II. CORPS IMMUNISANTS SOLIDES ET LEURS ANTICORPS

BACTÉRIOLYSINES ET CYTOTOXINES

L’étude moderne de l’immunité acquise s’est enrichie d’une notion fondamentale que nous devons à lîordet (*), et qui peut se résumer ainsi : Non seulement les microbes pathogènes, mais aussi les cellules absolument inofjensives pour l’organisme, tels les globules rouges ou les spermatozoïdes, sont capables de déterminer des réactions humorales semblables à celles qu'on constate dans V immunité antibactérienne .

Pfeilfer Q) avait observé que si l’on injecte des vibrions cholériques à un animal donné, on obtient un sérum spécifique {immunserum) doué de propriétés bactéricides à l’égard de ces vibrions. En introduisant dans la cavité péritonéale de cobayes neufs, une quantité donnée de culture vibrionlenne mélangée préalablement à

(*) Bordet. — Sur V agglutination et la dissolution des globules rouges par le sérum d'animaux injectés de sang défibriné. Ann. Inst. Pasteur, octobre 1898.

(2) Voir sur le phénomène de Pfeifïer et sur l’interprétation que lui donne cet auteur: Pfeiffer. — Ein neues Grundgesetz der ImmuniUit. Deutsch. med. Woch., 189G, n" 7.

134 SKRUMS UACTKRICIDES SPECIFIQUES

des traces de ce sérum, cet auteur observe, quelque temps après, une transformation granulaire très accentuée de ces vibrions. Ce phénomène n’apparaît pas, si le mélange est conservé in vitro. Puis, Metchnikolî (^) constate qu’il n’est nullement besoin d’un animal neuf pour mettre en évidence cettte transformation en granulesdes microbes cholériques. Le « phénomène de Pfeiffer » peut avoir lieu dans le tube à essai, pourvu que l’on ait soin d’ajouter au sérum spécifique de l’exsudât péritonéal riche en leucocytes. Enfin, Bordet (^), démontre que cette transformation granulaire s’opère in vitro à la condition de se servir d’un imrnunserurn frais, ou d’ajouter une trace de sérum neuf à ce sérum spécifique inactif.

Ces constatations ont autorisé Bordet à affirmer (jue deux substances par elles-mêmes peu bactéricides, le sérum neuf et Vim7nunseru7n, peuvent provoquer, en se combinant, une destruction intense des bactéries. C’est là une observation de la plus haute importance ; elle permet, en effet, de créer un type dont on trouve la reproduction fidèle dans un grand nombre de cas d’immunité acquise contre les microbes (^).

(1) Metchnikoff. — Recherches sur la destruction extra cellulaire des bactéries. Ann. Inst. Pasteur, juin iSgâ.

(2) Bordet. — Sur le mode d'action des sérums préventifs. Ann. Inst. Pasteur, avril 1896.

(3) Dans un mémoire concernant l'existence des substances sensibilatrices dans la j^lupart des séru7ns

coNSTiruriON des sérums dactéricides 135

Quels sont les caractères de ces deux substances inactives par elles-môines, mais puissamment bactéricides quand elles se trouvent réunies ? On ne saurait parler ici d’une définilion basée sur les propriétés chimiques de ces substances, étant donné que l’on a affaire à des matières de nature protéique dont la constitution est extrêmement complexe. On se borne à étudier les qualités physiologiques de ces corps, ainsi que leur manière de se comporter envers les agents physiques (chaleur).

Il résulte de cette étude que la substance contenue dans l’immunserum est rigoureusement spécifique et résiste à une température de 55“. Par contre^ le principe renfermé dans le sérum neuf est extrêmement labile, puisqu’il se détruit spontanément ou par un chauffage à 55°, et n’est nullement spécifique. La spécificité de l’immunserum se dégage du fait que le sérum anticbolérique, par exemple, ne transforme en granules que le vibrion de Koch, et se montre indifférent auprès des autres espèces vibrioniennes. D’autre part, la non-spécificité du sérum neuf ressort de l’observation que la sensibilisatrice anticbolérique peut être réactivé par des sérums provenant des espèces animales les plus diverses.

antimicrobiens (Anii. Inst. Pasteur, 1902), Bordet èt Gengou affirment avoir décelé ces substances dans une foule de cas (immunsera obtenus à l’aide des bacilles pesteux, charbonneux, typhiques, rouget du porc, etc.).

CYTOTOXINES

Ajoutons enfin que rimmunserum préalablement inactivé par la chaleur, peut transmettre à un animal neuf une immunité passive rigoureuse--ment spécifique (Fraenkel et Sobernheim (*)).

