La thèse de M. Grohmann est citée par M. Lubarsh

Trois années plus tard, en 1887, un médecin hongrois, M. Fodor^ dans une communication faite à l'Académie hongroise des sciences de Budapest, le 21 juin, établissait que le sang a la propriété de détruire les bactéries ; et il opposait cette puissance chimique du sang à l'ingénieuse théorie de M. Metchnikoff sur la phagocytose, et aussi à une autre théorie de M. Wyssokovitch, qui attribuait au foie et à la rate la propriété de détruire les microbes injectés dans le système circulatoire.

L'année suivante M, Nuttall, élève de Flugge, dans un travail important, démontrait, avec plus de relief que ne l'avaient fait ses prédécesseurs, MM. Grohmann et Fodor, cette puissance bactéricide du sang*; mais le but de ce travail était toujours de combattre l'opinion de M. Metchnikoff sur la phagocytose, et il ne semble pas que l'auteur ait fait quelque expérience in vivo, ni même qu'il ait proposé d'en faire. Il visait seulement cette question de bactériologie générale : comment les microbes meurent-ils dans le sang où on les a injectés ?

Question assez différente de cette autre : Le sang

Veber die Bakterienvernichtenden Eigenschaften der Blutes, Centralb. fur Bakt., 26 octobre 1889, t. VI, p. 481.

I. Bakterien feindiche Einflûsse des thierischen Korpers, in Zeitsch. fur Hygiène, 1888, t. IV, p. 353.

d'un animal réfractaire ou immunisé confère-t-il Vètat d'immunité ?

La première réponse expérimentale positive qui ait été faite à cette question se trouve dans une note présentée le 5 novembre 1888, à l'Académie des Sciences, par Charles Richet et Jules HéricouRT, note ayant pour titre : De la transfusion péritonéale et de l'immunité qu'elle confère.

Voici par quelle série d'expériences nous avions été conduits à cette démonstration de l'hématothérapie.

Dans une tumeur cancéreuse d'un chien, nous avions, quelques mois auparavant, isolé un microrganisme voisin du Staphyloccocus pyogenes albus, dont il différait surtout par une très grande virulence pour le lapin, chez lequel il provoquait des accidents septiques très graves, alors qu'il était à peu près inoffensif pour le chien. En raison de son action chez le lapin, nous l'avions baptisé du nom de Staphylococcns pyosepticus.

Puisque le chien était à peu près réfractaire à ce microbe, ne pourrait-on pas, en transfusant le sang de cet animal au lapin, rendre celui-ci également réfractaire ?

C'est l'expérience que nous fîmes, d'abord en pratiquant la transfusion par la voie veineuse — qui échoua, puis en employant la voie intra-péritonéale, qui fut bien tolérée ; et nous eûmes la satisfaction de voir survivre les lapins tranfusés, alors que les lapins témoins étaient rapidement tués par \eStaphylococcus pyosepticKS.

Voici d'ailleurs, à titre de document, le texte de notre communication du 5 novembre 1888, dans sa partie expérimentale :

« Le 4 octobre , sept lapins sont inoculés avec 4gouttes d'une culture de St.pyosepticus. Sixontreçu, 48 heures auparavant, du sang de chien dans le péritoine. Le témoin meurt moins de 20 heures après l'inoculation. Des 6 autres, 3 meurent : l'un 50 heures, l'autre 70 heures, l'autre 90 heures après l'inoculation ; les trois autres survivent.

« Pour expliquer l'inconstance apparente de ce résultat, il faut remarquer que le sang transfusé a été pris à deux sources différentes : 1° sang d'un chien intact ; — les lapins qui avaient reçu ce sang n^ont pas résisté à l'inoculation ; 2° sang d'un chien ayant subi quelques mois auparavant des inoculations de St. pyosepticus ; les trois lapins qui avaient reçu ce sang ont tous trois résisté à l'inoculation du St. pyosepticus.

