils inoculent des lapins à l’aide ‘de dilutions variées, puis les placent, deux mois durant, dans des cages à température constante, allant de 35° à 41°.

Ils constatent qu’à 35°, l’évolution de la maladie est typique, c’est-à-dire fatale dans le délai classique. Aux températures intermédiaires, l’évolution se modifie, la survie va en s’accroissant, et la mort n’est plus obligatoirement le terme de la maladie. À 41° enfin, aucun lapin.ne contracte la myxomatose. Ceux-ci

SEPT Ve EE

sont d’ailleurs, par la suite, parfaitement réfractaires à une réinoculation de virus actif.

En 1952, RocHaA LA Goa [79] a tenté de modifier le virus myxomateux à l’aide des rayons X.

Ses conclusions sont les suivantes :

Quand l'incidence des rayons atteint une concentration de 294 à 378.000 r. on note une atténuation du pouvoir pathogène du virus. Des animaux, en effet, inoculés avec ce virus, ne contractent pas tous la maladie, ou développent une myxomatose plus lente dans son évolution. D’ailleurs l’étude histopathologique des lésions les plus marquées, dans le cas d'évolution lente, a prouvé qu’elles étaient moins sévères, moins extensives que celles produites par un virus pleinement virulent. Il n’y a donc pas de mutation avec cette incidence, et le pouvoir pathogène bien qu’atténué, l’est insuffisamment.

Si l'incidence est supérieure à 378.000 r, le pouvoir pathogène est totalement détruit. Mais en revanche, tout pouvoir antigène et immunigène a également disparu. Des lapins inocu-. lés avec ce virus irradié, succombent tous à une myxomatose typique, à la suite d’une réinoculation, 33 jours après, d’un virus virulent.

Le virus myxomateux irradié reste donc, dans le premier cas trop pathogène, ou bien dans le second cas, ne garde pas ses propriétés immunisantes. Rien n’est donc à espérer de cette méthode.

A la même époque, KERCHER [75] a repris les essais d’inactivation du virus au formol, à la chaleur, ou de modification par passages sur œufs. Jamais il ne put obtenir de virus susceptible de donner un vaccin.

Plus récemment, SANCHIS-BAYARRI, GARCIA, RESENDE, etc. ont essayé de produire un anavaccin. Ils traitent par le formol à 0,4 % puis 0,1 %, selon les règles de RAMoN, une souche très virulente (active au 1/1.000.000). Cette souche ayant perdu toute virulence au quatrième jour pour le lapin, est diluée au 1/10, puis injectée à la dose de 1 à 8 cm’, sans provoquer aucun trouble. Mais, et bien que le sérum des animaux ait présenté un léger pouvoir virulicide, il n’y eut pas d’immunisation active, car tous les lapins succombèrent, dans les mêmes délais que les témoins, à l’injection sous-cutanée de la dose minima mortelle de virus.

PME Cie

De même Jacoror et VALLÉE [62], après avoir extrait de tissus infectés de lapins des anavirus, formoles, auxquels ils adjoignent un gel d’alumine comme adjuvant de l’immunité, ont noté des échecs constants dans leurs essais de vaccination. Aucune méthode d'immunisation active, devant les médiocres résultats obtenus, n’est entrée dans le domaine pratique.

B. Immunité paraspécifique (fibrome de Shope).,

Les observations de SHopr, sur les relations immunologiques existant entre les virus fibromateux et myxomateux furent beaucoup plus riches de conséquences. L'application de ces notions a abouti à la production du seul vaccin utilisable actuellement, vaccin qui confère au lapin, probablement par un phénomène d’interférence, une immunité paraspécifique vis-à-vis de la myxomatose. |

Relations entre les deux virus.

