CHAPITRE VIII

Le bacille tétanique. — Morphologie. — Anaérobisme. — Isolement. — Habitat. — Rôle des associations microbiennes dans la pathogénie du tétanos. — La toxine tétanique. — Sa puissance. — Sa nature. — Son mode d'action.

— Vaccination contre le tétanos. — Méthodes de Behring et lvitasato, de Vaillard. — Procédé d’élection par la toxine iodée. — Le sérum antitétanique. — Propriété antitoxique. — Le pouvoir antitoxique et l’immunité. — Mémoire fondamental de Behring et Kitasato sur la sérothérapie antitétanique. — Résultats de MM. Vaillard et Roux.

— La sérothérapie antitétanique chez l'homme. — Statistique de la mortalité par le tétanos avant le traitement.

— Observations de tétaniques traités par le sérum. — Conduite à tenir en présence d’un tétanique. — Prévention du tétanos. — Mode d'action du sérum antitétanique.

— Est-ce par action directe sur la toxine? — Faits contraires à cette interprétation. — Action sur le microbe. — Rôle des phagocytes. — Pourquoi le sérum n’agit-il que d’une manière peu efficace dans le tétanos déclaré? — Interprétations de ce fait.

Le bacille tétanique. — Pour bien comprendre l’importance théorique des essais de sérothérapie dans le tétanos, nous serons obligés de rentrer dans quelques détails en ce qui concerne le bacille du tétanos et la toxine qu’il sécrète. En effet si, comme

nous le verrons, les résultats thérapeutiques n’ont pas donné chez l’homme ce qu’on était en droit d’en attendre, c’est pourtant sur le sérum antitétanique qu’ont porté le plus grand nombre des observations de laboratoire, dont découlent les diverses théories sur le mode d’action de la sérothérapie.

Le bacille tétanique a été décrit pour la première fois par Nicolaier en 1884; néanmoins cet auteur ne semblait pas l’avoir complètement isolé, et c’est à Kitasato que revient l’honneur d’avoir établi sa spécificité sur des bases solides. Depuis, en raison de sa conservation et de sa culture faciles, il a été l’objet d’un grand nombre de recherches dont les principales en France sont celles de Sanchez Toledo et Veillon et de Vaillard et Vincent. '

C’est un bacille en général assez grêle, d’une longueur variable, qui présente surtout sa forme caractéristique lorsqu’il a donné naissance à sa forme durable, c’est-à-dire à une spore. Cette dernière apparaît assez rapidement, puisque les cultures de 36 heures contiennent déjà des bacilles sporulés. A l’extrémité qu’elle doit occuper, le microbe présente un renflement qui retient les matières colorantes plus fortement que le reste de la cellule. Puis peu à peu, la spore se caractérise par son aspect brillant, la difficulté avec laquelle elle s’imprègne des couleurs d’aniline, et l’énergie avec laquelle une fois colorée, elle résiste aux

agents de décoloration. Son diamètre est en général deux à quatre fois supérieur à celui du corps bacillaire, ce qui donne à l’ensemble du microbe une forme qui a été assez heureusement comparée à celle d’une épingle à tête ronde. Avant l’apparition de la spore, le bacille jouit d’une certaine mobilité qui disparaît au moment de la formation du renflement précurseur.

En dehors de sa forme caractéristique, le bacille tétanique présente un autre caractère important. Il est anaérobie, c’est-à-dire que loin d’être nécessaire à son développement, comme il l’est à la plupart des être animés, l’oxygène exerce sur lui une influence funeste, et que l’on est obligé de le cultiver soit dans le vide, soit dans un gaz inerte comme l’hydrogène et l’azote. Néanmoins il est besoin, pour sa culture, de moins grandes précautions que pour celle de certains autres microbes anaérobies, et l’on peut en obtenir des colonies soit dans la profondeur de la gélatine privée d'air par l’ébullition ou même dans des vases bien remplis et n’offrant qu’une très petite surface en rapport avec l’air extérieur. En procédant graduellement et avec précautions, on peut même arriver à l’accoutumer à croître dans des milieux à peine raréfiés sans que sa puissance pathogène en soit pour cela beaucoup diminuée.

Les cultures ne présentent pas d’aspect bien caractéristique. Le bouillon se trouble puis se

sédimente au bout de 15 jours environ. Il se forme une certaine quantité d’acide carbonique et de gaz hydrocarboné. Le bouillon est fortement alcalin et dégage une odeur caractéristique.

Sur gélatine, les colonies apparaissent comme de petites sphères nuageuses avec un point blanc au centre. Puis l’auréole s’agrandit, devient rameuse et présente l’aspect enchevêtré d’un mycélium de moisissure. Bientôt la gélatine se ramollit et est disloquée par les bulles de gaz qui prennent naissance dans la culture.

