HISTORIQUE

Si l’on a repris ces dernières années la question de la sensibilité aux médicaments, c’est pour insister à nouveau sur ses caractères ; cette notion est connue néanmoins depuis longtemps et les observations de sensibilité médicamenteuse et, plus particulièrement d’urticaire médicamenteuse sont assez nombreuses.

Les substances les plus variées ont été signalées ; dans le dictionnaire de DECHAMBRE sont citées les observations suivantes :

LorRry rapporte un cas d’urticaire par eau de chaux ; du même auteur, un autre cas par inhalation d’huile de foie de morue altérée, à forte odeur de poisson pourri. La teinture de pimprenelle (KAUF- MANN), le semen-contra (HUFELAND) et son alcaloïde, la santonine (SIEVEKING), l’essence de térébenthine administrée par voie buccale, les baumes de térébenthine et d’autres substances résineuses en inhalation (Kaposi) ; enfin on signale encore le baume de copahu (BEHREND), l’essence d’anis, les semences de cima (NEUMANN).

Les médicaments d’un usage plus courant ont donné lieu à des observations plus nettes encore. Le sulfate de quinine par voie buccale provoque de l’urticaire (KING, Dumas) alors que par voie hypodermique il est inoffensif (Goper). Le sulfate de cinchonidine, autre alcaloïde du quinquina produit le même effet (KEMPER). Le

quinquina lui-même est signalé (Dumas). L'’opium de même chez certains sujets, voir son alcaloïde principal, la morphine, provoquent l’urticaire; administré par voie buccale (ScHEBY Bucx), par voie sous-cutanée (ZEIssL). Cette sensibilité à la morphine est poussée parfois très loin, quelques gouttes répandues dans une chambre (APoLANT), le fait pour un médecin d’avoir pratiqué plusieurs injections de morphine chez ses clients dans la journée (BRUGGISSER) suffisent à déterminer les accidents.

Un certain nombre d’autres médicaments susceptibles de déterminer des troubles analogues sont cités : la valériane (Kaposi), la jusquiame, le salicylate de soude, l’arsenic (IMBERT, GOURBEYRE), liodure de potassium (GoDET), le bromure de potassium (Voisin), le chloral (MARTINET, thèse, Paris 1875).

Mais à la suite des travaux sur l’anaphylaxie, l'étude de la sensibilité médicamenteuse entre dans une phase nouvelle.

C’est en 1902 que RICHET et PORTIER publient leurs premières expériences d'anaphylaxie, à la suite des recherches sur le sérum d’anguille, puis sur les poisons des actinies:; montrant que l'injection de cette dernière substance, loin de favoriser une seconde injection déterminait au contraire chez le chien une hypersensibilité telle, que la dose égale à 1/20 de la dose primitive déterminait en quelques secondes des phénomènes graves avec vomissements violents ; dyspnée, paraplégie, etc...

L'année suivante, en 1903, ARTHUS publie le résultat des recherches sur l’hypersensibilité des lapins vis-à-vis du sérum de cheval.

La même année, VON PIRQUET et ScHicKk rapportent une observation d’hypersensibilité de l’homme vis-à-vis du sérum.

À partir de cette période les travaux se multiplient pour préciser

cette notion fondamentale d’anaphylaxie.

Comme bien l’on pense, on cherche à rattacher à cette notion récente, un certain nombre de faits encore inexpliqués et parmi

ceux-ci les phénomènes de sensibilité médicamenteuse devaient fatalement attirer l’attention des cliniciens.

En 1910, BruCK rapporte un cas de sensibilité à l’antipyrine et un autre de sensibilité à l’iodoforme, dans les deux cas les expériences d’anaphylaxie passive chez le cobaye furent positives.

CRUVEILHIER (C. R. Soc. Biologie, 29 Juillet 1911) rapporte les résultats d’essais d’anaphylaxie active chez le cobaye en le sensibilisant à l’antipyrine.

MANoOÏLOFF, à la suite d’un cas d’intolérance marquée au bromure de sodium et au sulfate de quinine, constate que les cobayes injectés avec le sérum de ce malade, présentaient avec des doses normales pour l’animal non injecté, des accidents toxiques et parfois rapidement mortels.

En France, de nouvelles observations sont rapportées: PAGNIEZ (Soc. Méd. des Hôpitaux, 6 Mars 1914) publie 2 cas d’anaphylaxie à l’antipyrine.

ACHARD et FLANDIN (Soc. Méd. des Hôpitaux, 13 Mars 1914) font une communication sur l'intolérance médicamenteuse et leurs recherches sur l’anaphylaxie passive.