Du point de vue épidémiologique et symptomatologique, nous avons affaire à deux maladies viriennes du lapin, extrêmement différentes. D’une pârt le myxome infectieux, affection contagieuse, toujours mortelle, épizootique, atteignant plus spécialement le lapin domestique, d’autre part le fibrome de SHOPE, affection bénigne, locale, peu ou pas contagieuse, affectant le lapin sauvage. SUR Ts

Mais déjà en 1931 SHope [122-123] découvrait fortuitement des ‘relations immunologiques étroites entre les deux agents causals. Il montre en effet, que des cottontails inoculés au virus myxomateux, auquel ils sont peu sensibles, se révèlent quand ils ont présenté une lésion locale, résistants au virus du fibrome. Lors de ces expériences premières il ne put mettre en évidence d'anticorps neutralisants.

En 1936 il reprend ‘ses expériences, et retrouve chez les cottontails guéris de la myxomatose une immunité solide contre le fibrome, et peut montrer la présence d’anticorps dans le sérum des animaux.

Réciproquement, les lapins domestiques guéris du fibrome, sont immuns au myxome. Le sérum des convalescents du fibrome neuralise le seul virus fibromateux, mais il devient également neutralisant pour le virus myxomateux, après inoculation de ce dernier, inoculation sans danger dans le cas particulier.

Quant aux cottontails, inoculés par voie intratesticulaire au virus myxomateux, s'ils ne généralisent pas la maladie et survivent, leur sérum est neutralisant pour les deux virus [124].

Mac KENNEY et SHILLINGER [73] étudiant vers la même époque la question, concluent, quant à eux, à l’absence d’immunité conférée par le virus du fibrome vis-à-vis de la myxomatose. SHOPE [127] reprend alors ses travaux dans des conditions très strictes. Il inocule 14 lapins au fibrome, soit par voie intradermique soit par scarifications cutanées. Ces lapins développent alors en 12 à 15 jours des tumeurs, puis guérissent en l’espace d’un mois. Ils sont ensuite placés pendant 33 jours en contact étroit, par cohabitation permanente, avec un lapin atteint de myxomatose. Celui-ci meurt après avoir transmis l'infection à 9 témoins successifs qui, tous, succombent 13 à 14 jours après le contact infectant. En revanche, aucun lapin fibromateux ne contracte la maladie.

BERRY et LiGHTY [13] (1936) apportent, à leur tour, des preuves concrètes de cette immunité croisée. Sur 60 lapins domestiques, guéris du fibrome, 70 % survivent à l’inoculation d’une souche très virulente de myxome. 35 cottontails sur 35, inoculés par voie intraveineuse ou intracutanée avec du virus myxomateux résistent invariablement, et 15, par la suite se montrent résistants au fibrome. Enfin 50 cottontails guéris du fibrome se révèlent résistants aux deux virus à la fois.

Hype [58] a pu prouver que dans cette immunité croisée, la protection conférée par le fibrome est presque immédiate, Si on inocule des lapins au flanc gauche avec du virus fibromateux, par voie intradermique, et qu’on les éprouve ensuite par inoculation de virus myxomateux dans le flanc droit, dès la 48° heure on peut noter un certain degré d’immunité. Cependant, quelques individus seuls résistent à une inoculation simultanée. Mais, passée la 72° heure, aucun animal inoculé au fibrome ne présentera d'infection myxomateuse généralisée ; au maximum de réaction on peut noter un petit nodule cutané au point d’inoculation. Cette immunité aussi rapide paraît ne pouvoir s'établir et s’expliquer que par un phénomène d’interférence.

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Ces résultats, bien que soulignant une parenté étroite entre les deux virus, ne permettent cependant pas de conclure à leur identité totale.

En effet, le fibrome infectieux apparaît comme une entité spécifique, différente de la myxomatose, D’une part les lapins cuéris du fibrome et inoculés au myxome par voie intratesticulaire, ne font pas de maladie généralisée ; il n’y a pas non plus destruction du virus qui persiste pleinement actif dans le testicule et peut être transmis en série à d’autres lapins immuns grâce au fibrome ; mais aussi son pouvoir infectant demeure total pour le lapin domestique neuf qui succombe à son inoculation. D’autre part, Hype (K.) [5] après avoir montré qu’un certain nombre de leurs caractères sont analogues, tel que : difficulté de filtration, inactivation à 55°, mêmes réactions à Pélectrophorèse, conclut, lui aussi, à la non identité des deux virus. “D |

D'ailleurs les deux affections se distinguent également de façon très nette du point de vue clinique et épidémiologique. Le myxome est bien plus contagieux et présente à la pyrétothérapie une sensibilité de loin supérieure à celle du fibrome (THOMPsoN- PARKER [98].