Le bacille tétanique s’adapte facilement à la température ambiante. Sa végétation est possible depuis 14 jusqu’à 45 degrés. La sporulation est surtout précoce et abondante entre 38 et 39 degrés. Les spores supportent sans altération une température de 100 degrés. C’est sur cette propriété jointe à sa nature anaérobie qu’est basée la méthode la plus facile d’isolement du microbe. On met en culture dans le vide la substance contenant le bacille tétanique mélangé à d’autres espèces bactériennes. Seuls les microbes anaérobies se développent. On chauffe quelques minutes à 100 degrés, la culture obtenue, au bout de quelques jours pour laisser aux spores tétaniques le temps de se former. Après avoir répété deux ou trois fois cette opération, on arrive fréquemment à avoir des cultures pures. Parfois néanmoins, surtout si l’on opère avec de la terre, on ne peut

arriver à se débarrasser du vibrion septique et d’un bacille sporulé, non pathogène, auquel on a donné le nom de bacille pseudo-tétanique. Il faut alors avoir recours aux cultures sur gélatine pour isoler les espèces.

O11 peut obtenir facilement du bacille tétanique en ensemençant le pus des tétaniques; mais fait très intéressant, on en obtient très fréquemment des cultures en traitant la terre arable par la méthode précédente. On le rencontre aussi abondamment dans les fumiers, la vase, la poussière des habitations. D’après Sanchez Toledo et Veillon, l’intestin des herbivores présente un excellent milieu pour le développement de ce microbe; aussi le rencontre-t-on en abondance dans leurs excréments, ce qui a pu faire croire à l’origine équine du tétanos, opinion reconnue maintenant beaucoup trop étroite, et que sont venus contredire les faits les plus probants, parmi lesquels nous citerons l’intéressante observation suivante, de M. Le Dantec. Aux Nouvelles-Hébrides, où il n’existe pas de chevaux, les sauvages empoisonnent leurs flèches à l’aide de vase contenant le vibrion septique et le bacille tétanique; et c’est à l’inoculation de ces microorganismes que sont dus les terribles accidents qui suivent les blessures dues à ces armes.

Étant donnée la banalité de l’agent pathogène, comment expliquer la rareté relative du tétanos? C’est que, ainsi qu’il résulte des recherches de

Vaillard et Vincent, Vaillard et Rouget, les spores tétaniques inoculées seules aux animaux sensibles, souris, cobayes, lapins, etc., restent sans action et deviennent la proie des phagocytes. Il faut, pour les défendre contre l’action cellulaire, soit la présence de la toxine tétanique, soitlasymbiose d’autres microorganismes, soit enfin un traumatisme assez intense pour que les spores puissent germer dans un tissu nécrosé ou un épanchement sanguin, et commencer à sécréter la toxine avant d’entrer en lutte avec les phagocytes. La vitalité et le développement du bacille tétanique dans l’organisme sont du reste fort précaires; il reste toujours confiné au point d’inoculation, où il sécrète sa toxine qui est le véritable agent pathogène, et que nous allons maintenant étudier.

La toxine tétanique. — Pressentie par Nicolaier, Flugge, Rosenbach, Nocard, Brieger, etc., isolée par Knud Faber, la toxine tétanique a été surtout bien étudiée par Vaillard et Vincent dans leur mémoire fondamental paru dans les Annales de l'Institut Pasteur , le 1er janvier 1891. Elle est facilement obtenue par la filtration sur porcelaine des bouillons dans lesquels a végété la bacille de Nicolaier. On peut avoir des liquides extrêmement chargés en poison en faisant développer dans un même bouillon, plusieurs générations de microbes.

Les chiffres sont alors impuissants à donner une

idée de l’énorme toxicité des produits de sécrétion du bacille tétanique. Un millième de centimètre cube du liquide filtré tue un cobaye adulte ; un cent millième suffit à amener la mort rapide d’une souris. Si l’on réfléchit que dans 1 cent, cube de bouillon, on obtient par évaporation à peine 0 gr. 025 de matière organique que rien ne peut faire supposer être uniquement composée de toxine, on voit que la dose de poison tétanique nécessaire pour tuer un cobaye est inférieure à 0 gr. 000 025, et que, pour la souris, on arrive au chiffre invraisemblable de 0 gr. 000 000 25.

Bien entendu, on n’a pas sur la sensibilité de l’homme de données aussi mathématiques; mais si l’on en croit le fait suivant, communiqué à la Société de biologie, on peut supposer que l’homme est peut-être de tous les animaux le plus sensible à la toxine tétanique : M. Nicolas se pique légèrement la main avec une aiguille de Pravaz à peine humectée de liquide filtré de culture du bacille de Nicolaier, et malgré la quantité infime inoculée, présente au bout de quatre jours un tétanos généralisé typique.