Or^ tout cet enchaînement de phénomènes apparaît lorsque, au lieu d’immuniser les animaux à l’aide de microbes pathogènes, on se sert de cellules incapables de provoquer des troubles apparents dans l’organisme qui les reçoit. En efiet, si, avec Metchnikolî (^), et surtout avec Bordel (^), on injecte à une espèce animale donné des globules rouges provenant d’une espèce étrangère, on constate que le sérum de l’espèce immunisée, acquiert la propriété d’agglutiner et de dissoudre d’une façon très intense ces globules. On remarque que, dans ces conditions, cette action hémolytique et agglutinante est spécifique ou peu s’en faut. De plus, on trouve que le sérum hémolytique chauffé à 55“ perd son pouvoir dissolvant, tout en restant agglutinant, et qu’il récupéré ses qualités hérnolysantes si on l’additionne d’une trace de sérum neuf. On voit enfin, et c’est là une constatation que Belfanli et Carbone ont fait avant

(1) Fraenkel et Sobernheim. — Hyg. Rundschau,

(2) .Metchnikoff. — Etudes sur la résorption des cellules, Ann. Inst. Pasteur, 1899. Ce savant constate le premier, en 1898, la dissolution des globules rouges introduits dans le péritoine des animaux vaccinés.

Bordet. — Ann. Inst. Pasteur, octobre 1898.

SPERMOTOXINE

Bordet, que ce sérum hémolytique injecté àl’animal qui a fourni les globules rouges, détermine des phénomènes toxiques, parfois très graves.

D’autres cellules, en particulier les spermatozoïdes, les leucocytes ou les épithéliums vibratils, introduites sous la peau ou dans la cavité péritonéale des animaux appartenant à une espèce étrangère, incitent le protoplasma à fabriquer des substances capables d’immobiliser, d’agglomérer ou de détruire ces cellules. On désigne ces substances sous le terme générique de cytotoxines (Aletchnikotî (')).

Le sérum préparé par Landsteiner (^), Moxter (®), Metchnikofî (^), Metalnikoff (’^), London (®), etc., au moyen de l’injection répétée de spermatozoïdes, renferme m\e spermotoxine àoni l’action principale consiste à immobiliser et à agglutiner les éléments spermatiques. Cette immobilisation et celte agglutination des sperrna-

(1) Voir au sujet des cytotoxines : Sachs (Die Cytotoxine des Blutserums, Biochem. Gbt, 1903).

(2) Landsteiner. — Zur Remit, der specif. auf Eluthorp. loirk. Sera. Gbt fur Bakt., vol. 2.3, 1899.

(3) Monter. — Ueber Specif. Immunser. gegen Spermatozoen. Deutsch. med. Woch., igoo.

(^) .Metchnikoff. — Études sur la re'sorpt. des cellules. Ann. Inst. Pasteur, vol. i3, 1899.

* (3) Metalnikoff. — Eludes sur la spermotoxine. Ann. Inst. Pasteur, vol. 14, 1900.

(®j London. — Contrib. à l’élude des spermolysines, Arch. des Scienc. Biolog., St-Pétersl)ourg, vol. g, 1902.

TRICHOTOXINE

tozoïdes dénote la présence de deux substances dans ce sérum : une cytotoxine et une agglutinine. En elTet, si l’on soumet ce sérum spermoloxique, pendant une demi-heure, à la tempéraraturede 56°, on constate qu’il perd son pouvoir cytotoxique, tout en conservant ses qualités agglutinantes. Ceci prouve que la cytotoxine est à l’encontre de l’agglutinine, Iherrnolabile, et qu’elle est constituée à l’exemple des hémolysines, par une alexine qui se détruit à 56° et par une sensibilisatrice qui résiste à cette température. De plus, suivant London, la sperrnotoxine exerce une action lytique des plus manifestes sur la chromatine des spermatozoïdes, action qui se traduit par un changement dans les propriétés colorantes de cette chromatine.

La trichotoxine a été obtenue par von Dungern (‘) en injectant aux animaux, du lait ou des épithéliums vihratils recueillis sur la trachée des bovidées. Le sérum des organismes ainsi immunisés, immobilise et agglutine d’une façon très apparente les épithéliums vihratils. La trichotoxirje, dont la spécilicité ne semble pas être rigoureusement absolue, est, à l’exemple des hémolysines, constituée par une alexine thermolabile, et une sensibilisatrice résistant à 56°. Sa découverte a permis, à un moment donné, d’espérer la guérison du cancer. Von Dungern avait.

(1) Von Dunqehn. — Spesifisch. Itninunseruni geyen Epithel. Münch. med. Woch., 1899.

LEUCOTOXINE

en effet, pensé qu’il suffirait d’administrer, aux individus atteints de tumeurs malignes, une certaine quantité de trichotoxine spécifique, pour provoquer la dissolution de ces tumeurs. Malheureusement toutes les recherches entreprises dans celte voie par Leyden et Blumenthal (*), Charcot ('^), Iloyton (*), Jensen (*^), se sont montrées peu encourageantes.

