ETUDE CRITIQUE DE LA TOXINE

a) On savait déjà que toxine diphtérique et toxine scarlatineuse présentent des différences marquées : l’une est thermostabile, l’autre thermolabile ; l’une est nécrosante, Jautre simplement hyperemiante ; l'une est active chez l'animal, l’autre n’agit que chez l’homme.

Les comparaisons fournies par les intra-dermo-réactions accentuent encore les dissemblances.

De Groër, étudiant de près la R. d. D., constate qu'elle présente les caractères d’une réaction inflammatoire avec un début rapide une à deux heures après l'injection, une acmé précoce atteinte en moins de 24 heures. La R. de Schick au contraire n’atteint son acmé qu'en 48 heures.

Or, ces caractères inflaramatoires : rapidité d’apparition, allure fluxionnaire, disparition prompte, sont précisément ceux de la fausse réaction de Schock. Rien dans leur aspect et leur évolution anatomo-clinique ne distingue la R. d. D. vraie et la fausse réaction de Schick.. L'une et l’autre ont les caractères des réactions allergiques. Toutes deux d’ailleurs sont dues à des substances thermostabiles. Quant à la pseudo-réaction de Dick elle n'a été décrite que par besoin de trouver un parallélisme complet entre les intradermoréactions dans la scarlatine et dans la diphtérie. En fait, rien ne la distingue de la réaction de Dick vraie.

b) Ce qui souligne encore le caractère allergique de la

R. de D., c’est la facon dont l'influencent certains agents pharmaco-dynamiques : les réactions dues aux toxines vraies sont augmentées par addition d'un vasoconstricteur, l'adrénaline par exemple, et diminués par un vasodilatateur telle que la caféine. L'effet sur une allergine du type de la tuberculine est inverse. Or, la toxine de Dick se comporte à cet égard comme la tuberculine.

c) Par contre, ce caractère allergique explique les fluctuations, la variabilité de la réaction. L'état de sensibilisation de la peau peut, en effet, changer d'un moment à l’autre sous des influences hyperergiques ou désensibilisantes très nombreuses, On comprend de plus qu'il n’y ait pas de rapport numérique précis entre la quantité de toxine injectée et l'intensité de la réaction produite ; qu'il soit si difficile de fixer l'unité cutanée, la dose Dick, ainsi que de titrer les toxines.

d) La toxine de Dick est donc, pour de Groër, une allergine. De quel type ? Elle peut être assimilée soit aux endoprotéines microbiennes, soit à la tuberculine. La première hypothèse doit être abändonnée à cause des résultats fournis par là réaction de Fanconi (1) qui devient de plus en plus positive au fur et à mesure que la scarla- {ine poursuit son évolution. Or, la réaction de Fanconi traduit précisément la sensibilisation aux endoprotéines

(1) IL s'agit, on le sait, d'une strepto-réaction, de type allergique qui apparaît chez certains individus sensibilisés aux corps microbiens, à la « substance fondamentale » des streptocoques. Fanconi a montré que cette réaction, négative pendant la première semaine de la scarlatine (avec des exceptions), devient positive à la disparition de l’exantnème, et que son intensité s'accroît après la maladie. Elle varie donc d’une facon exactement opposée à la R. de D.

microbiennes et ses résultats sont exactement opposés à <eux de la R. de D. Par conséquent, le filtrat streptococcique contiendrait une allergine différente, du type de la tuberculine par exemple.

Tels sont les arguments que M. de Groër apporte contre la R. de D. en tant que réaction d'immunité. En fäit, il est possible de répondre à ces objections. Il est en effet aventureux d'inférer des caractèrés d'une réaction cutanée à sa cause. :

L'absence de période incubatoire ne signifie rien : on possède avec les venins de serpents l'exemple de toxines agissant de façon immédiate. On peut trouver également dans les venins de serpents des exemples de toxines résistant à la chaleur. De même l'allure congéstive fugace de la réactién ne permet aucune conclusion et « ce n’est « pas dans les äpparences anatomo-cliniques qu'il faut « réchércher la signature des toxines vraies » (Nicolle).

Ce qui distingue le monde des toxines, c’est essentiellement la faculté d'engendrer des antitoxines, et la possibilité pour le sérum des animaux immunisés de transmettre passivement la résistance spécifique.

De Groër est donc amené à une critique sévère de l’antitoxine scarlatineuse et il croit pouvoir démontrer qu'il ne s’agit pas d’une antitoxine vraie comparable à l’antitoxine diphtérique.