A la suite des travaux de RICHET et PORTIER, WIDAL, ABRAMI, PASTEUR-VALLERY-RADOT, BRISSAUD, LERMOYEZ et JOLTRAIN ont montré, fait capital, que des phénomènes en tous points comparables à ceux de l’anaphylaxie sérique, pouvaient être reproduits par l'ingestion de certains aliments, par inhalation de certaines poussières (poils, poliens), par l'injection intra-veineuse de substances cristalloïdes comme le carbonate de soude, le chlorure de sodium. Ils furent ainsi amenés à rapprocher de ces faits certains cas de sensibilité médicamenteuse, à l’antipyrine tout d’abord; et dès 1920, WipaL et PASTEUR-VALLÉRY-RADOT rapportaient une observation très démonstrative d’anaphylaxie à l’antipyrine suivie de désensibilisation. Ce

qui achève, en effet, d'établir l'identité entre les crises ainsi obtenu er celles des chocs anaphylactiques, c’est que l'on peut les éviter, | les atténuer par la Skeptophylaxie, les inoculations de petites doses

des substances déchaînantes ou obtenir Jeur disparition par! les < DIELNOURS générales 6 de désensibilisation. ce PATTES 5

LA SENSIBILITÉ MÉDICAMENTEUSE,.

La sensibilité aux médicaments comprend un ensemble de faits où le sujet présente des phénomènes réactionnels plus ou moins violents à la suite d’une prise du médicament. Il ne s’agit pas là des faits où, pour obtenir l’action thérapeutique désirée, il faut chez tel sujet, une dose moitié moins forte que chez tel autre. Il s’agit plus exactement des faits d’hypersensibilité médicamenteuse dont l’intolérance au médicament est le résultat. |

Ainsi se groupent toute une catégorie de phénomènes qui jusquelà étaient compris sous le terme d’idiosyncrasie. Ce terme « qui dit tout et ne dit rien » (RicHAUD) éthymologiquement idios—propre, sunkrasis mélange, exprime l’état particulier qui fait que chaque individu vit, pense, sent à sa manière, mais également ressent et traduit les impressions déterminées par les agents extérieurs physiques ou chimiques identiques.

Ce terme appliqué à l’action des médicaments, n’exprime pas uniquement le fait d’une sensibilité exagérée aux actions médicamenteuses, il peut, au contraire, servir à exprimer une sensibilité diminuée, une insensibilité relative aux actions toxiques ou médicamenteuses.

De là par déformation on en est arrivé presque à en faire le synonyme d’intolérance médicamenteuse.

Ce terme commode, qui ne manque pas de pittoresque, dispense de tout effort de compréhension, et met à l'abri de toute demande indiscrète d’explication, ne doit donc étre considéré que comme provisoire, comme un terme d'attente, ainsi que le faisait déjà remarquer FOUSSAGRIVES dans le dictionnaire encyclopédique des sciences médicales.

Le terme d’idiosyncrasie se trouvera d’ailleurs employé de moins en moins, au fur et à mesure que les faits qu’il désigne auront trouvé leur explication. Nous apporterons aujourd’hui un certain nombre de faits méritant d’être enregistrés, pouvant aider par comparaison à saisir la signification de certains phénomènes pathologiques jusquelà inexplicables.

Mais il ne sera pas possible d'étudier en un syndrome commun tous ces faits, car, et c’est bien le cas de le remarquer, chaque individu va manifester sa sensibilité au médicament, par des troubles dont quelques-uns sont communs, mais dont la plupart lui sont propres et sont sous la dépendance de son état physiologique même.

Enfin, la voie d'absorption, la vitesse d'absorption dans certains cas, viendront modifier encore ce tableau clinique.

Nous analyserons donc successivement un certain nombre d’observations en insistant chaque fois sur les particularités qu’elles renferment ; seules les observations les plus récentes signalant des faits peu connus de sensibilité dont nous avons eu connaissance seront reproduites plus loin.

par Voie digestive.

En abordant l'étude de la sensibilité médicamenteuse une notion attire immédiatement l'attention; celle du terrain: elle n’avait d’ailleurs pas échappé à l’attention des anciens.

De tous temps en effet, on avait remarqué que certaines familles, certaines catégories d'individus, dont la constitution particulière n'était pas précisée, étaient plus souvent que d’autres sujets à des troubles de cet ordre. La mise en valeur de la notion de diathèse par WipaL est venue préciser cette question délicate.

