CHAPITRE X LA SÉROTHÉRAPIE DE LA PNEUMONIE

La sérothérapie antipneumococcique fait partie du groupe des premières applications du principe de la nouvelle méthode, car les expériences de MM. Foa et Carbone, les premières en date sur cette question, ont été faites en 1891.

Depuis cette époque, un nombre considérable de recherches ont été entreprises sur ce même sujet, très favorable aux expériences de laboratoire.

En effet, le pneumocoque est un microrganisme aujourd'hui bien déterminé, et très virulent pour certains animaux, tels que le lapin ou la souris, qui sont également susceptibles d'acquérir une solide vaccination contre cette infection.

Pour obtenir cette vaccination, le procédé le plus sûr, adopté d'une façon générale par les expérimen-

tateurs, consiste à prendre les organes d'un lapin ayant succombé à l'infection pneumococcique, aies hacher, à les mettre à macérer dans le double de leur poids d'eau en présence d'un antiseptique tel que le thymol, (pour empêcher la destruction des substances vaccinantes par la putréfaction), puis, après 24 heures, à filtrer sur bougie la macération ainsi obtenue.

Le liquide filtré confère une bonne immunité aux lapins, dont on peut alors prendre le sang destiné aux essais préventifs et thérapeutiques.

D'abord MM. Fo A et Carbone, puis MM. Emmerich et Fawitzky, ont en effet prouvé que le sérum des animaux immunisés contre le pneumocoque jouissait du double pouvoir vaccinateur et curateur ; et cette conclusion a été confirmée par les nombreux auteurs qui ont, dans la suite, repris et varié ces premières expériences.

Il est même acquis, maintenant, que le sérum antipneumonique est un de ceux dont la capacité vaccinale est le plus développée. Avec deux, trois ou quatre gouttes de sérum d'un lapin vacciné, prélevé le vingt-quatrième jour, on peut prémunir une souris contre les effets d'une infection mortelle.

On a beaucoup discuté, précisément à propos de ces expériences, sur la question de savoir si le

sérum était bactéricide, atténuant ou antitoxique : trois hypothèses qui se présentent toujours quand il s'agit d'établir le mécanisme de l'action d'un sérum actif.

Chacune de ces théories a eu ses partisans, qui ont apporté les uns et les autres des expériences favorables à leur hypothèse.

Le moment n'est pas venu de prendre décidément parti pour l'une ou l'autre de ces théories, d'une façon exclusive; mais, comme nous aurons encore à l'indiquer dans d'autres chapitres, après avoir pesé tous les arguments apportés sur ce point spécial, nous inclinerions fortement à conclure, avec M. IssAEF^ que l'action du sérum des animaux immunisés est surtout celle d'un stimulant de l'activité des phagocytes.

En dépit de l'excellente base expérimentale de la sérothérapie antipneumococcique, les applications de cette nouvelle médication à la thérapeutique humaine n'ont pas été très nombreuses.

Les premiers essais en sont dus à MM. Klemperer. au commencement de l'année 1892. Dans une première série de six pneumoniques ainsi traités, ces auteurs constataient, de six à douze heures après

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l'injection de six centimètres cubes de sérum, un abaissement de température et un ralentissement du pouls et de la respiration. Dans deux cas , la défervescence s'était maintenue définitivement.

Dans une seconde série de douze cas, pour lesquels l'injection de sérum avait été un peu plus abondante (10 centimètres cubes), la crise définitive s'était produite peu après l'injection pour cinq cas, et pour les sept autres, on avait noté un amendement très appréciable de tous les symptômes.

Peu après, MM. Foa et Carbone faisaient connaître l'observation d'un pneumonique dont la maladie avait été jugulée au 4* jour par deux injections consécutives de 5 centimètres cubes de sérum de lapin immunisé; et dans une série de 10 nouveaux cas, M. Foa, avec M. Scabia, obtenait décidément, huit fois sur dix, la défervescence définitive le soir ou le lendemain d'une première injection de 5 à 7 centimètres cubes de sérum.

Au total, dans la première phase de la question, une quarantaine d'observations de sérothérapie anlipneumonique chez l'homme ont été publiées, et une seule fois le résultat a pu être considéré comme

nul.

A cette sérothérapie d'origine animale, il faut

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ajouter la sérothérapie d'origine humaine imaginée par M. AuDÉouD qui a injecté, avec succès, à deux pneumoniques, du sérum provenant du sang d'un pneumonique convalescent. Quinze et vingt-quatre heures après l'injection, une crise décisive était obtenue.