Quelle peut donc être la nature de ce poison dont l’activité dépasse l’imagination? Cette étude délicate a passé par les différentes phases communes à la recherche chimique des autres poisons microbiens. On en a d’abord fait une ptomaïne, puis une toxalbumine, suivant la mode du moment.

RA SÉROTHÉRAPIE.

Nous n’hésitons pas à adopter hautement l’opinion de Vaillard et Vincent qui veulent voir dans la toxine tétanique une diastase, se basant sur son extrême activité, sa sensibilité à la chaleur, et la facilité avec laquelle elle se fixe sur les précipités amorphes. Ils rapprochent ces propriétés de l’action liquéfiante, certainement d’origine zymotique, qu’exerce sur la gélatine le bouillon fdtré des cultures tétaniques, et se demandent si la liquéfaction de la gélatine et la toxicité du liquide ne sont pas la manifestation d’une même diastase, ou de deux diastases d’origine commune.

Les recherches de Courmont et Doyon poussent encore plus loin l’analyse. Se basant sur ce que le poison tétanique a besoin, quelle que soit la dose employée, d’une certaine période d’incubation, période qui a été de quatre jours dans l’observation de M. Nicolas, ces auteurs prétendent que la toxine tétanique n’est pas toxique par elle-même, mais bien par les produits secondaires, qu’elle forme par fermentation dans les tissus. Cette fermentation qui exigerait certaines conditions de température, ainsi qu’il résulte de leurs expériences sur les grenouilles, aurait pour résultat la formation d’une substance strychnisante, résistant à l’ébullition, que l’on trouve dans les muscles, le sang, l’urine, et qui produirait la mort sans avoir besoin d’aucune période d’incubation.

Ces intéressantes conclusions, si elles sont véri-

fiées, jetteront certainement un jour tout nouveau sur bien des points obscurs du tétanos, et des autres maladies toxiques.

Vaccination contre le tétanos. — Les doses auxquelles les produits solubles du bacille tétanique sont toxiques pour les animaux, sont si faibles que l’on ne pouvait guère espérer obtenir la vaccination des animaux par la méthode presque générale de l’injection des cultures stérilisées. On y est néanmoins arrivé par des moyens détournés en agissant moins sur la dose du poison que sur son pouvoir toxique en faisant intervenir des agents susceptibles de le diminuer.

MM. Behring et Kitasato ont réussi à conférer aux animaux l’immunité contre le tétanos en faisant suivre l’inoculation d’une injection de solution de trichlorure d’iode. Maintenant ils préfèrent ajouter le trichlorure d’iode à la toxine tétanique et injecter des doses croissantes, après un contact suffisant. Néanmoins ce procédé demande de grandes précautions et nombre d’animaux succombent au cours de la vaccination. Plus sûr serait, d’après MM. Brieger, Kitasato et Wassermann, le procédé qui consiste à inoculer un mélange de culture tétanique sans spores (1 partie) et de bouillon de thymus (2 parties).

Presque en meme temps, étaient découvertes en France des méthodes de vaccination, beaucoup

plus simples et plus sûres. M. Vaillard, se servant de la chaleur, comme moyen de diminuer l’activité du poison tétanique, réussit à conférer l’immunité aux lapins en leur injectant des doses massives de cultures fdtrées, chauffées à des températures graduellement décroissantes, 60, 55, 50 degrés, puis des quantités graduellement augmentées de cultures filtrées dont la toxicité est entière.

Mais, malgré la facilité de son application, ce procédé doit le céder à celui qu’emploient MM. Vaillard et Roux, et qui se montre également efficace sur les toxines diphtéritique et tétanique. Nous voulons parler de l’addition à la toxine, d’eau iodée qui, même en faible quantité, fait disparaître la toxicité des cultures. En se servant d’eau contenant 1/500 d’iode métallique et en la mélangeant aux cultures filtrées dans la proportion de 1 à o, on peut sans inconvénient injecter à un lapin 4 cent, cubes du mélange sans provoquer d’accident. En faisant tous les trois jours une nouvelle inoculation d’un mélange dans lequel l’eau iodée existe en proportion graduellement décroissante, on arrive rapidement à pouvoir injecter la toxine pure, et en en augmentant peu à peu les doses, on obtient avec certitude un état réfractaire complet.

Si c’est un cobaye que l’on veut immuniser, on est obligé de recourir à des précautions plus grandes et à débuter par un mélange à parties égales de 0,5 de toxine et de 0,5 d’eau iodée.

Avec le rat plus encore que pour le cobaye, il convient de recourir à des doses d’abord très minimes et à des injections fréquemment répétées.

