APRES

a) Les 30 malades ayant acquis une résistance bactériologique vraie à 5 y étaient tous des tuberculeux pulmonaires cavitaires graves. Ils se répartissaient de la facon suivante :

— 7 grosses cavités à la limite de l’évidement lobaire,

— 16 tuberculoses ulcéro-caséeuses, étendues, unies ou bilatérales,

— 6 cavités résiduelles après collapsothérapie médicale ou chirurgicale,

— 1 cas, enfin, était celui d’un tuberculeux chronique, évoluant avec des cavités pulmonaires sous-jacentes à une pachypleurite bilatérale, secondaire à un double pneumothorax abandonné pour inefficacité totale.

Sur l’ensemble de ces 30 malades, 20 d’entre eux avaient eu plus ou moins longtemps auparavant, un traitement streptomycinique qui s’était soldé par un échec. 14 de ces malades, soit 60 % étaient devenus streptomycino-résistants, à des taux supérieurs à 10 *. Le taux de la sensibilité au P.A.S. n’a malheureusement pas pu être déterminé systématiquement.

Les modalités de la thérapeutique furent les suivantes : la durée moyenne de traitement fut de 120 jours ; le traitement le plus long fut de 240 jours et le plus court de 15 jours. Les doses totales moyennes d’isoniazide administrées furent de 25 grammes, avec comme chiffres extrêmes, 80 gr. et 4,4 gr.

27 fois la voie buccale fut employée seule, ia dose journalière variant de 300 à 400 mgr. Dans 3 cas, à l’'IN.H. per os furent associées des instillationS bronchiques d’isoniazide. Une fois enfin, l’isoniazide intra-bronchique fut seule employée à la dose totale de 10 grammes.

20 fois, l’isoniazide fut employée seule. Dans cinq cas une thérapeutique mixte I.N.H.-streptomycine fut mise en œuvre ; chaque fois, les malades étaient ‘antérieurement streptomycino-sensibles. La streptomycine était alors administrée à-la dose quotidienne de 1 gramme. L’isoniazide a été associée au P.A.S. buccal dans cinq cas ; la sensibilité

initiale de la souche à ce médicament n’a malheureusement pas pu être testée. On peut donc admettre qu’il s’est développé une P.A.S.-résistance antérieure, ce qui a pour effet, comme il est admis classiquement, d'annuler l’action de l'association thérapeutique.

Examinons maintenant quels furent les délais d’apparition de la résistance. Dans son sens le plus strict, le dé- ‘Jai d'apparition correspondrait au temps écoulé entre le moment où fut isolée la dernière souche normalement sensible à l’isoniazide, donnant par conséquent le taux de la sensibilité initiale, et le moment où est prélevée la première souche isoniazido-résistante. Or, ce délai ne peut être calculé de manière parfaitement rigoureuse. Ainsi que nous l’avons dit, considérant les difficultés d’étude de la variation de la sensibilité des germes aux antibiotiques, il faudrait isoler quotidiennement les souches de l’expéctoration du malade et tenir compte de l’origine différente toujours possible des bacilles expectorés. On doit donc ainsi considérer le délai d'apparition de l’isoniazido-résistance dans son sens le plus large. Aussi, ce délai doit-il être calculé en fonction de la durée du traitement, c’est à-dire de la quantité d’isoniazide reçue. |

En moyenne, la résistance bactériologique apparut après: trois mois de traitement, correspondant à une période où le malade reçoit 30 grammes d’I.N.H. environ. Le plus souvent, la résistance vraie est précédée d’une diminution progressive de la sensibilité, appelée « zone d’alarme » par . CocETsos. Une fois cependant, la résistance s'installa brutalement : alors que la souche isolée avant tout traitement s'était révélée parfaitement sensible à 0,05 x d’IN.H./cm3, 15 jours plus tard, alors que le malade avait recu une dose totale de 4,4 grammes de médicament, la souche isolée se montrait résistante à la concentration de 12,5 y d’isoniazide par cmÿ.

b) 29 malades ont au contraire présenté des bacilles dont la sensibilité à l’isoniazide persista en cours et à la fin du traitement, dans les limites normales.

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Parmi eux, 10 étaient atteints. de tuberculo-ulcéro-casé euse étendue unie ou bilatérale. 7 étaient porteurs de cavités relativement minimes et de bon pronostic. 7 présentaient des infiltrats précoces ou des lésions nodulaires non excavées radiologiquement. Chez 5 malades enfin, il s’agissait de réactivation de lésions tuberculeuses anciennes antérieurement collabées.

La durée moyenne de traitement fut, pour ce deuxième groupe de sujets, de 104 jours. Chez un malade, la thérapeutique fut arrêtée au bout de 15 jours, chez un autre, elle fut poursuivie jusqu’au 140° jour. La dose totale moyenne administrée fut de 24 gran mes, avec comme chiffres extrémes 5 et 37 grammes.

Sur ces 29 malades, 15 ont été traités par l’isoniazide seule, à la dose quotidienne de 300 à 400 mgr. per os. Dans 7 cas, l'association streptomycine-isoniazide fut utilisée ; ces 8 malades étaient antérieurement streptomycino-sensibles. Enfin, 6 fois, le P.A.S. buccal fut associé à l’IN.H.

c) Dans le troisième groupe de malades, 11 fois nous avons vu les bacilles atteindre une sensibilité comprise entre 1 à 5 y d’'I.N.H. par cm3. CorEtrsos fait de ce type de sensibilité le seuil de la résistance vraie. Nous avons éliminé de ce cadre, toutes les souches provenant de malades qui ont, à un moment donné de leur évolution, présenté ce type de sensibilité, mais qui, par la suite, se sont montrés résistants à l’antibiotique à des taux égaux ou supérieurs à 5 +/em3. Nous n’avons donc envisagé que les souches qui ont atteint ce seuil d’alarme et qui ne l’ont pas dépassé.

Ces 11 malades présentaient les lésions suivantes : 2 étaient atteints de tuberculose ulcéro-caséeuse diffuse et bilatérale, et se trouvaient dans un état cachectique. Un malade présentait des lésions excavées bilatérales, rebelles à une collapsothérapie intra-pleurale abandonnée. Deux cas consistaient en de volumineuses géodes lobaires supérieures, sans dissémination bronchogène homo- ou controlatérale. Trois fois, nous avons rencontré des tuberculoses nodulaires infiltratives banales traitées et guéries par

preumotlorax. Trois malades enfin, étaient gravement atteints, cavitaires bilatéraux, chez lesquels l’isoniazide entraîna une amélioration clinique et radiologique considérable ; permettant ainsi un collapsus, qui aurait été antérieurement impossible ou dangereux.

Il. — Etude synthétique.

On doit considérer l'apparition de la résistance à lhydrazide de l’acide isonicotinique en fonction de plusieurs facteurs.

a) en fonction de la dose totale reçue : notre étude a porté sur un ensemble de 513 souches de mycobactérium Tubercolosis isolées chez des malades en cours de traite-

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