Melchnikoff introduit des leucocytes puisés dans les glandes lymphatiques du lapin sous la peau des cobayes et obtient ainsi un sérum doué d’un fort pouvoir leucotoxiqiie. Les globules blancs polynucléaires, ainsi que les macrophages plongés dans ce sérum, ne tardent pas à montrer des signes de dégénérescence, en particulier la vacuolisation et la dissolution plus ou moins intégrale de leur protoplasma. En outre, ces leucocytes perdent leurs mouvements amiboïdes et se réunissent en amas. Metchnikoff et Funck (“) n’ont pas réussi à préparer des leucotoxines spécifiques, c’est-à-dire des sérums agis-

(1) Lkyden et Blumentual. — Vorlnuf. Mith. i'tber einige Ergebn. der Krebsforsch. Deutsch. ined. Wocli.,

J. Charcot. — Quelques faits relatifs à des rech. sur la sérothérap. du cancer. C. R. de la Soc. de Biolog., 1902.

(3) Hoyton. — Zur Serumbehandl . gegen Krebs. Bfitisch. med. journ., 1902.

(♦) Jensen, cité d’après Sachs.

(S) Funck. — Das antileukocyt. Sérum. Cbt für Bakter., vol. 27, 1900.

HÉPATOTOXINE. NÉPHROLYSINE

sanl d’une façon élective sur une espèce leucocytaire donnée. Par contre, cette spécificité semble se dégager des recherches de Flexner(‘), suivant lesquelles la cytotoxine obtenue en injectant une émulsion de moelle osseuse, dissout les cellules médullaires, spléniques et lymphatiques, tandis que la leucotoxine préparée au moyen de la rate, n’a aucune prise sur les globules blancs de cette moelle osseuse. 11 semble donc que le tissu médullaire possède un caractère de spécificité, qui manque aux autres organes leucopoïétiques.

h'hépalotoxine et la népTiroUfsïne ont fait le sujet de nombreux travaux, en particulier, ceux de Delezenne (^), de Cantacuzène, de Néfédief (®), d’Ascoli et Figari (®), de Castaigne et Rathéry (®), de Rierry ("), etc. Ces recherches ont démontré que, soit l’injection de substance hépatique ou rénale, soit l’extirpation d’un

(') Flexner. — The pathologie of lymphotoxic., etc. Üniv. oC Penns. med. bull., vol. i5, 1902, d’après Sachs.

(2) Delezennb. — Sérum antihépatique. G. R. de l’Acad. des Sciences, vol. i3i, 1900.

(3) Néfédief. — Sérum néphrotoxique, Ann. Inst. Pasteur, vol. i5, 1902.

(^) Ascoli et Figari. — Ueber Nephrolysine. Berl. kl. Woch., 1902.

(3) Castaigne et Rathéry. — Lésions des reins prod. p>ar infection d'émulsion rénale, etc. G. R. de la Soc. de Biolog., 1902.

(®) Bierry. — Rech. sur les inject. de sang et de sérum néphrotoxique au çhien. G R. de l’Acad. des Sciences, vol. iSi, 1900.

SYNCYTOLYSINE, THYROTOXINE

rein ou la ligature de l’artère rénale eide l’urétère, font apparaître dans le sérum des propriétés néphrolytiquGs et hépalolyliques très accentuées. Il suffit d’injecter une trace de ce sérum à des animaux neufs, pour provoquer une néphrite albuminurique grave ou des signes d’insuffisance hépatique, accompagnés de lésions dégénératives de ces organes. Suivant Ascoli et Figari, l’urémie serait due à l’intervention de ces sérums néphrolytiques, en particulier de l’autonéphrotoxine.

On a obtenu également des syncylolysmes, principes qui agissent sur les cellules placentaires (Ascoli ('), VVeichardt (^), Liepmann (^)) et dont l’existence a permis à Charrin et Délamarre (^) ainsi qu’à Liepmann et à Weichardt de formuler une théorie de l’éclampsie. De plus, on a préparé des toxines cellulaires dirigées contre les éléments constitutifs de la glande thyroïde (Gontscharnkow (•'^), Mankowski (®) et Sarti-

Ascoli. — Zur experim, Pathol, der Eklampsie. Cbt für Gynekol , 1902.

(2; Wkighabdt. — Experim. Stud. über die Eklampsie. Deutsch. med. Woch., 1902.

(^) Liepmann. — Ueber ein für menschliche Placenta specifisch. Sérum. Deutsch. med. Woch., 1902.

('») Charrin et Délamarre. — C. R. de l’Acad. des Sciences, 1903.