Cette notion de terrain qui fait en grande partie la différence entre l’anaphylaxie humaine et celle de l’animal est en effet des plus importantes, car tout individu ne se sensibilise pas, le seul fait de pouvoir se sensibiliser semble la marque même d’un état pathologique qui paraît transmissible héréditairement. Le fait avait été signalé pour l’asthme, nous avons pu rapporter un cas de sensibilité à la quinine chez un enfant dont le père ne supportait pas non plus ce médicament. Cette notion de terrain commande non seulement la manifestation clinique du choc, mais encore, semble-t-il, préside à l’éclosion de l’anaphylaxie elle-même. La parenté évidente de l'asthme, du rhume des foins, de l’urticaire, de la migraine et leur constatation si fréquente dans certaines races et dans certaines familles, prouvent bien, dit WiDpaL, que, «parmi les organismes soumis à l’inhalation des mêmes particules, à l’ingestion des mêmes aliments, seuls sont susceptibles de s’y sensibiliser ceux qui offrent à

l’anäphylaxie un terrain propice ». Il s’agit là, semble-t-il, d’une véritable tare humorale pathologique réalisant une sorte de diathèse, caractérisée par l'instabilité de l'équilibre des humeurs de ces indi- ‘ vidus, la facilité avec laquelle s’installe le déséquilibre humoral auquel WipaL et ABRAMI donnèrent le nom de colloïdoclasie.

Cette tare humorale rend compte de l’éclosion de phénomènes de choc, indépendants de toute sensibilisation antérieure. De nombreux cas viennent à l'appui de cette thèse, les accidents les plus disparates comme chez ce malade dont M. JOLTRAIN a rapporté l'observation, ou cette femme de WipaL, ABRAMI et LERMOYEZ qui, sous l'influence des causes les plus diverses dans un espace de onze années a des érythèmes prurigineux, de l’urticaire, de l’eczéma, du coryza spasmodique, du rhume des foins et des attaques d’asthme, tous troubles qui s’intriquent et se combinent de telle sorte qu’on les voit déclanchés par le froid, l’absorption de certains médicaments, la respiration de pollens de rose et la présence de polypes nasopharyngiens.

Les prédispositions organiques, les tares héréditaires ou acquises de chacun de nous constituent autant de causes re. ou d’anaphylaxie.

Lorsqu'on recherche alors les facteurs qui déterminent ce terrain, qui permet lui-même l'apparition des phénomènes de choc, il est certain que le fonctionnement défectueux des glandes à sécrétion interne doit être incriminé ; la clinique étant là pour vérifier cette affirmation.

Autrefois déjà, avant qu’on ait établi l'intervention de l’anaphylaxie dans l'asthme, des auteurs comme MOoNCORGE, GLEY, GAUTIER DE CHAROLLES avaient rapporté des observations où étaient signalés les liens qui unissent cette affection aux troubles : du fonctionnement du corps thyroïde ; mais c’est surtout à LÉOPOLD, LÉvI et DE ROTHSCHILD que l’on doit d’avoir mis en pleine lumière cette question des asthmes endocriniens.

L'observation d’une malade a permis à WiDaAL, ABRAMI et de GENNES de montrer un asthme favorisé dans son développement et régi dans le cycle de son évolution par l’état fonctionnel de l'ovaire puis de la glande thyroïde. L’opothérapie fit disparaître chez cette

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malade pendant la durée de Papplication, et les troubles endocriniens et les phénomènes asthmatiques.

Des faits analogues sont très fréquents. Déjà beaucoup d'auteurs avaient noté avec LÉVY, HERTOGHE, RaPiN, l’action suspensive de la grossesse sur l’urticaire et l’asthme.

Système endocrinien et système organo-végétatif sont étroitement liés l’un à l’autre.

Il y a un terrain particulier aussi pour que telle ou telle localisation se produise. BOUCHE et HusriN ont démontré l'importance du Système sympathique en matière de colloïdoclasie. TINEL et SANTENOISE Ont récemment rapporté quelques faits intéressants. Ces derniers, par la recherche de la crise hémoclasique, l’étude du réflexe oculo-cardiaque, établissent dans les crises paroxystiques d’anxiété, d’agitation maniaque et d’épilepsie, l'existence à la fois des chocs anaphylactiques et de perturbations sympathiques. Ils ont mis en évidence, au début de la crise d’anxiété le choc hémoclasique, montré que les paroxysmes surviennent chez les sujets en état de susceptibilité spéciale que révèle l'étude de l’hémoclasie alimentaire. | |

« Cette susceptibilité, dit M. JOLTRAIN, paraît correspondre à un état spécial du tonus vaso-sympathique, de même que le choc : est en somme manifesté par un ensemble de réactions du système organo-végétatif. C’est l’hypervagotonie qui correspond à cet état. En réalité, ajoute ce dernier, tout est encore à défricher dans ce domaine, nous ignorons quels rapports intimes unissent ces deux facteurs, soit que d’origine différente ils se rencontrent et s'unissent accidentellement pour provoquer les troubles observés, soit qu’ils se conditionnent l’un l’autre, soit enfin qu'ils traduisent parallèlement l’action primitive d’une même cause inconnue ».