« Il nous semble donc assez probable que le sang de chiens inoculés précédemment avec le St.j)yosepticus, puis absolument guéris, confère une immunité plus complète que le sang des chiens intacts »

Et nous terminions par la proposition suivante, qui résumait notre pensée, et dont les expériences ultérieures, dues à d'autres observateurs et à nousmêmes, devaient démontrer l'exactitude :

« Cette intluence du sang de chien, donnant aux lapins une sorte d'immunité pour les maladies auxquelles résiste le chien, s'étend peut-être à d'autres maladies (le charbon, la tuberculose,...). Nous poursuivons nos recherches dans ce sens. »

Il parait difficile, après cette citation, qu'on nous refuse, non seulement d'avoir démontré, par un premier exemple, que le sang des ajii?7iaux réfractaires ou immunisés contient des principes qui donnent r immunité ; mais encore d'avoir, par une généralisation assez légitime, établi sur une première base expérimentale le principe même de l'hématothérapie, et par suite de la sérothérapie.

Il n'est cependant pas superflu de constater encore que nos expériences, communiquées en 1888 à l'Académie des sciences et à la Société de Biologie , précèdent

de deux années les expériences de MM. Behring et KiTASATO^ à qui Ton a généralement attribué la découverte de l'hématothérapie.

Cette opinion^ que MM. Behring et Kitasato ont découvert l'hématothérapie, est d'autant plus surprenante que, de novembre 1888 à décembre 1890, date du premier travail de ces deux auteurs, d'autres expériences ont été faites par nous, et par d'autres encore, qui sont venues développer et compléter le principe établi dans notre note du 5 novembre 1888.

Ainsi, le 23 février 1889, à la Société de Biologie^ — un an et demi avant MM. Behring et Kitasato — nous démontrions, Charles Richet et moi, que la transfusion péritonéale de sang de chien normal confère aux lapins, contre la tuberculose aviaire, une demi-immunité .

Au cours d'une discussion qui fut alors engagée sur ce sujet à la Société de Biologie^ M. Dastre ayant demandé s'il s'agissait, dans notre idée, d'une suralimentation parle sang transfusé, M. Richet lui répondit que cetteopinion lui paraissait inadmissible, par cette raison bien simple que le sang ne contient,

1. Behring et Kitasato : Ueber das Zustandekommen der Diphtherieimmunitat und der Tetanusimmunit'dt hei Thierett, in Deutsche med. Wochenschrift, n» 49, p. HlS, 1890.

par kilo, qne 200 grammes de parties solides, et qu'en injectant le l'"" octobre, par exemple, 50 grammes de sang à un lapin, on ne lui donne en réalité que 10 grammes de matières solides, ce qui, au point de vue de l'alimentation, est absolument négligeable, si on inocule à ce lapin, le 31 octobre, une culture tuberculeuse virulente.

Le 31 mai et le 7 juin 1890, toujours à la Société de Biologie^ nous présentions, Charles Richet et moi, une nouvelle expérience, encore améliorée, sur le même sujet.

Notons qu'entre notre première communication sur la tuberculose (23 février 1889) et cette deuxième communication (31 mai 1890), une application directe de l'hématothérapie à la thérapeutique humaine avait été tentée par MM. Bertin et Picq, de Nantes.

Ces auteurs avaient même déposé le 19 janvier 1890, à rAcadémie de médecine, un pli cacheté, dont il ne fut d'ailleurs donné connaissance que le 9 septembre suivant, et dans lequel ils indiquaient que « la chèvre, animal réfractaire, doit servir de sujet pour rendre réfractaires à la tuberculose, développée expérimentalement, certains animaux susceptibles de contracter facilement cette tuberculose par voie d'injection. »

G''était précisément ce que nous avions indiqué nous-mêmes dès février 1889. Au lieu de prendre le chien comme animal transfuseur. MM. Berlin et Picq désignaient la chèvre. Dans leurs expériences, au lieu de prendre le lapin comme animal transfusé, ils avaient choisi le cobaye.