(5) Gontscharnkow. — Ueber die Ilerstell., eines für die Schilddrüse spec. Sérum. Cbt für ail. Pathol., vol. i3, 1902.

C’) Mankowski. — Wratch.., 1902.

SUKRKNOTOXINE. NÉVROTOXINE

raiia (/)) et contre ceux des capsules surrénales (Iligarl et Bernard (*)). Enfin on a réussi à fabriquer par voie d’irnrnunisalion, des sérums névr O toxiques, qui lèsent d’une façon spécilique les cellules nerveuses, et qui, injectés dans le cerveau, j)rovoquenl des troubles d’innervation parfois très graves (Delezenne (^), Enriquez et Sicard (^)).

En résumé, ces constatations, recueillies dans le domaine des baclériolysines et des cytotoxines, montrent que l’injection, à un animal donné, de microbes ou de cellules étrangères, provoque l'apparition de propriétés nouvelles dans le sérum de cet animal. Ce sérum exerce m vivo, ainsi que dans le tube à essai, une influence détériorante sur ces microbes et sur ces cellules. Celte influence consiste, d’une part, en une agglutination de ces éléments cellulaires ou microbiens et, d’autre part, en une immobilisation, suivie d’une dissolution plus ou moins complète de ces éléments (action cytolytique ou bactérioly tique). On admet aujourd’hui que ces sérums anticellulaires et antimicrobiens renferment deux substances, la lysine et Vaggluti-

(') Sartirana, cité d’après Sachs.

{-) Bioart et Bernard. — Sérum surrénotoxique. C. R. de la Soc. de Biolog., igoi.

(3) Delezenne. — Sérum névrntoxique. Ann. Inst. Pasteur, vol. 14, 1900.

{^) Enriquez et Sicard. — Sérum névrotüxique, C. R. de la Soc. de Biol., 1900.

SENSIUIUSATRICE KT CYTASE

nine, la première, douée de qualités toxiques, la seconde, pourvue de propriétés agglutinalives. Le caractère le plus frappant de ces substances, est, sans nul doute, leur spécificité rigoureuse. Seiiie, l’espèce ou la race microbienne qui a servi à la préparation de ces bactériolysines ou de ces afff/lutmùies, se laisse dissoudre ou agglomérer par ces prmcipes. On sait, en effet, depuis l’introduction dans la pratique de la séro-réaction de Gruber et Durham et de Widal, les services rendus par ces substances dans le diagnostic des maladies infectieuses ou des espèces bactériennes. D’autre part, les cellules provenant des animaux qui ont fourni le matériel immunisant, subissent, d'une façon exclusive, l'influence nocive des sérums cytolytiques et, parmi ces cellules, en particulier celles dont on s’est servi au cours de V immunisation.

En second lieu, ces recherches ont fait voir que ta constitution des bactériolysines et des cytotoxines est complexe. Bordet, Metchnikoff, Ebrlicli et Morgenroth, ont montré que ce qu’il y a de vraiment actif et spécifique dans les immunsera, c’est une substance thermostabile, appelée sensibilisatrice, fixateur ou ambocepteur. De plus, ces auteurs ont prouvé que l’action de cette sensibilisatrice est nulle, si l’on n’a pas soin de faire intervenir dans la réaction un autre principe contenu dans chaque sérum normal frais, dénommé cytase, alexine ou com

CONSTITUTION DES CYTOTOXINES

pUment. Celle cylase est, à l’eiiconlre du fixaleur, très sensible aux élévations de température, se détruit entièrement à 56°, et se montre dépourvue de spécificité. Enfin, il lessort de ces constatations que, pendant l’immunisation, c’est la sensibilisatrice qui apparaît et augmente en proportion considérable dans le sérum, tandis que la cytase reste pour la plupart du temps invariable (Bordet (‘), von Dungern (^)).

C’est là le résumé succinct des découvertes faites récemment dans le domaine de l’immunité anti-cellulaire et anti-microbienne. Elles permettent de déduire une loi générale et conduisent à une notion synthétique de la plus haute importance.

Voici la loi : Les éléments microbiens et les cellules d’espèce étrangère, administrés à un animal donné, déterminent l’apparition, dans le sérum de cet animal, d^une substance capable d’inlluencer d’une fa^^on rigoureusement élective, ces microbes ou ces cellules. Celte substance, appelée sensibilisatrice, mise en contact avec ces microbes ou ces cellules, rend ces éléments extrêmement vulnérables à l’égard d’un second principe, la ajtase, qui existe dans chaque sérum normal et qui, par lui-même, n’est que peu ou pas actif.

(1) Bordet. — Ann. Inst. Pasteur, iSgS.

(2) Von Dungern. — Beilr. zur ImmunitütsLehrë. Münch. med. Woch., 1900, n° 20 et 28.