Cette notion de terrain si importante, que nous venons d'exposer, sera retrouvée dans l’observation que nous allons maintenant étudier. Nous verrons, chemin faisant, l'influence que peuvent avoir dans l'apparition de la sensibilisation, certaines affections intercurrentes aiguës, ou chroniques comme le diabète.

En premier lieu, nous étudierons la sensibilité à l’antipyrine qui représente le type de la sensibilisation par ingestion ; la voie d’ab-

sorption, la vitesse d'administration modifient les caractères des accidents. Ce produit d’autre part, du fait de son emploi courant, fut parmi les premiers signalés, représentant le cristalloïde dont les accidents anaphylactiques furent publiés depuis longtemps. C’est en 1920 que WipaL et VALLERY-RADOT publiaient sur ce sujet une observation des plus typiques.

Il s'agissait d’une femme, qui prenait à 24 ans de l’antipyrine pour la première fois et en reprenait sans le moindre incident jusqu’à l’âge de 33 ans, soit pendant neuf années. Ce n’est qu’au bout de cette période de sensibilisation, quelque temps après l'apparition des premiers symptômes d’un diabète, que l'absorption d’antipyrine est suivie d'accidents cutanés. Depuis, toute nouvelle ingestion du médicament est suivie d'accidents cutanés du même type, quelques minutes après la prise d’un cachet la malade présentait dans la région labiale, une sensation de brülure, les lèvres et leur pourtour devenaient rouges et tuméfiés, quelques heures après, de petites vésicules apparaissaient sur cet érythème, les jours suivants ces vésicules se desséchaient. Néanmoins, la malade continuait à absorber de l’antipyrine jusqu’à l’âge de 42 ans. Puis jusqu’à 49 ans, c'est-à-dire pendant 7 ans, cessait toute absorption. C’est alors . qu’elle entra à l'hôpital Cochin pour traiter son diabète. Un essai est pratiqué à ce moment qui montre que l’état d’anaphylaxie persistait. Neuf minutes après l’absorption de 0 gr. 75 d’antipyrine les accidents cutanés apparurent. Ces accidents furent caractérisés par une sensation de brûlure périlabiale avec œdème rouge, localisé, persistant quelques heures, suivi le lendemain d’une nouvelle poussée semblable. Une série d'essais avec des doses décroissantes de 0 gr. 75 à O gr. 10 déclanchèrent les mêmes phénomènes, survenant dans un laps de temps de 4 à 12 minutes, durant de quelques heures à 24 heures. L’intensité des accidents était indépendante des doses ingérées. Les symptômes caractéristiques de la crise hémoclasique ne purent être décelés. Après recherche de la dose minima capable de déclancher les accidents qui est de O0 gr. 02, on utilise la méthode antianaphylactique. L'absorption de la dose de O0 gr. O1 à O0 gr. 03 une heure avant l'absorption de la dose massive de 0 gr. 25 à O gr. 50 diminue considérablement et même supprime les accidents. On s’aperçut au bout de 64 jours qu’on avait obtenu en même temps la désen-

Sibilisation, la malade ingérant 1 gramme sans accident.

Cette observation avait permis de saisir les phases successives de sensibilisation, d’anaphylaxie, de désensibilisation.

La phase de sensibilité avait été longue (9 ans) et persistait après un arrêt de 7 ans. Par voie sous-cutanée ou par voie musculaire cette sensibilisation est plus courte, quelques semaines, quelques jours suffisent pour que l'organisme soit sensibilisé.

Une autre observation de WipaL et VALLERY-RADOT rapporte un autre cas de sensibilisation à l’antipyrine analogue dans ses manifestations, suivi de désensibilisation et de sensibilisation à volonté.