11 faut enfin registrer le fait observé par M. Righi, d'une méningite aiguë à pneumocoques, guérie le huitième jour par une injection de un centimètre cube de sérum provenant d'un convalescent de méningite de même nature.

Cette activité du sérum humain a été contrôlée expérimentalement par MM. Gharrin et Roger, puis par M. Maragliano ; et ces observations rappellent le fait, constaté d'abord par MM. Klemperer, que la sérosité des vésicatoires appliqués à des pneumoniques, une fois la crise produite, peut prémunir les lapins contre la septicémie pneumonique.

En présence d'essais aussi encourageants que ceux qui viennent d'être rapportés^ on peut s'étonner que la sérothérapie de la pneumonie ne soit pas entrée dans la pratique courante : car, très fréquemment, la pneumonie est une maladie grave, résistant aux médications classiques.

11 faut sans doute attribuer cet arrêt au choix de l'animal sanguifère, choix imposé par les nécessités

expérimentales. En effet, le lapin est bien pauvre en liquide sanguin, et la production de la matière thérapeutique est assurément difficile.

D'autre part, il faudrait se garder d'employer le sérum de chien. Cet animal — détail curieux d'ailleurs — ne peut en effet produire de sérum immunisant, même après avoir résisté à Tinfection pneumococcique. Alors qu'il devrait être considéré comme bien et dûment vacciné, son sérum reste dangereux, et, chez l'homme comme chez le lapin, il paraît favoriser l'infection plutôt que l'atténuer. Le sérum de chien non vacciné possède cette même propriété fâcheuse, qui n'est donc pas corrigée par le processus pneumonique.

MM. Menesse et Denys, de Louvain, ont fait connaître au Congrès de Nancy (août 1896) les bons effets qu'ils avaient obtenus de l'emploi du sérum de cheval immunisé. Ce sérum pourrait agir préventivement à la dose de un demi-centimètre cube contre une dose de virus cent mille fois mortelle, A la dose de quatre centimètres cubes, il assurerait la guérison.

Les essais de ces auteurs n'ont, il est vrai, porté que sur les animaux. Mais il serait indiqué de les appliquer à Thomme ; car, avec le cheval, on aurait une source abondante de sérum actif, grâce à laquelle

la nouvelle médication de la pneumonie pourrait rendre d'importants services.

Il semble que la sérothérapie antipneumonique ne soit guère pratiquée actuellement qu^en Italie.

Au dernier Congrès de Turin (1898), plusieurs médecins ont présenté des sérums et des statistiques.

Aucune conclusion bien nette ne ressort de la discussion qui s^est engagée sur ce sujets sinon que tout le monde est d'accord sur la valeur préventive du sérum des immunisés ; que sa valeur curative est surtout manifeste au début de l'infection, si on l'administre dans les premières vingt-quatre heures * ; que son action paraît nulle si l'infection est déjà généralisée, alors qu'on peut constater la présence du pneumocoque dans le sang ; enfin que ce sérum spécifique ne saurait être considéré comme antitoxique, et qu'il n'a aucune action sur les toxines extraites des cultures de pneumocoque.

1 Employant un sérum préparé par M. Pane, M. Cantieri a insisté sur cette observation que la sérothérapie traduit ses effets par un abaissement complet de la température, une diaphorèse abondante et une grande sensation de bien-être. Quant à la lésion pulmonaire, elle suivrait son cours ; mais l'apyrexie mettrait le malade dans des conditions de résistance très favorables.

Dès 1892, M. Lazarus constatait que le sérum des individus guéris du cJioléra était capable, à la dose de un dixième de centimètre cube, de prémunir le cobaye contre l'infection vibrionienne intrapéritonéale.

Avec un tel point de départ, il semblait que la question de la sérothérapie anticholérique dût être rapidement résolue ; et cependant, en dépit de nombreuses recherches, cette question est encore une des moins avancées du domaine de la sérothérapie, tant au point de vue du déterminisme de la production d'un sérum actif, qu'à celui du mécanisme de l'action d'un tel sérum.

Tout d'abord, l'infection expérimentale quel'on dé-

termine facilement chez les animaux par l'injection d'une culture virulente de vibrions cholériques dans le péritoine, n'est pas du tout comparable à la maladie que l'on observe chez les animaux inoculés par l'intestin. L'une est une véritable infection, et l'autre semble n'être qu'une intoxication. Dans la première, on constate que les microbes ont envahi le sang et les organes ; dans la seconde, ce microbe est resté aux portes de l'organisme sans y pénétrer, et les troubles sont seulement la résultante de Tabsorption des toxines microbiennes sécrétées à la surface de l'intestin. Le choléra de l'homme, dans la presque totalité des cas, est constitué par cette forme toxique.

