RÉFLEXIONS

À) L’apparition très rapide d’une poussée mitotique et l’intensité de cette poussée dans les premières heures sont des faits nouveaux: pour la première fois, nous sommes avec certitude en face d’un toxique qui agit rapidement d’emblée sur la division cellulaire ef non pas après une poussée pycnotique suivie de régénération. à

Prrox remarque, en effet, que les index mitotiques comptés au début de l’action de doses fortes sont les plus élevés que l’on puisse observer.

B) La longue durée de la poussée pycnotique, qui dépasse dans le temps la poussée de mitoses, fait pen-

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ser qu’il y a peut-être dégénération de celles-ci, mais l’auteur n’ose pas tirer cette conclusion.

C) Les phénomènes constatés sont en relation direste avec les doses.

D) L'existence de deux ondes (poussée mitotique précoce en clocher et onde secondaire de cinèses) a suscité diverses interprétations: la première paraît indiscutablement liée à l’action directe du toxique; la seconde, qui correspond à la caryocinétose des Invertébrés ou à l’onde de cinèses de Dusrin, est peut-être un phénomène réactionnel.

E) Comme la trypañlavine, l’arsenic révèle des sensibilités différentielles, mais celles-ci sont très nuar. cées. Prrox distingue les sensibilités décroissantes à la mitose dans l’ordre suivant (thymus, ganglions, rate) et les sensibilités décroissantes à la pyenose qui s'ordor:nent ainsi: ganglions, rate, thymus.

Les mitoses des glandes de Lieberktühn sont ici entièrement respectées, il ne s’agit pas d’une question d’élimination du toxique, puisque, tout à côté, les plaques de Peyer sont le siège de phénomènes caryoclasiques inteuses. De même, les spermatogonies et les spermatocytes sont absolument intacts.

F) Dans les conditions de l’expérience, la cinéphylaxie n’existe pas pour le thymus ; pour les organes lym-phoïdes, on ne peut l’affirmer aussi nettement. Au contraire, une certaine diminution des mitoses s’observe dans les centres germinatifs, à la suite d’injections répétées de poison. L'intérêt de cette question est da savoir si l’arsenic, à doses répétées, est capable d’épui-

ser la capacité mitotique des cellules souches, tout en

respectant la sensibilité à la pycnose des cellules mûres, et d’entraîner ainsi l’atrophie du tissu lymphoïde. Ii n’en est pas exactement ainsi. Des expériences faites, pour répondre à cette question, il résulte que l’épuisement de la capacité mitotique n’est jamais complet dans les centres germinatifs, parce que, d’après l‘hypothèse de Warsen, les lymphocytes périphériques peuvent se différencier et donner des cellules très sersibles à la pycnose, de sorte que les lymphoblastes continuent à se diviser quelque peu. La destruction de ces lymphocytes expliquerait la régression des organes lymphoïdes,

2° Le cacodylate de soude (diméthyl-arsinate de soude).

a) La cacodylate provoque une élévation considérable du nombre de divisions dans les premières heures, à tel point que celles-ci dépassent le chiffre des pycnoses.

b) Ces mitoses ont un aspect anormal. Avec des doses moyennes, voici ce que l’on observe: « En examinant, par exemple, une métaphase, on constate que la plaque équatoriale est formée de petits grumeaux de basichromatine, placés à la file l’un de l’autre et retraçant, par leur juxtaposition, l’allure générale d’un chromosome. On assiste ici à un processus très spécial de pycnose des chromosomes. Lorsque celle-ci est très prononcée, les petits grumeaux ont tendance à s’écarter l’un de l’autre et la mitose abortive offre l’aspect d’un gros noyau frappé de caryorrhexis ».

3° L’arrhénal.

Ce corps agit avec électivité sur le cortex thymique, puis la rate et les ganglions. L’intestin grêle ne montre

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aucune modification des glandes de Lieberkühn, mais les plaques de Peyer sont touchées. La poussée mitotique est beaucoup plus faible qu'avec le cacodylate et les divisions n’avortent pas obligatoirement ; elles peuvent évoluer normalement. L’ordre des sensibilités différentielles à la pycnose est exactement inverse pour l’arrhénal et le cacodylate, dans leur action sur les organes lymphoïdes.