Une femme de 42 ans, prenait depuis de longues années de l’antipyrine sans accident, atteinte de diabète depuis 8 ans elle avait cessé ce médicament. Cinq ans après le début de son diabète, à l’âge de 39 ans, elle prend un premier cachet; l’absorption de celui-ci est suivie d'accidents inconnus d’elle jusque-là, sensation de tiraillement au-dessus de la lèvre supérieure, puis de la commissure labiale droite, survenant cinq minutes après la prise d’antipyrine. En même temps rougeur et enflure de cette région ; quelques heures après apparaît une vésicule d’herpès.

Malgré ces incidents et leur répétition à chaque nouvelle prise, la malade continue le médicament. Cesse ensuite un an, un cachet redonne les mêmes symptômes ; elle ne prenait plus d’antipyrine depuis dix-huit mois quand elle vint à l'hôpital Cochin.

A son entrée, on constate que la malade est encore sensibilisée et que quatre minutes après l’absorption sont apparus des symptômes subjectifs et neuf minutes après l'absorption les symptômes objectifs se sont manifestés. On recherche si les symptômes d’anaphylaxie à ce cristalloïde sont précédés de la crise vasculo-sanguine dite crise hémoclasique, que l’on observe d’une façon constante dans les cas d’anaphylaxie aux albuminoïdes. Au cours de deux expériences, dix minutes après l’ingestion dans la première, sept minutes après dans la seconde, la crise sanguine apparut, préludant les signes cutanés, fut très fugace, ne durant que quelques minutes. Après recherche de la dose minima susceptible de produire les accidents, des essais

de désensibilisation par doses progressivement croissantes sont pratiqués avec succès ; mais dès que l’on cesse le médicament quelques jours, la malade est de nouveau sensibilisée. Celle-ci ne restant désensibilisée qu’à condition ‘de rester sous l’influence constante du médicament nocif.

Cette observation est instructive à bien des points de vue, comme la précédente la spécificité du médicament en cause fut démontrée par des essais pratiqués avec des produits divers et même les plus voisins au point de vue de leur constitution comme le pyramidon (diméthyl-amino-antipyrine) ont été négatifs.

De plus, la coexistence dans les deux cas du diabète et l’apparition de l’intolérance médicamenteuse, après la constitution de la maladie, retrouvée dans une observation publiée ultérieurement, mérite, semble-t-il, d’être noté autrement que comme une simple coïncidence, et d'intervenir plus directement dans les modifications de l’équilibre humoral.

La localisation presque identique et la spécificité de la localisation “pour chaque malade, semble tenir à l’existence d’un point d'appel comme l’ont exprimé WipAL, ABRAMI et BRISSAUD : «si tel sujet fait une crise d’asthme, tel autre une attaque d’urticaire, tel autre une crise d’épilepsie, c’est par suite d’une sensibilité organique spéciale, que le choc vient réveiller. Tels ou tels éléments cellulaires se montrent suivant les sujets plus particulièrement fragiles et traduisent leur souffrance par un syndrome fonctionnel déterminé ».

Non moins instructives sont les observations de Marcel LABBÉ : et HAGUENAU, de RocH et GAUTIER, de Genève.

Dans la première urticaire généralisée, prurit, gonflement des paupières, larmoiement des conjonctives, œdème de la face et malaise sont apparus quelques minutes après l’absorption de 0 gr. 50 d’antipyrine. Début des phénomènes d’intolérance un an auparavant, cessation du médicament, jusqu’à son entrée à l’hôpital où les accidents ci-dessus sont déclanchés par hasard.

On retrouve ici la précocité de la crise vasculo-sanguine (à noter leucocytose suivie d’une légère leucopénie) et la rapidité d'absorption du médicament. Les recherches expérimentales de VALLERY-RADOT

et HAGUENAU ont montré que l'absorption se faisait dès son passage dans l’estomac et expliquait la rapidité d'absorption.

Dans ce cas des essais de désensibilisation n’eurent pas de résultat. La méthode antianaphylactique aboutit à la désensibilisation.

Dans la seconde observation, la malade sujet à l’urticaire présente de l’intolérance à l’antipyrine à la première absorption à vingt et un an. Une deuxième prise deux ans après est suivie des mêmes accidents. Pendant vingt ans, elle s’abstient d’antipyrine. Cutiréaction .à ce moment positive à l’antipyrine. Déclanchement des accidents avec crise hémoclasique. Toutefois les accidents muqueux et cutanés sont moins marqués qu'ils ne l’étaient à l’origine, l’auteur se demandant d’ailleurs s’il s’agissait d’une atténuation due à l’âge ou à la cuti pratiquée trois jours auparavant.

Des observations précédentes on peut rapprocher ce cas très intéressant de sensibilité au véronal et au somnifène rapporté pas PASTEUR-VALLERY-RADOT et BLAMOUTIER.