Or, en immunisant des animaux comme l'a fait M. Pfeiffër, soit en leur injectant des cultures stérilisées par la chaleur, soit en leur inoculant des doses progressives de vibrions vivants, on obtient bien un sérum actif, qui est même d'une extraordinaire efficacité contre l'infection virulente, mais qui est sans efficacité contre Fintoxication analogue au choléra humain, déterminé par l'infection d'origine intestinale.

Cette première difficulté paraît avoir été résolue, au moins en principe, par M. Ransom, qui s'est alors servi de poison soluble extrait des cultures cholériques pour préparer un sérum antitoxique.

MM. Metchnikoff, Roux, Tanrelli-Salimbeni, ont à leur tour fait des essais sérothérapiques contre rintoxication vibrionienne avec des sériims obtenus de façon analogue, et ont constaté leur action efficace.

D'autres difficultés se présentaient cependant, qui devaient rendre bien difficile la formule de la préparation du sérum anticholérique.

El tout d'abord la multiplicité de vibrions cholériques, plus ou moins comparables au vibrion décrit d'abord par M. Koch. Car on sait maintenant qu'on arrive à isoler des eaux, des déjections humaines, etc., des espèces vibrioniennes nombreuses qui peuvent êtres confondues avec le bacille-virgule.

Or, ces races distinctes étant admises, il fallait chercher si un animal, rendu réfractaire à l'un des vibrions, était immunisé contre tous les autres.

M. Gamaleia semble avoir prouvé que les animaux vaccinés contre le vibrion avicide, étaient également vaccinés contre le bacille-virgule ; mais M. Sanarelli, tout en confirmant la réalité de cette action réciproque, a montré de son côté qu'on ne pouvait pas la considérer comme constante.

C'est alors que MM. Pfeiffer et Issaef ont cru pouvoir faire de la propriété curative du sérum des animaux immunisés, la caractéristique du

bacille-virgule légitime. Mais une autre complication se présente, du moins au point de vue théorique : c'est que la propriété antitoxique du sérum peut s'observer chez des animaux non vaccinés, comme chez des individus n'ayant pas eu le choléra.

Ainsi le cheval, le chien, la poule même donnent un sérum anticholérique à des degrés variables ; variables non pas seulement avec l'espèce, mais avec chaque animal en particulier.

M. G. Klemperer a constaté d'autre part que le sang de personnes n'ayant pas été atteintes de choléra pouvait préserver le cobaye contre l'infection par le bacille-virgule: fait confirmé par M. Metchnikoff qui, sur 12 personnes ne présentant pas d'atteinte cholérique dans leurs antécédents, en a trouvé S possédant un sang antitoxique.

Faudrait-il en conclure, avec M. Klemperer, que la moitié du genre humain est rebelle au choléra ? Faudrait-il au contraire en induire que le choléra est une maladie qui sévit souvent sous des formes atténuées, dans les grandes épidémies comme en dehors des épidémies reconnues, et que nombre de personnes subissent des atteintes de la maladie sans le savoir ?

Nous accepterions volontiers cette dernière hypothèse, car nous savons qu'en temps d'épidémie, on a trouvé des bacilles cholériques dans les selles de

personnes qui n'avaient pas été malades, ou qui avaient à peine présenté une indisposition passagère. Nous savons aussi que les chiens, dont le sang est souvent anticholérique, prennent facilement un choléra bénin, dont ils ne meurent pas.

Mais voici pour compliquer encore la question : le sang d'individus ayant présenté une atteinte de choléra absolument légitime, pourrait, selon M. Metchnikoff, ne présenter, après la guérison, absolument aucune propriété préventive.

Enfin, l'examen des propriétés préventives du sérum des habitants de Versailles (dont les eaux renferment un bacille-virgule type, d'après Sanarelli) et des habitants de Lyon, villes indemnes de choléra, donna à M. Metchnikoff une proportion d'indidivus à sérum préventif inférieure à celle fournie par d'autres localités.