Le procédé de la toxine iodée doit donc être la méthode d’élection pour la vaccination des animaux contre le tétanos, bien qu’on puisse également obtenir l’immunisation soit à l’aide de doses d’abord très minimes de toxine pure, procédé dangereux d’un intérêt plus théorique que pratique, soit au moyen de cultures filtrées, modifiées à l’aide d’autres agents et chimiques tels que l’acide carbonique sous pression, le permanganate de potasse, etc.

Le sérum antitétanique . — Le phénomène le plus curieux obtenu par ces différents moyens d’immunisation est sans contredit le pouvoir antitoxique du sérum des animaux vaccinés.

Il ne faut pas croire néanmoins, ainsi que nous l’avons fait ressortir dans notre travail sur l’immunité, que ce pouvoir anti toxique soit complètement fonction de l’état réfractaire de l’animal. En vaccinant par exemple le lapin, non plus à l’aide de la toxine, mais au moyen de doses graduellement croissantes de spores tétaniques bien lavées et additionnées d’un peu d’acide lactique, M. Vaillard a démontré que cet animal peut perdre toute réceptivité pour le tétanos, sans que son sérum soit devenu antitoxique.

Le même auteur a démontré que les poules, naturellement réfractaires au microbe de Nicolaier ne présentent aucun pouvoir antitoxique du sang, mais qu’elles acquièrent cette propriété par l’injection de la toxine à laquelle elles sont insensibles. A cette observation, MM. Courmont et Doyon ont bien objecté que la poule peut devenir tétanique si l’on emploie des microbes très virulents ; mais nous ne croyons pas que ce fait détruise l’intérêt de la remarque de M. Vaillard; car nous ne saurions trop répéter que l’immunité n’est pas une chose absolue mais relative; et qu’il suffit de savoir que la poule, relativement réfractaire au tétanos, possède un sérum qui n’est nullement antitoxique.

C’est Behring et Kitasato qui, les premiers, signalèrent la propriété antitoxique du sang des animaux vaccinés contre le tétanos, et firent sortir du même coup la sérothérapie du monde des hypothèses, où elle avait été jusque-là confinée. Dans leur première note, parue en décembre 1890, dans le numéro 49 de la Deutscli. mecl. Wochens. ces auteurs établirent les propositions suivantes :

1° Le sang d’un lapin réfractaire au tétanos est capable de détruire les toxines tétaniques;

2° Cette propriété peut se démontrer pour le sang extrait des vaisseaux et pour le sérum débarrassé de toute cellule, qui en provient;

3° Cette propriété est si durable qu’elle persiste même après la transfusion dans l’organisme d’autres

animaux; elle permet ainsi un traitement de l’affection ;

4° Cette propriété manque dans le sang des animaux non réfractaires; et le poison tétanique peut se retrouver après leur mort dans le sang et les autres humeurs.

Les mêmes auteurs signalaient également l’extrême activité de ce pouvoir antitoxique, mais étaient très concis sur le protocole de leurs expériences. Néanmoins quelques jours après, on trouve dans une publication de M. Behring la note suivante : « Une souris a les extrémités contracturées, elle semble devoir mourir en peu d’heures ; il suffit alors de lui faire subir cette transfusion pour la guérir presque à coup sûr, et cela si rapidement, que quelques jours après, elle ne semble pas avoir été malade ».

Malheureusement, dans les expériences de contrôle, si les principes furent reconnus pour vrais, on dut en rabattre d’aussi merveilleux résultats. MM. Tizzoni et Cattani, dès mars 1891, faisaient quelques restrictions en ce qui concerne la guérison des animaux déjà contracturés; et Kitasato luimême, en août 1892, tout en établissant que le sérum se montre d’une grande efficacité lorsqu’il est injecté avant ou peu après la toxine, avoue que le traitement est souvent inefficace, lorsqu’on n’intervient qu’après le début des symptômes tétaniques. Il rapporte l’observation de dix souris infectées à

l’aide de spores tétaniques et présentant déjà au bout de 35 heures un commencement de contracture. Deux d’entre elles servent de témoins et meurent au bout de 55 heures. Les autres reçoivent 1 cent, cube de sérum très actif. Sur les 8, 5 succombent malgré le traitement, mais 25 heures néanmoins après les animaux témoins. Quant aux trois autres, après une troisième injection, les symptômes s’amendent et elles guérissent après avoir conservé pendant des semaines de la contracture des membres atteints.

Tout aussi peu concluants en ce qui concerne la guérison du tétanos déclaré, sont les résultats rapportés par Behring dans son importante monographie sur la sérothérapie du tétanos, et dans une leçon de janvier 1893, le même auteur avoue que les guérisons ne sont point instantanées et que les contractures durent toujours un temps assez long.