Différentes épreuves réalisées in vitro confirment cette hypothèse. VAN RooYEN [114], puis Van RooYEN et RHODES [113] pratiquant la fixation du complément avec le virus myxomateux, AHLSTROM [5] et ANDREWES [7] avec le virus fibromateux, aboutissent à des conclusions identiques. Il y a bien dans le sérum des lapins atteints de l’une et l’autre maladie ou convalescents, des anticorps fixateurs du complément, mais jamais de relations croisées. Les lapins immunisés au fibrome de SHoPE ne fixent pas l’antigène myxome. Si on les réinocule avec du myYXOme, on trouve dans leur sérum des anticorps pour le myxome, alors que les anticorps antifibrome sont très rapidement éliminés et ne se retrouvent pas. Les anticorps antimyxome persistent, eux, huit semaines au moins. l

HYDE [56-58-59] a montré que le sérum de lapin neuf ne fixe ni le virus fibromateux, ni le virus myxomateux. Le taux de fixation du virus fibromateux est plus élevé que celui du virus myxomateux chez les lapins fibromateux, alors qu’il est sensiblement le même dans le sérum d’animaux inoculés aux deux virus.

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SHAFFER a repris plus tard des expériences identiques. Il constate que le sérum des lapins inoculés à l’aide de virus inactivés par la chaleur, fixe, après guérison des maladies provoquées (fibrome ou myxome) les virus myxomateux et fibromateux.

Il a obtenu des réactions d’immunité croisée dans tous les cas, mais il conclut que l'identité n’est pas complète entre les deux types antigèniques, car la réaction est plus forte quand l’antigène est en présence du sérum hémologue,.

Rivers et Warp [108] dans le même but, ont recherché les épreuves de précipitation in vitro. Ils constatent qu’il y a précipitation spécifique quand on met en présence un filtrat de myxome et un sérum antispécifique. Si on utilise du sérum antifibromateux, la précipitation est observée’ également, mais elle est plus discrète (le pouvoir antigène du virus myxomateux s’avère donc bien supérieur à celui du virus fibromateux).

Les mêmes auteurs [108] étudiant les épreuves d’agglutination des corps élémentaires, concluent que le sérum antimyxome agglutine spécifiquement les corps élémentaires du myxome alors que le sérum de convalescents de fibrome n’agglutine que très légèrement ces, corps. +

Pour LEDINGHAM [80] ces agglutinines ne seraient guère spécifiques. En effet, si des lapins inoculés de myxome ou de neuromyxome de HuRrST, ont un sérum qui agglutine les corps élémentaires du fibrome, les agglutinations apparaissent à l’analyse indépendantes des anticorps neutralisants, donc ne permettent

aucune conclusion quant à lPidentité des deux virus. SHAFFER |121] par la suite, confirme l’opinion de LEDINGHAM et démontre qu’il y a réellement présence d’agglutinines pour le myxome dans le sérum de lapins guéris du fibrome. Comme LEDINGHAM, il pense que ces agglutinines auraient le pouvoir de localiser in vivo le virus myxomateux ou fibromateux au point d’inoculation.

Dans l’ensemble le virus myxomateux se comporte donc in vivo et.in vitro comme si son pouvoir antigène était supérieur en quantité et en qualité à celui du virus fibromateux. Maïs les conclusions qui se sont dégagées de l’interprétation des résultats obtenus furent très différentes. Nauk [94] pensait ainsi qu’il s'agissait de deux variétés d’un même virus séparées par mutation et différant surtout par le degré de virulence. SHOPE con-