La propriété préventive du sérum ne serait donc pas ici la résultantedel'infectionetde la vaccination. Cette conclusion n'est d'ailleurs pas pour nous déplaire, car, au cours de diverses hématothérapies et sérothérapies, dans nos expériences d'hématothérapie antistaphylococcique, dans nos essais de sérothérapie antituberculeuse aussi, Richet et moi nous avons observé que le sérum d'animaux normaux^ non vaccinés, possédait un pouvoir immunisant incontestable.

Cette même remarque, nous l'avons faite encore, très récemment, dans nos expériences de sérothérapie contre le venin de l'anguille. Ce venin seul tue le lapin en quelques minutes ; mélangé à du sérum de chien normal, il ne le tue qu'après quelques jours; mélangé à du sang de chien immunisé, il ne le tue plus.

La conclusion de MM. Issaef et Pfeiffer relative à la propriété préventive du sang des animaux normaux nous paraît donc légitime. Elle a d^ailleurs été acceptée, en partie au moins, par M. Metchnikoff.

En tout cas, cette propriété du sérum normal serait toujours inférieure à celle du sérum des animaux infectés ou guéris, recueilli dans la période comprise entre la quatrième et la septième semaine après le début de la maladie.

Cette remarque, formulée par MM. Issaef et Pfeiffer, est à retenir.

Si les conditions de la production d'un sérum anticholérique ne sont pas encore bien déterminées, il est possible cependant qu'en temps d'épidémie, les laboratoires étant alors munis d'une variété vibrionienne bien déterminée, toutes les difficultés que nous venons d'exposer, et qui sont en somme plutôt d'ordre théorique, s'évanouissent devant d'heureux résultats de thérapeutique appliquée à l'homme.

Ce succès de l'application à l'homme de la sérothérapie anticholérique est en effet vraisemblable, d'après ces antécédents expérimentaux. Mais il ne s'agit là que d'une simple prévision, car nous ne connaissons que trois cas traités par M. Freymouth pendant l'épidémie de Hambourg, et encore ce traitement fut-il fait avec du sérum provenant de convalescents.

Si l'on était dans la nécessité de préparer rapidement du sérum anticholérique, l'animal qui conviendrait comme sanguif ère serait le chien. D'après les observations de MM. Pav^lowski et Buchstaf, qui ont fait d'intéressantes expériences de sérothérapie anticholérique, le chien serait en effet d'une immunisation facile, et son sérum aurait une grande efficacité .

Chez cet animal, une première injection sous-cutanée de virus provoque des vomissements, de la diarrhée et un état d'intoxication manifeste ; mais les inoculations suivantes, même celles pratiquées avec du virus exalté, ne s'accompagnent plus d'aucune réaction ^

1. Les auteurs ont aussi vacciné des animaux avec des cultures chauffées à 56° C ; et ils ont expérimenté leur sérothérapie avec succès sur eux-mêmes et sur leur garçon de laboratoire.

Avec le sérum de chiens ainsi immunisés, il suffirait d'une dose de cinquante centimètres cubes pour vacciner un homme.

Pour MM. Pawlovvskiet Buchstaf, ce sérum serait bactéricide et antitoxique in vitro.

Mais comme nous l'avons vu déjà, et comme nous le verrons encore par la suite, le sérum anticholérique, mz;zyo, paraît agir, comme beaucoup d'autres, en exerçant une action phagocytaire, en stimulant la résistance des éléments cellulaires de l'organisme.

Ici, cette conclusion est basée sur les arguments expérimentaux suivants : d'abord sur cette particularité, que le sérum anticholérique, chautïé à 70 degrés, perd son pouvoir bactéricide en conservant ses propriétés préventives (Frankel et Sobernheim) ; puis sur cette constatation, que les animaux sérothérapisés, comme les animaux vaccinés d'ailleurs, restent très sensibles à l'action des toxines cholériques, plus sensibles même que les animaux neufs ; enfin sur le fait de la transmissibilité de la propriété préventive du sérum sanguin (Frankel et Sobernheim). C'est ainsi qu^un cobaye n'ayant reçu que 2 cent, cubes de sérum préventif, peut donner à son tour, même sans avoir été éprouvé par l'inoculation virulente, un sérum également préventif.

Toutefois les sérums anticholériques doivent être retenus comme particulièrement indiqués pour l'analyse des diverses propriétés des sérums thérapeutiques, car ils semblent être au moins de deux espèces.

Préparés avec les toxines, ils seraient surtout antitoxiques, préventifs et curatifs à l'égard du choléra intestinal.

Préparés avec le virus, ils sont préventifs et curatifs seulement à l'égard de la péritonite vibrionienne et de l'infection généralisée.