A vrai dire, leur première expérience, paraît avoir été commencée seulement le 13 janvier 1890, c'està-dire quelques jours seulement avant que leur pli cacheté ait été déposé à l'Académie.

Mais déjà le principe de l'hématothérapie était appliqué à d'autres traitements qu'à celui de la tuberculose. MM. Bouchard et Gharrin, expérimentant avec l'infection pyocyanique, concluaient que « la transfusion du sang de chien n'a pas réalisé, contre cette infection, une vaccination complète, mais semble néanmoins avoir modifié la résistance dans un sens favorable. »

Dans la note qui présentait cette expérience % M. Gharrin faisait en outre remarquer que le sérum avait les mêmes effets que le sang total. G'est

1. Gharrin : Réflexions à propos de la communication de M. Richet ; in Bulletin de la Société de Biologie, 7 juin 1890, p. 331.

là assurément un fait important, qui devait permettre la transformation de l'hématothérapie, d'une application au malade assez difficile, en sérothérapie, méthode beaucoup plus simple et plus élégante.

Le mérite de cette transformation ne revient donc pas non plus à M. Behring.

Enfin, avant d'arriver au travail de MM. Behring et Kitasato, il est juste de mentionner un important mémoire de deux savants japonais, MM. Ogata et Jasuhara, rédigé en juin 1890, à Tokyo, mais que nous ne pûmes connaître que par un compte-rendu donné par M. Lœffler, au commencement de 1891, dans Centralblatt fur Bakter. und Parant. 1891, n° 1, page 2S.

Dans ce travail, il était question de l'influence du sang, ou plutôt du sérum d^un animal réfractaire^ injecté à un autre animal, non pas avant l'infection, comme vaccin, mais après l'infection, comme traitement. C'était la réalisation d'un nouveau progrès, dont l'importance, au point de vue de la thérapeutique de l'homme et de l'action proprement médicale, était considérable.

Les auteurs démontraient que des souris, inoculées avec labactéridie charbonneuse, peuvent guérir, si on leur injecte, après cette inoculation, quelques gouttes de sérum de grenouille ou de chien.

Nous avions montré que le sang d'un animal réfractaire vaccine. MM. Ogata et Jasuhara prouvaient que ce sang, non seulement vaccine, mais encore guérit. C'est là un point capital, et qui donne au travail des expérimentateurs japonais une valeur prépondérante.

Enfin, en novembre 1890, nous faisions connaître, avec Charles Richet, une nouvelle série d'expériences sur la tuberculose ; expériences qui, en réalité, n'étaient que l'application du principe contenu dans notre première notice, principe que nous disions parfois, brevitatis causa, de « la double réfraction ou de la double immunité », et traduit par cette double observation : que si le sang d'un chien normal préservait, dans une certaine mesure, les lapins contre la tuberculose, le sang d'un chien tuberculisé les préservait plus efficacement encore \

L'expérience ne portait que sur huit lapins, mais elle était assez concluante; car, sur trois témoins, il y avait trois morts avec une survie moyenne de ^ vingt-huit jours ; sur deux lapins transfusés avec du sang simple, l'un mourait au quarante-quatrième jour, l'autre était vivant le soixante-deuxième jour ; et les trois autres lapins transfusés avec du sang

1. Bulletin de la Société de Biologie, 15 novembre 1890; Semaine médicale, J890, p. 426.

tuberculeux étaient tous' vivants le soixante-deuxième jour.

Fig. 1.

Comparaison : des lapins témoins (3) qui sont tous morts ; des lapins transfusés au sang simple (2) dont un est mort et dont l'autre va en diminuant de poids, et des transfusés au sang tuberculeux (3), qui survivent tous, et dont le poids augmente.