Une femme de 39 ans prit pendant 3 semaines en 1912, un cachet de 0 gr. 50 de véronal tous les soirs, puis pendant six mois le remplace par 2 grammes de chloral. |

Les années suivantes elle reprend de temps à autre du véronal.

En 1921, subit une ovariotomie double pour kyste, laquelle est suivie de quelques troubles dus à cette ménopause précoce.

En Avril 1923, urticaire légère après absorption d’un dépuratif. En Octobre 1923, nouvelle poussée d’urticaire plus intense.

Fin Janvier 1924, éruption généralisée ressemblant aux précédentes.

De Mars à Juillet, n’absorbe que des préparations bromurées. Le 4 Juillet 1924, elle absorbe à 21 heures un cachet de 0 gr. 50 de véronal; une demi-heure après environ, elle accuse une sensation

de prurit à la face antérieure des bras et des avant-bras, aux yeux et autour de la bouche. Le lendemain matin elle constate que sur les

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bras surtout, mais aussi en d’autres régions du corps: dos, racines des membres inférieurs notamment est apparue pendant la nuit une éruption qui devient très prurigineuse. Cette éruption, d'aspect érythémato-papuleux, dura huit jours et n’épargna aucune partie des téguments. Les muqueuses furent très atteintes, les lèvres étaient énormes, tendues, boursouflées et couvertes d’épaisses croûtes sous lesquelles se trouvaient de multiples petites ulcérations ; sur les joues, le voile du palais, la langue, on constatait de larges surfaces ulcérées saignant facilement ; les paupières étaient œdématiées, les conjonctives injectées. La langue resta saburrale pendant une semaine.

L'érythème disparu, la malade remarqua sur la face antérieure du thorax et surtout sur la face antérieure des avant-bras, de larges taches pigmentaires brun foncé. Elles ne pâlirent qu'au bout de plusieurs mois et ne disparurent jamais complètement.

Pendant les treize mois qui suivirent ces manifestations la malade prit fréquemment de l’aspirine, des préparations bromurées, sans jamais présenter de lésions cutanées d'aucune sorte.

Le 18 Août 1925 à 21 heures, elle prend vingt gouttes de somnifène ; un quart d'heure ne s’est pas écoulé qu'elle accuse une sensation de tension de la face ; en quelques minutes celle-ci est le siège d’un œdème énorme qui se développe surtout au niveau des lèvres et des paupières et déforme véritablement le visage. La malade passe une nuit très pénible, accuse quelques signes digestifs et surtout un prurit intense qui s'étend à toute la surface cutanée.

Le lendemain matin, elle constate une éruption de placards sur le tronc et les membres qu’elle dénomme « urticaire » ; elle se plaint de malaise général et surtout d’une sensation de tension prurigineuse à la face qui s’explique aisément par l’œdème blanc et lisse qui a envahi toute la figure.

La malade est vue le 19 Août 1925 dans la matinée. Elle est méconnaissable. Les joues, les lèvres, les régions périorbitaires sont tuméfiées par un œdème blanc, douloureux au moindre contact et très prurigineux. Les conjonctives sont injectées, les yeux pleurent.

La malade n’ouvre que très difficilement la bouche, gênée surtout par la distension œdémateuse labiale et péribuccale. Sur tout le corps existe un érythème polymorphe typique érythémato-papuleux ; ce sont des taches congestives dont le centre est plus coloré que la périphérie ; les unes sont planes, d’autres sont papuleuses, certaines sont déprimées à leur centre, d’autres sont discoïdes. Certains éléments ont un centre purpurique ; d’autres sont de teinte livide, avec une bordure vermillonnée. Quelques-unes forment des taches marginées.

Les éléments de nombre assez considérables sont disséminés surtout au niveau de la face dorsale des mains, des poignets, des avant-bras, des coudes, à la nuque, au front, aux genoux et aux hanches. La malade accuse un prurit intolérable. Elle est courbaturée, se plaint de céphalée légère ; sa langue est saburrale.

Dès ce jour, la malade se met au lit. Elle prend chaque matin pendant trois jours consécutifs 10 grammes de sulfate de soude.

Dès le troisième jour, les signes généraux disparaissent, les lésions cutanées s’effacent. En huit jours, celles-ci ont presque entièrement disparu, sans qu'ils se produise de desquamation. Seules persistent en divers points des téguments (avant-bras, nuque, partie supérieure du dos), au niveau des éléments précédemment décrits d’érythèmes polymorphes, des taches pigmentaires qui s’estompent facilement.