Aussi ne peut-on que s’étonner, avec MM. Vaillard et Roux, de voir que les guérisons semblent devenir de plus en plus difficiles à obtenir à mesure que les essais se multiplient et que l’activité du sérum augmente. Aussi était-il nécessaire de déterminer d’une manière exacte quelle était la part qui devait être faite à l’exagération inséparable d’une aussi importante découverte. C’est cette étude que firent, avec leur impeccable méthode, MM. Roux et Vaillard, dans leur fondamental mémoire paru dans les Annales de /’ Institut Pasteur de février 1895.

De manière à pouvoir avoir des résultats facilement comparables, c’est du sérum de cheval immunisé par leur méthode de la toxine iodée, que se servent ces auteurs dans leurs expériences. Le choix de cet animal permet en effet d’obtenir de grandes quantités de sérum antitétanique d’une activité très considérable. Cette puissance est facile à constater à l’aide du procédé devenu classique depuis les mémoires de Behring et Ivitasato. Si en effet on mélange parties égales de ce sérum et de toxine tétanique, mortelle pour le cobaye à la dose de 0 cc. 005, on peut en inoculer à cet animal des doses contenant 5 à 5 cent, cubes de toxine sans qu’il présente le moindre symptôme tétanique. En faisant aux animaux immunisés des injections fréquemment répétées de toxine tétanique, on arrive à obtenir des sérums d’une activité réellement extraordinaire. Un des chevaux de MM. Roux et Vaillard fournissait un sérum dont une partie suffisait à neutraliser in vitro 50 parties de toxine.

Voici les conclusions auxquelles sont arrivés ces auteurs, dans les expériences admirablement bien conduites qu’ils ont faites sur le pouvoir préventif du sérum, en se servant comme animal réactif, du cobaye qui, comme nous l’avons vu, est vis-à-vis du tétanos d’une exquise sensibilité :

1® Le sérum antitoxique prévient sûrement le tétanos, même à des doses extrêmement petites, lorsqu’il est injecté avant la toxine tétanique;

2° Lorsque le sérum est injecté en même temps que la toxine, on observe toujours un tétanos local, même quand la quantité de sérum injectée est très grande;

5° Lorsque le sérum est injecté après la toxine, mais avant l’apparition de tout symptôme tétanique, il y a toujours un tétanos local ; la dose de sérum nécessaire pour empêcher la mort est d’autant plus forte que celui-ci est injecté plus tard après l’infection. Après un certain temps écoulé, variable avec les animaux, la prévention n’est plus possible même avec de grandes quantités de sérum ;

4° Le tétanos est plus ou moins rapide et par conséquent plus ou moins facile à prévenir, selon le lieu où l’injection de la toxine est faite ; les inoculations au thorax ou à l’abdomen se montrant plus rapidement meurtrières que celles faites aux membres. Ces conclusions s’appliquent à des doses moyennes de toxine ;

5° Lorsque l’infection est produite par le bacille tétanique pullulant dans les tissus, la prévention dépend encore de la quantité de sérum injectée et du temps écoulé entre le moment de l’infection et celui de l’intervention. Elle échoue le plus souvent lorsque les animaux sont inoculés de manière à avoir un tétanos à marche rapide. Elle peut réussir dans les infections lentes, et encore dans ces cas* la prévention n'est pas toujours définitive si l’on n’enlève pas le foyer. La maladie qui paraissait en-

rayée peut reprendre son cours et la mort survenir après des temps très longs.

Malheureusement, et contrairement aux premières opinions de Behring et Kitasato, les résultats obtenus en cherchant à enrayer chez les animaux le tétanos déclaré, ne sont pas aussi encourageants que ceux qui se rapportent à sa prévention.

MM. Vaillard et Roux ont constaté en effet qu’il était très difficile de guérir le tétanos déclaré chez les animaux, et voici l’explication qu’ils en donnent : « Au moment où apparaissent les premiers symptômes, la quantité de toxine élaborée est le plus souvent suffisante à tuer l’animal, elle a agi sur les cellules et l’antitoxine ne peut rien contre un empoisonnement déjà fait. Des doses très fortes d’un sérum très actif ont toujours été impuissantes contre un tétanos à marche rapide. »

La sérothérapie antitétanique chez l'homme. — En présence de ces expériences négatives, on ne peut donc pas beaucoup s’étonner que dans le traitement du tétanos humain, les injections de sérum antitétanique se soient montrées au-dessous de ce qu’on était en droit d’en attendre d’après les premières assertions de Behring et Kitasato. Le tétanos étant loin d’être une maladie fréquente, les cas rapportés par les auteurs sont encore trop peu nombreux pour pouvoir se faire une idée très nette de la diminution de la mortalité par le tétanos sous

l’influence de la sérothérapie. On n’est pas du reste d’accord sur le pourcentage des guérisons obtenues dans le tétanos avant l’usage du sérum antitétanique. Il semble que le chiffre de 10 à 20 pour 100 adopté par Behring, d’après les statistiques de Rose et de Richter, soit considérablement inférieur à la vérité. D’un autre côté, on ne peut non plus admettre comme l’expression véritable des faits, la mortalité de 24 pour 100 admise par M. Albertoni. Dans ses recherches sur la statistique des hôpitaux italiens, M. Sormanni semble se rapprocher beaucoup plus de la vérité en admettant 56 pour 100 de guérisons. M. Roux et Vaillard adoptent le chiffre de 50 pour 100.