Nous pouvions alors formuler ainsi le principe de la double immunité : « Renforcer l'immunité naturelle par une inoculation virulente, et transfuser aux animaux sensibles à l'infection ce sang doublement réfractaire. »

En parlant de la transfusion, le 15 juin 1890,

IINTRODUCTION 15

nous avions déjà dit: « Il s'agit là d'une méthode générale pour conférer l'immunilé, et peut-être devrait-on la formuler ainsi : En transfusant à un animal susceptible d'infection le sang d'un animal réfractaire^ on rend le transfusé réfractaire à son tour, comme l'était le transfuseur lui-même. »

En décembre 1890, alors qu'il était établi par les diverses expériences que nous venons de relater :

1° Que le sang d'un animal réfractaire confère l'immunité ;

2o Que l'immunité est plus complète si l'animal réfractaire a été vacciné au préalable ;

3° Que le sérum a les mêmes effets que le sang ;

4» Que le sérum des réfractaires, non seulement protège contre la maladie^ avant infection, mais encore guérit quand l'infection a déjà commencé son cours, parut le travail de MM. Behring et Kitasato.

Il est de stricte justice de noter ici que tous les travaux antérieurs au leur, sont absolument passés sous silence par ces deux auteurs.

Ce n'est que deux ans plus tard, dans une brochure intitulée : « Das Tetanus Heilserum » (Thieme, Leipzig, 1892), que M. Behring s'est décidé à men-

tionner nos recherches. Encore ne paraît-il les connaître que par le discours de M. Bouchard sur « Les prétendues vaccinations par le sang » [R. Virchow's Festsckrift, t. III, p. 1-27) ; et, passant complètement sous silence les expériences démonstratives faites avec le St.pyosepticus^ ne mentionne-t-il avec complaisance que les effets insuffisants et incomplets de l'hématothérapie dans la tuberculose.

M. Behring croit pouvoir caractériser la transfusion, dans ce cas, en disant que c'est un simple procédé de suralimentation {Ern'àhrungsheilmethode)^ tandis qu'au contraire nous avions précisé, dès 1888, qu'il s'agissait là, dans notre esprit, d'une méthode générale d'immunisation, [Revue Scientifique du 10 novembre 1888, page 617).

Voici d'ailleurs l'opinion finale de M. Behring sur nos travaux : « Je n'aurais pas, dit-il, parlé de pareilles recherches, s'il ne se trouvait, même parmi nous, des personnes incapables de distinguer des travaux de science expérimentale — (il veut dire les siens) — et des assertions qui dérivent de considérations surannées de philosophie naturelle * — (il veut dire les nôtres). »

1. « Wenn es nicht auch bei uns noch immer Leute giibe die experimentell begriindete Arbeiten von solchen aus nalurphilosophischen Erwagungen hervorgegangenen Behauptungen nicht zu unterscheiden vermbgen. »

Ainsi, quatre années d'études persévérantes dans le Laboratoire de pliysiologie de la Faculté de médecine de Paris, le sacrifice de deux ou trois cents chiens et de cinq ou six cents lapins, voilà ce que M. Behring appelle des spéculations de philosophie ! (').

Passons.

Il est incontestable que le mémoire de MM. Behring et Kitasato avait une grande importance.

D'abord, il consacrait l'extension de la méthode d'immunisation par le sérum à deux nouvelles maladies infectieuses, le tétanos et la diphtérie ; puis il tendait à démontrer que la propriété immunisante du sang des animaux vaccinés est une propriété d'ordre chimique, quelque chose comme la neutralisation d'un poison sécrété par les microbes infectieux; enfin il donnait une façon de déterminer avec précision les doses auxquelles le sérum est actif ou inactif.

Disons de suite que la théorie, formulée par M. Behring, de l'action antitoxique du sérum, très simple et très séduisante, si elle a été pour beaucoup, au début, dans le succès de la méthode, ne paraît pas cependant avoir reçu la consécration des expériences

i . Dans une notice : A propos de Vimmunitè par le sang, M. G. Fraenkel [Hygienische Rundschau, 15 janvier 1893, p. 86), établit très justement la priorité de nos recherches sur celles de M. Behring.

LA SIÎROTH. 2

de sérothérapie, si nombreuses, qui ont suivi les recherches sur le tétanos et sur la diphtérie.