Le AOGr

2) ETUDE CRITIQUE DE L'ANTITOXINE SCARLATINEUSE

De Groër reprend successivement l'étude de la neutradisation et de l’immunité passive.

Phénomène de la neutralisation.

a) De Groër étudie le pouvoir neutralisateur des sérums de sujets à R. d. D. positive et négative. Il obtient parfois des neutralisations avec les premiers, et de simples atténuations avec les seconds.

La conclusion est que le sérum de sujets à R. de Dick positive peut posséder un pouvoir neutralisateur et que le sérum de sujets à R. de Dick négative, dans la majeure partie des cas, n’est pas capable de neutraliser par centimètre cube une dizaine de doses cutanées.

b) Etudiant ensuite le même phénomène avec les sérums anti-scarlatineux de Vienne et de Varsovie, il constate que la neutralisation des toxines homologues est in- -constante. Or ces sérums s'étaient montrés actifs au point de vue thérapeutique.

L'irrégularité des réponses montre donc, pour de Groër, qu'il ne s’agit pas d’antitoxine vraie, et que tout dépend des modifications de réceptivité d’un sujet à l’autre.

c) Vient ensuite l'étude de « l’inhibition temporaire » ‘que l'on constate au cours de certaines neutralisations.

Il s’agit, on le sait, du phénomène suivant : l'injection intra-dermique d’un complexe toxine-antitoxine ne donne parfois aucune réponse dans les délais normaux (24 heures) ; la toxine semble neutralisée. Mais au bout de 48 heures une réaction positive apparaît comme si le complexe toxine-antitoxine se dissociait, la toxine libérée retrouvant son activité. Or, pour de Groër, ce phénomène est contraire à toutes les données sur les complexes toxine-antitoxine. Lia dissociation de ces complexes étudiée par Îüi-même, ainsi que par Grassberger, ne se produit jamais spontanément, mais seulement, in vitro, sous l’action d'agents chimiques. Dans l'organisme, au contraire, il n’existerait pas de force capable de scinder la com';naison.

d) Des substances non spécifiques peuvent, mélangées à la toxine de Dick, modifier les réponses.

— Réactions augmentées par l’omnadine (1 essai).

par le sérum antidiphtérique (2 essais).

— Réactions diminuées avec le peptone de Witie à 5 4

(4 essai).

Ce phénomène de la neutralisation apparaît donc, pour de Groër, comme très irrégulier, entaché d’anomalies (inhibition temporaire), et pouvant être réalisé par des substances non spécifiques.

Immunité passive (étude critique).

Reprenant l'étude de l'immunité passive, de Groër aurait constaté que le sérum anti-scarlatineux injecté par voie générale ne fait pas disparaître la sensibilité de la

peau à la toxine scarlatineuse, autrement dit ne fait pas virer la R. de Dick. Il ne ferait que l’atténuer.

De plus, il étudie la rapidité de l’action du sérum sur l'intra-dermo-réaction toxinique. Pour cela, il pratique chez le même sujet des intra-dermo quelques heures avant l'injection sérique, au moment de l'injection, et après l'injection. Cette méthode donne avec la toxine diphtérique des résultats absolument nets : toutes les réactions faites à partir de l'injection de sérum sont éteintes. On peut même observer un effet rétro-actif, les intra-dermo antérieures à l'injection de sérum étant nettement atiénuées et cela d'autant plus qu'elles sont plus proches de l'injection sérique.

Effectuant les mêmes recherches pour l'antitoxine scarlatineuse, il aboutit à des résultats sensiblement différents : il observe, en particulier, dans un cas, un renforcement transitoire de la réaction, après l'injection sérique. Cet effet « ergotrope » du sérum anti-searlatineux sur l'inéra-dermo, est suivi d’un affaiblissement, mais peu marqué. à

Or, la réaction ergotrope ne s’observe pas avec les toxines vraies. Elle est à rapprocher par contre de l’activation observée par divers auteurs (Jadassohn et ses élèves, Fellner, Lowenstein, dernièrement en France de Potter, Salomon et Valtis), de l'intradermo réaction tuberculinique par mélange de la tuberculine avec le sérum de divers sujets ou le sérum antituberculeux.

C'est pour de Groër un nouvel argument en faveur du rapprochement de la toxine scarlatineuse et de la tuberculine,

Dans toute cette argumentation développée par M. de Groër, il nous faut d'abord mettre à part deux séries de faits :

Les résultats obtenus dans l'épreuve de la neufralisaion in vitro d'une part ;

— d'autre part, l'épreuve de l'immunité passive.