On ne peut donc pas, comme on est toujours trop porté à le faire en pareil cas, rapporter au traitement par le sérum tous les cas de guérison observés chez les individus traités, et il est probable que certains malades auraient pu guérir par d’autres moyens.

Voici les résultats obtenus jusqu'ici :

Un cas traité par MM. Baginsky et Kitasato — mort. Ce cas n’est nullement démonstratif, le sérum ayant été employé trop tard et en trop petite quantité.

Huit observations italiennes, dans lesquelles la guérison a été obtenue. L’antitoxine était préparée par MM. Tizzoni et Cattani, et les malades observés par MM. Tizzoni, Gagliardi, Pacini, Schwarz, Fri-

sotti et Nicoladoni. Il y a bien quelques restrictions à faire sur cette série à la blanche. En effet, la plupart des cas se rapportent à des tétanos à marche très lente, dont la guérison est fréquente sans intervention. D’ailleurs s’il faut en croire le professeur Albertoni, l’antitoxine de M. Tizzoni n’aurait pas donné que des succès, et les observations de plusieurs malades décédés malgré le traitement n’auraient pas été publiées.

En France, M. Rénon a rapporté 2 observations avec terminaison fatale, malgré les fortes doses de sérum injectées.

Sur les 10 malades traités par lui 1 seul cas suivi de guérison a été rapporté avec détails par M. Behring. M. Rotter, dans le service duquel était placé ce malade, prétend que ce tétanos était assez peu violent et que le malade aurait peut-être pu guérir sans antitoxine.

MM. Roux et Vaillard ont traité par le sérum 7 individus atteints de tétanos, et ont observé 5 morts et 2 guérisons. Une de ces dernières a été obtenue dans le service de M. Barth qui en a communiqué l’observation à la Société médicale des hôpitaux.

Si nous joignons à ces cas, 2 guérisons obtenues par von Hacker, nous aurons à peu près épuisé la littérature médicale sur ce sujet. Nous voyons que les résultats ne sont nullement concluants, mais que néanmoins le sérum antitétanique ne

doit pas être négligé dans le tétanos, dont il constitue le seul traitement rationnel.

Il a, dans tous les cas, l’avantage d’être absolument inoffensif, et l’homme peut facilement supporter l’injection de doses très considérables, 300 ou 400 cent, cubes par exemple, sans éprouver d’autre inconvénient qu’un léger urticaire, accident qui a été noté dans un certain nombre d’observations. S’il semble inefficace pour combattre l’effet de la toxine déjà absorbée et ayant déjà exercé sur les cellules son action délétère, il neutralise, en tout cas, l’effet de celle qui est élaborée dans le foyer d’infection ; il sera donc toujours utile.

Pour MM. Roux et Vaillard, voici quelle doit être la conduite à tenir en présence d’un cas de tétanos : injecter aussitôt et d’emblée une centaine de centimètres cubes de sérum très actif, et si l’on est tout à fait sûr de l’asepsie du sérum, ne pas hésiter à faire l’injection dans le péritoine pour activer l’absorption. Exciser le foyer d’infection. Administrer encore le lendemain et le surlendemain 100 cent, cubes de sérum par jour. Si le tétanos est enrayé, et surtout si l’on n’a pas pu enlever le foyer, donner encore du sérum après une dizaine de jours, de manière à prévenir les retours de tétanos qu’on observe chez les animaux traités avec du sérum après infection par le virus vivant.

Mais l’attention devrait être surtout portée sur la prévention du tétanos, que les expériences de

laboratoire montrent très efficace et facile à obtenir avec de faibles doses de sérum. On sait que le tétanos s’observe principalement à la suite des plaies contuses et souillées de terre ; pourquoi ne pas intervenir avant l’apparition des accidents possibles en injectant une certaine quantité de sérum antitétanique? Sans doute comme le font remarquer MM. Vaillard et Roux, bien du sérum serait employé inutilement puisque le tétanos est relativement rare ; mais assurément aussi un certain nombre de blessés lui devraient la vie.