4 L’atoxyl ou arsamine agit d’une façon qui se rapproche beaucoup de celle de la trypañlavine et des radiations, c’est-à-dire en respectant les cellules intestinales. Or, sa formule a quelque ressemblance avec celle de la trypaflavine, qui contient aussi le groupementC®H#NH?,.

CoxcLusIoNs

Si nous résumons rapidement l’ensemble de ces faits, nôus pouvons conclure que:

a) Tous les arsenicaux sont de violents caryoclasiques ;

b) Tous les arsenicaux respectent les mitoses spermatogénétiques (cette conclusion devra être corrigée par la suite);

c) Tous frappent plus ou moins les organes lymphoï-. des et le thymus ;

d) Parmi ces derniers organes, les sensibilités différentielles sont extrêmement variées. Mais, d’une facon générale, les phénomènes mitotiques et pycenotiques atteignent la corticale thymique et les centres germinatifs ;

e) Dans l’intestin grêle, les cellules de la zone germinative des glandes de Lieberkühn sont très sensibles au

cacodylate, tandis qu’elles résistent à l’anhydride arsénieux, à l’arrhénal et à l’atoxyl;

f) La réponse des organes sensibles est partout la même, elle se fait en deux temps: l’un précoce, l’autre tardif, séparés par une phase de repos;

g) La première poussée mitotique est interprétée comme une action directe et rapide d’excitation à la division;

h) La phase hypercinétique tardive est constante, mais faible, et accompagne une onde de pycnoses beaucoup plus forte;

i) C’est seulement dans le thymus qu’apparaît de façon nette l’existence d’un mécanisme cytorégulateur, corrigeant l’onde de mitoses par l’onde de pyenoses. La cinéphylaxie n’existe pas ailleurs.

ACTION DES ARSENICAUX ET ALCALOSE

Sur le mécanisme intime de ces phénomènes devaient intervenir par la suite des discussions importantes, les expériences de Prron et Rocmaxs ayant établi une relation très étroite entre les deux poussées mitotiques d’une part et les poussées parallèles d’alcalose humorale. Inversement, il y à un rapport, moins étroit cependant, entre la pyenose et l’acidose. S'agit-il de variations du pH qui accompagnent ces phénomènes ou qui les déterminent? Aucune expérience cruciale n'a été faite pour le prouver. Il y a intérêt à rapprocher ces faits des travaux de Srosse et Repixe, qui avaient observé la même liaison (mitoses-alealose) après le choc peptonique, provoqué par Dusrix chez la Souris. De là à en faire une cause de l’éclosion du cancer et de la division cellulaire dans celui-ci, il n’y avait qu’un pas,

HISTOIRE D’UNE DÉCOUVERTE on

vite franchi; des applications thérapeutiques un peu prématurées en ont été tirées immédiatement. Quoiqu'il en soit, il est difficile de savoir si les arsenicaux agissent directement ou par l'intermédiaire des fluctuations de l’équilibre acide-base. Dusrin a maintenu sa théorie de l’action directe, spécifique et immédiate des dérivés de l’arsenic.

Réflexions sur cet enchaînement d'expériences

L'étude des arsenicaux, qui précède celle du principal agent caryoclasique, la colchicine, doit nous ineiter à faire halte et à proposer quelques réflexions à leur propos:

1° DusrTin avait écrit, en 1911, qu'aucune substance ne pouvait provoquer la caryocinèse aussitôt après son introduction dans l’organisme; il ne croyait done pas à ce moment à un mécanisme direct d’action sur la mitose ;

2° Lorsqu'il découvrit les figures histologiques que détermine l’application du cacodylate, il interpréta d’emblée le grand nombre de divisions observées comme dû à une excitation de celles-ci, et toute la suite de ses recherches sera influencée par cette interprétation;

- 8° Dès le début de ses expériences il nota, sans en donner d’explication, les différences de réponse entre les organes étudiés. La découverte ancienne des sensibilités différentielles devait par la suite être généralisée et précisée. Mais, à aucun moment, il n’essaya d’analyser cette notion, de la critiquer et d’en extraire le contenu réel, tout en envisageant ses conséquences pratiques ;

4° Enfin, la liaison ne semble pas avoir été faite entre les troubles de la mitose, que provoquent les poisors employés, et la dégénérescence nucléaire, qui en est la conséquence habituelle. L’excrétion sphérulaire, qui nous paraît aujourd’hui être due à une pyenose de mitose et que nous avons observée nous-même dans des tissus très variés, doit s’intégrer dans le cadre des lésions nucléaires provoquées par la trypaflavine.