Dans le cours de cette étude, nous aurons en effet, presque à chaque pas, à noter que les sérums immunisants n'ont pas d'action antitoxique immédiate, directe, et qu'ils paraissent plutôt agir, conformément aux vues de M. METCHNmoFF, en exerçant sur les phagocytes une action excitante d'activité et de défense.

Assurément c'est encore là, en dernière analyse, une action chimique ; mais ce n'est pas l'action chimique élémentaire, directe, formulée dès le début par les auteurs de la doctrine de l'antitoxie.

Quoi qu'il en soit, les expériences de MM. Behring et Kitasato, très probantes, très élégantes aussi, déterminèrent une vive impulsion dans les recherches spéciales de sérothérapie, et les travaux allèrent dès lors se multipliant.

Il n'est pas non plus inutile, pour fixer un point d'histoire, de rappeler ici que, vraisemblablement, la première application de l'hématothérapie à l'homme a été faite le 3 décembre 1890, par MM. Berlin et Picq, de Nantes, sous la forme de transfusion de sang de chèvre à un phtisique; et que la première injec-

tion sérothérapique est sans doute celle que je fis, le 6 décembre 1890, sous la forme d'une injection sous-cutanée de 5 centimètres cubes de sérum de chien, à un phtisique également.

A partir de ce jour, de nombreuses injections de sérum furent pratiquées par quelques médecins de nos amis.

Les premiers résultats obtenus avaient été, comme nous le montrerons par la suite, des plus encourageants. Ils furent d'ailleurs publiés à cette époque.

Nous donnons dès maintenant, pour en finir avec cet historique , l'indication des principaux mémoires produits sur ce sujet, dans cette phase de la sérothérapie qui a passé inaperçue du plus grand nombre des savants et des médecins.

C'est à l'occasion de ces premiers essais d'application de la sérothérapie à la médecine de l'homme que nous avons fait à la Société de Biologie^ dans sa séance du 17 janvier 1891, une communication sur la technique pour obtenir du sérum pur et rendre son emploi maniable.

Dans cette note se trouve mentionnée, pour la première fois, comme accident possible du traitement sérothérapique, la production d'une urticaire spéciale, l'urticaire sérothérapique.

Les observations des médecins qui ont appliqué les premiers le traitement sérothérapique, ont été données dans les publications suivantes :

Héricourt, Langlois et Saint-Hilaire : Effets thérapeutiques des injections de sérum de chien chez l'homme dans le cours de fia tuberculose [Société de Biologie^ 24 janvier 1891).

Lépine : Sur l'application à l'homme de la méthode de traitement de la tuberculose de Héricourt et Riche t [Semaine médicale, 21 janvier 1891).

Coupard et Saint-Hilaire : Le sérum de sang de chien dans le traitement de la tuberculose chez l'homme [9^ Congrès pour l'étude de la tuberculose, séance du 28 juillet 1891).

Semmola : Valeur thérapeutique du sérum de chien dans le traitement de la tuberculose (^e Congrès pour Vétude de la tuberculose^ séance du 28 juillet 1891).

Vidal : Injections de sérum de chien dans la tuberculose (^e Congrès pour l'étude de la tuberculose, séance du 29 janvier 1891).

Le Ray (A.) : Contribution à l'étude de l'hématothéj'apie [Thèses de Paris, 1891).

Laborie (A.) : Le sérum de sang de chien [Thèses de Paris, 1891).

Feulard: Sur la valeur thérapeutique du sérum de chien [Bulletin de la Société française de dermatologie et de syphiligraphie ^ juillet 1891).

Pinard : Premiers documents pour servir à l'histoire des injections de sérum de chien pratiquées chez les enfants nouveau-nés issus de tuberculeuses ou nés en état de faiblesse congénitale [Annales de gynécologie, novembre 1891).

Kirmisson : Le sérum de sang de chien dans la péritonite tuberculeuse. [T' Congrès pour V étude de la tuberculose, séance du 28 juillet 1891).

Delangle : Etude sur les propriétés thérapeutiques du sérum [Thèses de Paris, 1891).