Pour aider à la diffusion de cette pratique, l’Institut Pasteur tient à la disposition des médecins qui voudraient employer la sérothérapie soit pour la prévention, soit pour la guérison du tétanos, des tubes de sérum de cheval, liquide ou desséché, la conservation et le transport étant plus faciles sous cette dernière forme sans que les propriétés curatives soient diminuées.

Mode d'action du sérum antitétanique . — Tels sont les faits pratiques qui résultent des recherches de différents auteurs qui jusqu’ici ont étudié la question de la sérothérapie tétanique ; cherchons maintenant à pénétrer un peu plus avant dans l’analyse de ces faits, et à expliquer les apparentes contradictions qu’ils présentent.

Aussitôt après la découverte par Behring et Kitasato, de la propriété antitoxique du sérum, la

question sembla définitivement tranchée. L’expérience si nette par laquelle on constate que le mélange du sérum des animaux vaccinés permet d’inoculer des doses de toxines mille fois supérieures à celles qui amenaient la mort des animaux témoins, permettait en apparence de conclure que l’immunité contre le tétanos était due à cette puissante action des humeurs sur le poison.

Mais lorsqu’on varie les expériences et les observations, on s’aperçoit vite que la question n’est pas aussi simple. M. Vaillard a, en effet, établi que l’immunité, soit naturelle, soit artificielle, pouvait exister sans que le sang de l’animal exerçât la moindre action sur le poison tétanique. Nous avons vu, en effet, que le sérum de la poule, réfractaire sinon d’une manière absolue, au moins d’une façon relativement très marquée, ne présente de propriété antitétanique que consécutivement à l’injection de toxines. De même pour le lapin vacciné à l’aide de spores tétaniques lavées et mélangées à un peu d’acide lactique.

Inversement les animaux qui succombent au tétanos malgré des injections répétées de sérum, présentent un sérum doué de propriétés antitoxiques très marquées. L’immunité et l’action antitoxique ne sont donc pas d’une manière constante fonction l’une de l’autre.

La question de beaucoup la plus importante est de savoir si le sérum agit sur la toxine elle-même

et la modifie, à l’instar de l’iode, de manière à la rendre inoffensive, ou si elle exerce son action sur l’organisme qu’elle rend insensible à l’influence du poison. En un mot, la toxine tétanique est-elle neutralisée par l’antitoxine elle-même, à la manière d'une réaction chimique, ou par l’énergie vitale de l’organisme, stimulée par l’injection de sérum? La première hypothèse est celle qui était venue la première à l’idée des observateurs et avait été presque universellement adoptée. Néanmoins certains faits semblent incompatibles avec cette manière de voir, et au congrès de Budapesth, M. Roux abandonne complètement cette opinion pour se ranger à celle qui fait jouer à l’organisme et plus spécialement aux éléments cellulaires un rôle prépondérant.

« Rien n’est plus difficile, dit-il, que de saisir le point exact de la prétendue saturation de la toxine par l’antitoxine. M. Buchner a déjà vu qu’un mélange qui n’agit pas sur la souris, est actif sur le cobaye. Un mélange de 900 parties de toxine avec une de sérum, est inoffensif à la dose de 1/2 cent, cube pour 8 cobayes sur 10; mais il en est 2 dans le lot qui prendront un tétanos plus ou moins sévère et se comporteront comme des réactifs plus sensibles, en montrant qu’il y a encore du poison libre dans la liqueur. Diminuons la proportion de toxine et mettons 500 parties de toxine avec une de sérum. Un 1/2 cent, cube de ce nou-

yeau mélange ne produit aucun effet, mais 5 cent, cubes donneront le tétanos. Il n’y a donc pas là la netteté d’une réaction chimique, soit que nous manquions d’un réactif suffisant pour nous indiquer le point exact de saturation, soit que toxine et antitoxine continuent à exister côte à côte.

« Les expériences suivantes, continue M. Roux, que nous avons faites avec M. Vaillard, tendent à prouver qu’il en est ainsi. Nous injectons à 5 cobayes neufs 1/2 cent, cube du mélange : toxine 900 parties, sérum 1 partie; aucun ne prend le tétanos. A 5 autres cobayes de même poids, ayant les meilleures apparences de santé, mais qui ont été -immunisés quelque temps auparavant contre le vibrion de Massaouah, nous donnons le même liquide à la même dose; ils auront le tétanos. Bien plus, de semblables cobayes pourront être rendus tétaniques avec 1/3 de cent, cube d’un mélange de 500 parties de toxine pour 1 de sérum.