Actuellement cette femme jouit d’une bonne santé. Elle ne présente aucune lésion viscérale.

Cette observation est intéressante du fait de la rareté des observations de sensibilité au véronal ét surtout par la spécificité de cette sensibilité vis-à-vis de deux produits apparemment assez différents, et qui en fait appartiennent tous deux aux hypnotiques de la série barbiturique.

En effet, de l’acide barbiturique ou malonylurée (combinaison de l’acide malonique et de l’urée) dérivent par adjonction de radicaux alcooliques de nombreux corps hypnotiques qui sont parmi les plus connus et les plus employés.

Par adjonction à la malonylurée de :

deux radicaux éthyl, on obtient le véronal ou di-éthyl malonylurée ;

d’un radical allyl et d’un radical isopropyl, on obtient l’allylisopropyl malonylurée, qui est un composé du somnifène. Ce dernier étant un mélange à parties égales de di-éthyl-barbiturate de diéthy1amine et d’allyl-isopropyl barbiturate de diéthylamine. |

D'autre part,nous avons déjà parlé de l'importance du terrain dans l’apparition des phénomènes de sensibilité médicamenteuse, et plus particulièrement, du système endocrino-sympathique. Il est à noter que les accidents ne sont apparus qu’après une double ovariotomie suivie de quelques troubles dus à cette ménopause, alors que le véronal avait toujours été parfaitement supporté antérieurement.

IT — Sensibilité médicamenteuse par Voie veineuse.

Les études sur l’anaphylaxie sérique ont permis jadis de constater que la sensibilisation s’obtenait quelle que soit la voie d'introduction de la substance, les accidents anaphylactiques étant toutefois d'autant plus violents que le produit pénètre plus rapidement dans l’économie, et qu’il a subi moins de transformations. Les voies rachidienne et veineuse déterminant les accidents les plus rapides et les plus intenses.

La sensibilité médicamenteuse s’observe également par voie veineuse et les accidents qu’elle provoque sont d’une gravité toute spéciale, en rapport sans doute avec la rapidité d'absorption.

Dans cet ordre d’idées, la place la plus importante revient aux arsénobenzènes, étant donné le nombre d’injections de ce produit pratiquées chaque jour; mais avant d’aborder cette question particulière, nous voudrions rapporter deux observations récentes de sensibilité au salicylate de soude par voie veineuse, qui sont reproduites plus loin.

Dans la première, l'injection de salicylate intra-veineux chez une jeune fille traitée pour encéphalite léthargique, provoque dès la première injection un choc d’une extrême violence, faisant craindre la mort. La cuti-réaction au salicylate de soude était positive, alors qu’elle restait négative pour tous les autres sels de soude, les autres médicaments usuels et les protéines.

La seconde observation est celle d’une femme qui eut jadis deux atteintes de rhumatisme articulaire aigu, supporta parfaitement le

salicylate de soude, chez qui l'injection d’une solution de salicylate de soude dans une veine variqueuse en vue de sclérose, détermina un choc anaphylactique intense.

Cette dernière observation mérite d’être rapportée, au moment où les injections sclérosantes sont de nouveau en faveur; celles-ci sont d'ordinaire bien tolérées; il serait intéressant de rechercher si dans les cas qui s’accompagnent de quelques incidents, il ne faut pas faire une part à la sensibilité médicamenteuse.

En ce qui concerne les arsénobenzènes, RAVAUT et WEISSENBACH signalaient dès 1911, des phénomènes d’intolérance rappelant le choc anaphylactique chez un malade ayant reçu quatre injections d’arsénobenzène. Depuis, les observations ont été plus nombreuses. Tel le cas rapporté par JOLTRAIN, d’un malade dont la sensibilité au 914 rendait impossible l'administration régulière du médicament, qui fut envoyé à Cochin pour tenter chez lui une désensibilisation. A la suite de l’injection de doses faibles de novarsénobenzol, ce malade présentait en effet un choc des plus dramatiques qu’il soit donné d’observer. Avec 0 gr. 30, on assistait à une crise hémoclasique si intense que la pression artérielle tombait en quelques minutes de 26/8 à 6 et 5 ; le chiffre des globules blancs s’abaissait de 18.000 à 2.000, l'indice réfractométrique du sérum subissait une chute de 4 degrés. Bientôt survenaient des baïillements, des nausées, des vomissements, des envies impérieuses d’uriner, puis le malade tombait dans un coma dont il sortait au bout de quelques minutes.