Nous verrons, en poursuivant cette analyse, comment s’éclaireront peu à peu et se préciseront les différents problèmes que nous venons de soulever. Mais, avant de passer à l’étude de la colchicine, il convient de connaître les travaux parallèles ou convergents qui donnent aux recherches de Dusrix un complément et un appui.

Travaux parallèles et convergents A) TRAVAUX DE JoLLYy

JoLy avait été amené à des recherches sur le thymus et les organes lymphoïdes par son étude des rayons X. D'intéressantes expériences sur l’irradiation d’organes (ganglions), isolés de leurs connexions ou privés de leur irrigation, avaient démontré l’action directe des rayons X sur eux, mais aussi l'importance de la réaction des tissus environnants. La sensibilité particulière du thymus à diverses radiations, l’action de la lumière solaire, puis celle de l’érythrosine combinée avec cette dernière, l’étude d’une telle substance avec ses propriétés photosensibilisatrices (comparables à celles de la trypaflavine), tout cela avait amené à confirmer l’idée de Dusrin, à savoir que la spécificité des agents physiques ou chimiques est d’importance secondaire, mais que la sensibilité de certaines chromatines « euclasti-

ques » à toutes sortes d’agressions est le phénomène primordial. L’essai des injections intra-péritonéales d’alcool, qui donnent un choc caryoclasique intense, a fait penser que les modifications de l’équilibre acidebase n'étaient pas le seul facteur qui puisse conditionner ce dernier.

Le fait que le thymus réagit vraiment trop facilement à toutes sortes de causes externes donne à ses réactions beaucoup moins d’importance que celles d’un crgane quelconque, où l’activité mitotique est brusquement troublée (intestin, par exemple).

B) Travaux DE FIRKET

A la liste des agents étudiés, Frrker et LINHoFF ajoutent des substances huileuses (huile de paraffine et suspensions huileuses d’oléate ferreux). L’exsudation péritonéale intense qu’elles provoquent et l’apparition dans le mésentère de leucocytes en très grand nombre (d’abord polynucléaires, puis cellules mononuclées) sugeère qu’il y a peut être un appel de substances nutritives vers les tissus capables d’en fournir, c’est-à-dire vers le thymus. Rappelant les travaux de Werzs et Sacus, qui attribuent la pyenose à un commencement de libération de l’acide thymonueléique dans la molécule nucléoprotéique (d’où basophilie intense), FIRKET pense que cette libération se fait sous le contrôle des nucléases, qui exigent pour agir un optimum de réaction du milieu, susceptible d’être créé par l’alcalose ou l’acidose.

Enfin, critiquant les expériences de Dusrin sur l’acidose expérimentale, il essaie, par des saignées abon-

dantes, de provoquer chez la Sourie une alcalose, qui ne se montre pas suivie de pyenoses ; puis, par ingestion

d’acide chlorhydrique chez le Chien, il ne réussit pas à obtenir une réaction thymique évidente. Il en conclut qu’une réaction tissulaire peut être déclenchée sans que le thymus réagisse par pyenose et que les modifications du pH ne suffisent pas à produire celles-ci.

De ces travaux, intéressants parce qu’ils montrent la complexité des faits, il ressort clairement que des organes, comme le thymus et l’appareil Ilymphoïde, sont le siège de trop de remaniements pour que l’action exercée sur eux par les toxiques puisse être analysée de façon simple et probante. L’étude de la colchicine montrera qu’il y a intérêt à se servir d’un matériel biologique favorable et bien connu (par exemple le tissu hépatique en régénération) pour avoir des chances d’arriver à une loi expérimentale.