Les expériences de M. de Groër à ce double point de vue sont en contradiction avec celles de la majorité des auteurs. L'accord est à peu près unanime pour reconnaître que ces deux épreuves donnent des résultats très nets. Nos propres essais nous permettent d'affirmer que des échecs tels que ceux qu'il rapporte sont exceptionnels. La seule hypothèse plausible est donc qu'il s'est servi de deux sérums expérimentaux inactifs.

Ces deux critiques sont les plus graves et elles ne peuvent être retenues.

.. — Les résultats obtenus dans cette même épreuve de neutralisation avec les sérums de sujets à R. de D. positive ou négative ne peuvent étonner beaucoup. Nous avons vu qu'il n’y a pas un parallélisme rigoureux entre la réceptivité cutanée et l'état d’immunité humorale. Or, les expériences de M. de Groër ont été faites avec quatorze sérums seulement. D'un aussi faible nombre d'expériences, il est impossible de tirer une loi générale.

— Le phénomène de l'inhibition temporaire apparait à de Groër comme incompatible avec l'idée d'une combrnaison toxine-antitoxine.

En réalité, il existe de grandes variations dans la sclidité de ces complexes. De Groër formule une loi générale en se basant sur le comportement de la toxine et de l’antitoxine diphtérique. Le fait que dans ce dernier cas la combinaison toxine-antitoxine soit stable ne prouve pas que les autres combinaisons du même genre le soient autant. L'inhibition temporaire dépend en grande partie de l’activité de l’antitoxine. Avec un sérum très actif elle ne survient que rarement.

— L'action de substances non spécifiques sur le filtrat streptococcique est intéressant, mais elle ne prouve pas qu'il ne soit pas toxique. Elle peut suggérer l’association possible de phénomènes allergiques. :

Quant à l’action « ergotrope » obtenue dans un seul cas, il est évident qu'on ne saurait tirer un enseignement de cette unique observation.

En fait, en tenant compte des irrégularités de la R. de Dick et de l’activité du sérum anti-scarlatineux (moindre comparativement que celle du sérum antidiphtérique) il est nettement prouvé que ce sérum contient une antitoxine légitime ef spécifique.

Nous avons néanmoins tenu à vérifier de nouveau, après bien d’autres auteurs, l’action extinctrice èn vivo du sérum antiscarlatineux sur la R. de Dick. (Cet effet prophylactique venait d'ailleurs d'être confirmé par MM. R. Martin et Laffaille).

Dans une première série, nous avons constaté chez dix “enfants, dont la Réaction de Dick était très positive, l'extinction nette et franche de cette réaction 24 heures après

l'injection de 20 cc. de sérum antiscarlatineux de l'Institut Pasteur.

Dans une deuxième série, nous avons constaté linactivité totale du sérum antidiphtérique dans les mêmes conditions,

* Enfin, nous avons recherché l’action hyperergique, « ergotrope » de de Groër.

Chez trois sujets des intra-dermo-réactions ont été pratiquées :

— 4 heures, 6 heures, 3 heures, avant l'injection sérique

— Simultanément. ...

— 3 heures, 18 heures, 24 heures après...

Les résultats obtenus sont les suivants : toutes les intradermo pratiquées à partir de l'injection sérique (y compris l'intra-dermo simultanée) sont éteintes. On constate de plus un effet rétroactif net et les intra-dermo pratiquées 12 h. et 6 h. avant l'injection sont diminuées environ de moitié (12/6 en moyenne au lieu de 20/19). Nous n'avons pas observé d'action ergotrope. En somme, la marche de l'extinction est comparable à celle que de Groër obtient avec le sérum antidiphtérique.

Au total, de cette discussion sur les recherches de M. de Groër, il reste que la R. de D. dont on connaît l’infidélité, présente, quand on l’étudie attentivement, certains caractères qui font penser à une origine allergique.

Mais la longue critique de M. de Groër, visiblement inspirée par la nécessité de prouver l’inexistence de l’antitoxine starlatineuse ne nous semble pas atteindre son but. — L'existence de cette antitoxine demeure fondée sur l'étude expérimentale (extinction, neutralisation, immunité passive) et sur les résultats thérapeutiques. Par conséquent, si l'allergie joue un rôle dans la scarlatine, à ne peut s'agir de phénomène allergique pur.

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