Une observation identique sera reproduite plus loin.

La question s’est alors posée de l’analogie de ces phénomènes et des crises nitritoïdes et de savoir si tous ces faits pouvaient être rattachés à l’anaphylaxie.

Quiconque a eu l’occasion de les observer une fois se souvient longtemps des phénomènes réactionnels dramatiques qui accompagnent parfois l'injection de produits arsenicaux. Les accidents réalisent deux types : soit accident immédiat, crise nitritoïde, pouvant survenir au cours de l’injection intraveineuse : congestion de la face, lèvres violacées, langue œdématiée, fourmillement des extrémités et surtout sensation de malaise, d'angoisse indéfinissable et de mort

imminente ; soit accident retardé, quelques heures après on voit survenir : frisson, tremblement, claquement des dents, nausées, fièvre Durée quelques secondes dans le premier cas, d’une demi-heure dans le second. Evolution favorable dans la majorité des cas.

En somme, grande analogie clinique entre ces faits et la grande crise anaphylactique. Il semble bien d’ailleurs que ces phénomènes constituent des chocs, provenant de la rupture de l’équilibre humoral, d’un bouleversement colloïdal des humeurs. Quelle que soit d’ailleurs la pathogénie intime de ces phénomènes, celle-ci encore discutée, est souvent considérée actuellement comme une rupture physicochimique de l'équilibre colloïdal des humeurs, entraînant dans le plasma une floculation micellaire (KOoPACZEWSKi).

Dès 1911 en effet, MiLrAN indiquait la nécessité dans l'apparition des crises nitritoides de lésions préalables du système endocrinosympathique. Nous avons vu par ailleurs le rôle de ces troubles en matière d’anaphylaxie.

Puis d’autres observations ont signalé des cas d’urticaire localisée à la suite d’injections d’arsénobenzènes, notamment celles de LACAPÈRE et LEPINAY et celle de NoEL ; ces faits plaidant en faveur de la nature anaphylactique des troubles observés.

Il importe encore de remarquer que le meilleur traitement préventif ou curateur est dans les deux cas l’adrénaline et l’hypophyse déjà signalées par Roux et BESREDKA pour l’anaphylaxie et par Mira pour les crises nitritoïdes. Des faits identiques ont été signalés plus récemment par GIRARD et PEYRE qui proposent de supprimer le choc et de modifier la sensibilisation anaphylactique par certains colorants fluorescents. Ceci s'appliquant aussi bien aux substances chimiques (médicaments, comme arsénobenzol) qu’au choc anaphylactique (choc sérique).

Quelques auteurs ont poussé plus avant cette étude; ainsi TzancKk réussit à reproduire le choc anaphylactique passif chez le cobaye par l'injection intra-cardiaque de sérum: d’intolérants et d’arsénobenzène. Ils réussirent même (FLANDIN et TzANCK) à faire la preuve de la nature anaphylactique de ces accidents de manière

expérimentale. L’injection intra-cardiaque de deux centigrammes de

sulfarsénol chez un cobaye ne provoque aucun accident. Si chez le même cobaye, après un délai de 3 jours au moins, on fait une injection intra-cardiaque d’une dose dix et même vingt fois moindre, on observe une crise anaphylactique. Crise qui dure quelques minutes; au bout de ce temps, l’animal est complètement rétabli. A noter à côté de l’analogie extrême de l’anaphylaxie aux arsénobenzènes et de l’anaphylaxie sérique, la briéveté de délai nécessaire pour constituer l’état anaphylactique (3 jours au lieu de 11).

Malgré ces faits, il ne semble pas que l’on puisse rattacher tous les accidents des arsénobenzènes à l’anaphylaxie, mais qu’il soit prudent de conclure avec TzANCK et FLANDIN : que tous les accidents ne pourraient reconnaître la même pathogénie, le mécanisme de l’anaphylaxie ne saurait tous les expliquer. Et de les classer en :

a) accidents arséno-syphilitiques où le tréponème joue le rôle prédominant ;

b) accidents relevant de la nature des arsénobenzènes ;

c) dans un groupe difficile à délimiter en clinique, se placent les accidents où la sensibilisation joue le rôle principal.

Les épreuves d’anaphylaxie passive d’ailleurs, à laide du sérum des sujets présentant des accidents, permettent de reconnaître parmi les accidents arsénobenzoliques ceux qui semblent résulter de l’anaphylaxie.

.… Les méthodes de traitement employées en matière d'anaphylaxie sont, applicables ici, notamment skeptophylaxie ou topophylaxie de SICARD.