« Des cochons d’Inde qui reçoivent d’abord 1 cent, cube de sérum préventif, actif au trillionième, c’est-à-dire une quantité capable de les immuniser des milliers de fois, puis une dose mortelle de toxine tétanique restent bien portants dans les conditions ordinaires. Plusieurs d’entre eux prendront le tétanos, si on leur injecte ensuite des produits microbiens tels que ceux du bacille de Kiel, du bacterium coli, et d’autres bactéries. La toxine n est donc pas détruite puisqu'elle donne le

tétanos, même après plusieurs jours aux cobayes dont on modifie la résistance. »

Du reste, si la toxine tétanique joue le plus grand rôle dans la symptomatologie de l’affection, il ne faut pas oublier le bacille producteur de poison, et l’on doit se demander quelle est l’action du sérum sur l’agent pathogène. Là aucun doute n’est possible; c’est bien sur l’organisme que l’action curative s’exerce, et le sang des animaux vaccinés est absolument sans aucune action. M. Vaillard a montré que le bacille de Nicolaier pullulait très facilement dans le sérum antitoxique, et y sécrétait une quantité de poison au moins égale à celle qu’il produit dans les milieux inertes. De même un contact prolongé entre le bacille tétanique et les humeurs des animaux vaccinés n’a nullement pour résultat de produire une atténuation quelconque du microbe. Les expériences de Vaillard établissent péremptoirement que c’est aux phagocytes qu’il faut rapporter la protection de l’organisme contre le microbe lui-même.

Repoussées en temps ordinaire par la puissance chimiotactique négative de la toxine tétanique, les cellules peuvent chez les animaux traités par le sérum englober les bacilles et les spores et détruire rapidement les premiers tout en s’opposant à la germination des secondes dont la disparition est beaucoup plus longue en raison de leur plus grande résistance. L’expérience par laquelle M. Vaillard

établit la germination dans le corps des animaux vaccinés, des spores protégées contre l’action cellulaire, est absolument concluante à cet égard.

Reste à expliquer le fait de beaucoup le plus important au point de vue pratique : à savoir pourquoi le sérum, si efficace dans la prévention et au début de l’infection, se montre le plus souvent inactif lorsqu’il intervient après l’apparition des premiers symptômes tétaniques.

Deux hypothèses peuvent être formulées. La première est la plus simple et vient tout d’abord à l’esprit. Il est en effet permis d’admettre que les cellules touchées par le poison subissent une modification progressive, dont la marche n’est pas suspendue par la disparition de la cause, et qui est déjà trop avancée pour rétrocéder, lorsque les premiers symptômes se manifestent. On pourrait comparer ce qui se produit aux phénomènes que l’on observe dans l’intoxication phosphorée. Les cellules touchées par le poison subissent une dégénérescence graisseuse progressive dont les symptômes n’apparaissent généralement que lorsque la lésion est très avancée.

A cela, on peut objecter que ce qui est vrai et facile à concevoir pour une dégénérescence, s’accompagnant naturellement d’une diminution de l’activité cellulaire, est difficilement applicable au tétanos dans lequel, au contraire, les symptômes sont au contraire dus à une suractivité fonctionnelle

des cellules médullaires, probablement sous la dépendance d’une excitation anormale, qui devrait diminuer avec la disparition de la cause.

Les recherches de MM. Courmont et Doyon sur la nature et le mode d’action du poison tétanique pourraient donner jusqu’à un certain point la clef de cette anomalie apparente. Pour ces auteurs, ce n’est pas à la toxine elle-même qu’il faudrait rapporter l’origine des accidents. Cette dernière n’agirait que comme un enzyme provoquant dans les tissus une fermentation; et ce serait les produits de cette fermentation, doués de propriétés toxiques, qui agiraient directement sur les éléments nerveux. Se basant sur des expériences faites sur la grenouille dans différentes conditions de température, MM. Courmont et Doyon admettent que la chaleur est nécessaire à la production de cette fermentation, la grenouille ne devenant pas tétanique si elle est maintenue à une basse température après l’inoculation de la toxine. Ils s’appuient pour motiver leurs si séduisantes conclusions sur la présence d’une substance immédiatement strychnisante dans le corps des animaux morts du tétanos, et sur l’existence constante d’une période latente entre l’injection de la toxine et l’apparition des accidents, quelle que soit la dose de poison employée.

Si l’on se range à l’opinion de MM. Courmont et

Doyon, on comprend facilement l’inefficacité du traitement après l’apparition des accidents. En effet l’action du sérum porterait sur l’enzyme, empêchant ou modifiant la fermentation, source des produits toxiques, soit directement, soit plutôt en mettant en œuvre la défense de l’organisme. Mais une fois le poison strychnisant formé, la sérothérapie serait forcément désarmée contre le poison produit et son rôle devra se borner à entraver autant que possible la formation d’une nouvelle quantité de substance toxique, ce qui explique son efficacité plus grande dans les tétanos lents que dans les tétanos à marche rapide.

rt